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单元格。作者手稿；PMC 2018年6月1日发布。
以最终编辑形式发布为：
单元格。2017年6月1日；169(6): 1000–1011.
数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2017.05.015
预防性维修识别码：项目编号：5643029
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院876385
PMID：28575665

健康和疾病中的衰老

何胜辉1,2和诺曼·E·夏普利斯1,2,*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

许多细胞应激激活衰老，这是一种持续的低复制状态，部分特征是p16INK4a细胞周期抑制剂的表达。衰老细胞的产生贯穿一生，并在各种生理和病理过程中发挥有益作用，包括胚胎发生、伤口愈合、宿主免疫和肿瘤抑制。同时，衰老细胞随着年龄的增长而不断积累也会产生不利后果。这些非增殖细胞占据着关键的细胞生态位，精心制造促炎细胞因子，导致衰老相关疾病和发病率。该模型表明，体内衰老细胞的丰富程度预测了“分子”，而不是时间、年龄，并且衰老细胞清除可能减轻衰老相关的病理学。

I.简介

“细胞衰老”是一种特殊形式的持久细胞周期阻滞，用于预防哺乳动物的癌症。虽然细胞衰老对癌症生物学和衰老研究的科学基础至关重要，但自最初描述以来，这一概念一直被低估。衰老的发现者莱昂纳德·海弗利克博士（Dr.Leonard Hayflick）早期难以进行同行评议。1961年的信拒绝他关于这一主题的第一份手稿由佩顿·罗斯（Peyton Rous）签署，他因发现肿瘤病毒而获得1966年诺贝尔奖。尽管海弗利克的发现得到了广泛复制，但几十年来，怀疑论者仍会争辩说，衰老是一种体外人工制品，与体内生物学几乎没有关联。然而，最近的研究发现，在某些生理和病理状态下，细胞衰老具有明确的作用。诚然，与体内衰老细胞的定义和异质性相关的问题仍然存在(夏普莱斯和谢尔，2015年)但是，我们现代对衰老的理解所提供的关于健康和疾病的确凿预测变得太重要了，即使是坚定的怀疑论者也无法忽视。

细胞衰老（或仅仅是“衰老”）是一种应激诱导的、对先前具有复制能力的细胞的持久细胞周期阻滞。虽然该术语最初描述培养的正常人成纤维细胞的有限增殖能力(海弗利克和穆尔哈德，1961年)后来在体内发现了具有衰老特征的细胞，在包括人类在内的哺乳动物中，这种细胞的数量随着年龄的增长而增加(Dimri等人，1995年;Krishnamurthy等人，2004年;刘等人，2009a;Melk等人，2004年). 衰老细胞的特征已被综述(坎皮西，2013;Childs等人，2015年;夏普莱斯和谢尔，2015年)但总而言之，衰老细胞具有一系列核心特征，包括持续生长停滞、抗增殖分子（例如p16）的表达墨水4a)以及损伤传感信号通路的激活（例如p38MAPK公司和NF-kB）导致一些衰老相关转录物的表达(图1). 以前具有复制能力的细胞的生长停滞通常由持续的DNA损伤反应（DDR）或应激信号触发，并通过p16的结构性激活来执行INK4a公司-RB和/或p53通路(坎皮西，2013;Childs等人，2015年;Munoz-Espin和Serrano，2014年). 虽然衰老细胞具有低复制性，但它们具有代谢活性(Dorr等人，2013年)，并且通常能够执行其来源的具有复制能力的细胞的功能。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms876385f1.jpg
细胞衰老特征

衰老细胞表现出持久的生长停滞CDKN2a公司位点（p16INK4a公司以及在较小程度上ARF）和细胞结构和蛋白质表达的特征变化（例如，SASP因子的精细化）。体外衰老细胞表现出细胞形态的变化（例如，细胞扩散增加）和SA-β-半乳糖苷酶活性的增加，但这些标记物在体内识别方面用处不大。其他一些标记物（如短端粒；SCARS；活化NF-kB和DNA损伤反应；SAHFs）通常与细胞衰老有关，但这些标记物对衰老状态既不敏感也不特异。拉明B1的丢失是一个有趣的新的衰老标记，目前正在研究中。

激活CDKN2a公司轨迹，生成第16页INK4a公司和农业研究基金在大多数衰老细胞中观察到，可能在其生长停滞中起到因果作用。这个CDKN2A型该位点在大多数正常组织中受到抑制，在组织损伤或细胞应激时被激活。因此，在年轻的健康生物体中，p16的表达INK4a公司低或检测不到，但随着年龄的增长，其在大多数组织中的表达呈指数级增加(Krishnamurthy等人，2004年;Zindy等人，1997年). 这种极端的动态范围以及与衰老的强烈关联使得第16页墨水4a启动子&体内研究的首选遗传工具(贝克等人，2011年;Burd等人，2013年;Demaria等人，2014年;Yamakoshi等人，2009年).

衰老细胞通常表现出溶酶体β-半乳糖苷酶活性增加，这是导致中性pH附近特征性衰老相关β-半乳糖苷（SA-β-gal）染色的原因，并分泌具有强大作用的细胞因子。这组促炎细胞因子被称为衰老相关分泌表型（SASP）(Coppe等人，2008年). 虽然SASP细胞因子可能因细胞类型而异，但其产生在很大程度上取决于应激诱导的NF-kB和p38MAPK公司信号(Chien等人，2011年;Freund等人，2011年;Kang等人，2015年)，并受mTOR依赖性蛋白翻译调节(Herranz等人，2015年;Laberge等人，2015年). 细胞衰老的其他几个特征已被报道(图1)，但尽管具有重大的生物学意义，但没有一种方法能够可靠地在体内识别衰老细胞。该领域的一个重大障碍是缺乏用于体内鉴定的衰老“神奇标记”，但可能不存在单一的此类标记(夏普莱斯和谢尔，2015年).

衰老是生长停滞的一种独特形式

区分衰老和其他形式的细胞周期阻滞很重要。虽然所有类型的生长停滞都以活跃的低磷酸化RB家族成员的存在为特征，但这些停滞在耐久性、相关特征以及启动和/或维持机制方面存在显著差异(表1).

表1

衰老与其他形式的生长停滞

衰老安静疲惫终端差异化
单元格类型许多（如果不是大多数）具有复制能力的细胞（脂肪祖细胞、淋巴细胞、胰岛β细胞、肾上皮细胞、角质形成细胞、体细胞祖细胞等）即使不是全部，也有许多分裂细胞（体干细胞和祖细胞、淋巴细胞、肝细胞、肾/肺上皮、软骨细胞、胶质细胞等）T淋巴细胞
大多数躯体SC		多种细胞类型（神经元、心肌细胞、骨细胞等）
增长停滞接近永久性可逆抗原挑战反应缺陷（T细胞）
增殖潜能有限（体细胞）		因电池类型而异
DNA含量2N或4N2牛2牛通常为2N（有一些例外，例如巨核细胞、横纹肌）
效应器第16页INK4a公司，第21页CIP1级、ARF、p53和RB

端粒短而功能失调p16INK4a公司表达		第18页INK4c（墨水4c），p21蛋白CIP1级，第27页知识产权1，p107，p130，抑制性E2F?第18页INK4c（墨水4c），第21页CIP1级，第27页知识产权1，p107，p130，抑制性E2F
标记持续的DNA损伤反应
SASP公司
SAHF公司
SA-β-半乳糖染色
拉明B1损失		无PD-1、TIM-3、LAG-3的表达（T细胞）
变异（躯体SC）		无

衰老相关分泌表型；SAHF，衰老相关异染色质病灶；SC，干细胞；

安静

安静是复制能力细胞经历的过程可逆的细胞周期停滞是对有丝分裂原剥夺、接触抑制等的反应。与衰老细胞一样，静止细胞不分裂，并保持先前循环细胞的身份，但关键的区别是，当生长条件恢复时，静止细胞可以重新进入细胞周期。

终端区分

终端区分描述了未分化前体细胞通过发育程序生成特殊效应细胞的过程。虽然终末分化通常伴随着细胞周期的永久退出，但与衰老不同的是，经历终末分化的细胞经常表现出功能和形态变化，失去了其原有的细胞特性。终末分化通常是由发育决定的，而衰老被认为是对细胞损伤的随机反应。随着人们认识到衰老在胚胎发生中的作用，后一种区别变得不那么明确了(Munoz-Espin等人，2013年;Storer等人，2013年)而外源性应激可促使体干细胞发生终末分化(Inomata等人，2009年;Matatall等人，2016年;Wang等人，2012年).

疲惫

疲惫是一个用于两种不同类型的细胞功能低下的术语。在T淋巴细胞中，它是指在长期抗原刺激后观察到的一种生长停滞。这种低复制状态与衰老不同，表现为细胞表面标记物如PD1、TIM3和LAG3的表达增加(Akbar和Henson，2011年;Crespo等人，2013年)并且是可逆的，例如通过阻止PD1激活。衰竭也可用于体干细胞，通常发生在由于生理老化或压力导致的过度增殖之后(Ruzankina和Brown，2007年). 与衰老不同，衰竭的干细胞仍然能够增殖和自我更新，但表现出有缺陷的谱系规范和/或生成后代的能力降低。

细胞衰老是对压力的调节反应

虽然衰老可以在许多不同的环境中发生，但它通常涉及复制能力强的细胞接收原细胞信号和同时持续的抗增殖信号(Demidenko和Blagosklonny，2008年;Takahashi等人，2006年). 例如，高水平RAS信号被认为通过提供伴随的MAPK依赖性增殖信号，同时激活CDKN2a公司通过“复制应激”在同一细胞中定位。其他被认为导致衰老的信号包括端粒功能障碍、氧化应激、染色质结构改变、线粒体功能障碍、有丝分裂应激和蛋白质毒性(Childs等人，2015年;Munoz-Espin和Serrano，2014年;van Deursen，2014年). 目前尚不清楚这些不同的胁迫是通过共同的生化结构还是通过不同的机制诱导衰老。

衰老是对细胞损伤的一种反应，通常通过p53激活及其下游介质（例如p21）的表达，最初导致短暂的细胞周期停滞CIP1级). 如果沉淀应激是暂时的，通常不会发生衰老，并且细胞可以在应激解除后恢复循环。在培养的细胞中，不可逆衰老的开始需要长时间（>4天）的刺激来驱动细胞分裂和不分裂(Chen等人，2002年;Dai和Enders，2000年). 由于压力源持续存在CDKN2A型基因座出现，使生长停滞。有趣的是，在后一阶段，尽管DNA持续受损，但p53信号可能会下降，同时p21也会下降CIP1级(Stein等人，1999年). 因此，当p21CIP1级可能参与衰老的启动，它并不需要衰老最重要的方面：持久性。E2F靶的异染色化可以进一步增强这种持久性(成田等人，2003年)，SASP细胞因子的作用(Acosta等人，2013年;Acosta等人，2008年;Coppe等人，2008年)自我干扰DNA损伤信号(帕索斯等人，2010年)和/或核膜和染色质的降解(Dou等人，2015年;Ivanov等人，2013年). 然而，值得注意的是，这种体内生长停滞的绝对持久性仍有争议。基因和药理学方法都证明细胞具有“衰老样”表型，可被进一步致癌事件逆转(Souroullas和Sharpless，2015年).

最近，衰老细胞积极抑制凋亡也变得很清楚(Childs等人，2014年). 例如，抗凋亡BCL2、BCL-W和BCL-XL蛋白的抑制剂navitoclax可特异性诱导衰老细胞的凋亡，并降低小鼠衰老细胞的负担(Chang等人，2016年;朱等人，2015a). 衰老细胞的这一特性已被证明是其体内靶向治疗目的的关键。

衰老在体内积累动力学

衰老细胞的积累速度在生物体的整个生命周期中并不是线性的，但随着年龄的增长而加快，一些衰老标记物（即端粒焦点，p16）的表达呈指数级增加就证明了这一点墨水4a) (Herbig等人，2006年;刘等人，2009a). 据认为，这并不反映这些标记物的每细胞表达随着年龄的增长而在全球范围内增加，而是反映了衰老组织中衰老细胞总数的增加(Helman等人，2016年;Herbig等人，2006年;Wang等人，2009年). 衰老细胞随着年龄的增长而呈指数级累积，这可能是由于衰老细胞生成增加和/或清除率降低所致(图2).

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衰老细胞积累的衰老机制

衰老细胞的积累速度随着年龄的增长而增加。这可能反映了由于DNA修复、端粒功能障碍和/或免疫系统对衰老细胞的清除减少而导致衰老细胞生成率增加。也有人认为，衰老细胞可以旁分泌方式诱导其他衰老细胞的形成。

有证据表明衰老细胞可以在生理条件下被清除。Lowe及其同事表明，衰老的肝细胞可以通过免疫反应有效清除(Kang等人，2011年;Xue等人，2007年). 同样，在紫外线诱导的皮肤烧伤（未发表的观察结果）或皮肤伤口部位产生的具有衰老特征的细胞(Demaria等人，2014年)损伤后迅速消失，可能反映免疫清除。因此，一种假设表明，衰老细胞随着衰老而急剧增加的原因反映了衰老生物体中衰老细胞清除率的急剧下降，这可能反映了与年龄相关的免疫功能下降(Munoz-Espin和Serrano，2014年). 虽然这个模型很有吸引力，但也有一些活体中寿命很长的衰老细胞的例子。例如，DNA损伤剂增加了年轻哺乳动物衰老细胞的负担(Chang等人，2016年;Demaria等人，2017年)辐射诱导的衰老细胞在小鼠体内的长期积累似乎与免疫状态无关(Le等人，2010年). 同样，通过细胞毒性化疗治愈乳腺癌的年轻成年女性在化疗后几十年内表现出细胞衰老标记物的增加表达(Sanoff等人，2014年). 最后，皮肤痣，即潜在癌细胞经历致癌诱导衰老的地方，可能会持续整个成年期。因此，虽然有证据表明在某些环境下衰老细胞被清除，但也有衰老细胞持续数十年的例子。

二、。衰老在健康和疾病中的作用

重要的是要认识到衰老在特定环境下的生物效应是多效性的。虽然分类不完善，但衰老细胞的作用可以被认为是有益的(图3)或有害的(图4)关于宿主生理和疾病，尽管在某些情况下，衰老细胞以复杂的方式影响疾病状态：既促进又反对某些条件。

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细胞衰老的有益作用

衰老以细胞固有的方式提供肿瘤抑制，也可能通过增强局部抗肿瘤免疫。激活CDKN2a公司该位点似乎限制了动脉粥样硬化斑块的大小，从而减少了解剖学上的阻塞。p21导致的衰老运费、保险费付至指定目的地胚胎发育过程中的某些方面可能需要表达。衰老有助于伤口愈合和宿主免疫。

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衰老细胞的有害作用

衰老细胞的积累会导致解剖损伤（例如动脉粥样硬化斑块）。某些衰老细胞（如T细胞、胰腺β细胞）复制能力的丧失可能导致组织再生缺陷。衰老细胞占据珍贵的生理生态位可能会破坏组织内环境平衡。促炎激素和酶的旁分泌和内分泌分泌促进局部和器官水平的组织功能障碍。

发育性衰老

在发育中的胚胎中，具有衰老特征的细胞在许多短暂的解剖结构中被鉴定出来，并似乎在器官形成中发挥作用(Munoz-Espin等人，2013年;Storer等人，2013年). 这种细胞是低复制的，表达SA-β-gal，但与DNA损伤无关，不依赖于p53和p16INK4a公司表达增殖停滞，不分泌典型范围的SASP细胞因子。相反，胚胎衰老是由旁分泌信号诱导的发育程序性衰老，并由细胞周期抑制剂p21的表达介导CIP1级(Munoz-Espin等人，2013年;Storer等人，2013年).

伤口愈合

快速有效地激活p16INK4a公司已在成年动物的各种创伤模型中观察到(Demaria等人，2014年;Jun和Lau，2010年). 使用第16页INK4a公司–报告小鼠，激活第16页INK4a公司启动子在组织损伤后2-3天内出现，在4-7天内达到峰值，然后在2-3周内消退(Demaria等人，2014年;Sorrentino等人，2014a). 除了p16INK4a公司在损伤部位观察到具有其他衰老特征的细胞的表达——NF-kB活化和SASP细胞因子的表达，并且似乎对最佳愈合很重要，因为第16页INK4a公司-表达细胞延迟愈合(贝克等人，2016年;Demaria等人，2014年). 同于第16页INK4a公司-缺乏营养的动物在伤口愈合方面没有缺陷，这些观察表明第16页INK4a公司-表达细胞，但不表达p16INK4a公司它本身有助于伤口处的组织重塑。这种效应的可能候选成分是SASP组分，在衰老成纤维细胞和内皮细胞诱导的PDGF-AA中具有特殊作用(Demaria等人，2014年).

古德科夫及其同事最近提出第16页INK4a公司–位于组织损伤部位的表达细胞是通过炎症线索招募的特殊巨噬细胞。精心制作SASP成分的珠子吸引巨噬细胞，巨噬细胞表现出一些衰老特征（例如SA-β-gal和第16页INK4a公司表达式）(Hall等人，2016年). 在新生肿瘤或紫外线损伤后发现的一些骨髓源细胞也可能是第16页INK4a公司–表达巨噬细胞(Burd等人，2013年;Sorrentino等人，2014a)这些细胞可能会随着年龄增长而积累。尚不清楚这些细胞是被先前存在的衰老巨噬细胞招募的，还是被SASP细胞因子诱导衰老的；还不清楚这些细胞是否确实“衰老”（即SASP表达、长寿和持续低复制），或者它们只是对损伤的短暂反应。然而，很明显，许多非巨噬细胞类型（例如黑素细胞、胰腺β细胞、脂肪细胞、T细胞）确实会经历衰老，以防止恶性转化并随着年龄增长而积累。

肿瘤抑制

细胞衰老是一种防止肿瘤转化的细胞内机制。衰老在癌症预防中的作用是众所周知的(Childs等人，2015年;Munoz-Espin和Serrano，2014年;Perez Mancera等人，2014年;谢尔，2004)，我们将不讨论衰老的这个功能，而只是提出一个相关的观点：在哺乳动物中，细胞衰老比细胞死亡形式更重要，对抑制肿瘤更为重要。例如，在凋亡方面有重大缺陷的小鼠并不明显易患肿瘤(Lindsten等人，2000年)然而，即使是衰老机制的细微扰动也会显著影响癌症的易感性。丢失单个拷贝的小鼠Trp53基因或第16页INK4a公司易患肿瘤(Donehower等人，1992年;夏普莱斯等人，2001年); 而携带任何一种基因额外拷贝的小鼠具有抗癌性(Garcia-Cao等人，2002年;Matheu等人，2004年). 全基因组分析表明p16的丢失INK4A（墨水）和/或p53功能是人类癌症中最常见的遗传事件，可能所有癌症都含有破坏衰老的事件(Beroukhim等人，2010年;Kandoth等人，2013年). 即使是p53，一种能够启动凋亡或衰老的蛋白质，其预防癌症的能力也主要取决于衰老的诱导(Brady等人，2011年;刘等人，2004;Sluss等人，2004年).

由于细胞凋亡在进化上更为古老，衰老作为哺乳动物主要的抑癌机制的兴起表明，衰老在处理受损细胞等方面比凋亡具有进化优势。与凋亡不可撤销地清除细胞不同，衰老使这些细胞处于功能性但不分裂的状态。细胞凋亡降低克隆多样性，这在种群多样性对正常生理功能至关重要的情况下是不可取的。例如，衰老记忆T淋巴细胞携带过去感染的基本信息，这些细胞的凋亡死亡导致记忆丧失。与这个概念一致，衰老的T细胞只表现出不同的效应记忆表型，与幼稚的T细胞相比，表现出更高的细胞毒性和更强的细胞因子分泌(Akbar和Henson，2011年). 此外，通过凋亡而被审查的细胞可能需要通过剩余细胞的肥大来补偿，或通过增加体干细胞的增殖来替换。肥大与许多器官（如心脏）的组织功能障碍有关，而干细胞增殖增加会耗尽其有限的复制潜力，导致干细胞衰竭(Ruzankina和Brown，2007年). 最后，衰老细胞可能提供致癌应激的重要局部但持续的信号，从而促进癌细胞免疫监测。考虑到破坏衰老细胞（“衰老”）的治疗努力，这种衰老优于细胞死亡的肿瘤抑制进化偏好值得仔细考虑，衰老细胞实际上是寻求将衰老细胞转化为死亡细胞。

宿主免疫力

衰老对细胞免疫和先天免疫都起着复杂的作用。老年生物体中的T细胞表达高水平的p16INK4a公司以及SASP因子的一个子集，随着年龄增长或慢性HIV感染，T细胞衰老会导致T细胞储备的多样性丧失和免疫老化(Chou和Effros，2013年). 相反，鉴于某些病毒依赖宿主细胞增殖进行病毒复制，也有人推测细胞衰老可能是作为宿主抗病毒防御进化而来的(Reddel，2010年). 病毒感染可通过诱导细胞融合直接诱导细胞衰老(Chuprin等人，2013年)或DNA损伤(Martinez等人，2016年)可能通过延长细胞因子信号传导（例如干扰素和TNFa）间接诱导附近的“旁分泌”衰老(Acosta等人，2013年;Coppe等人，2008年). 研究表明，某些病毒在衰老细胞中的复制受到损害(Baz-Martinez等人，2016年)，衰老细胞可以募集先天免疫细胞，这可能会阻止病毒感染的进一步传播。为了击败衰老机制，某些病毒会产生癌蛋白（例如E6/7（人类乳头状瘤病毒）、E1a/b（腺病毒）和大T抗原（多瘤病毒））来抑制RB和/或p53通路。因此，衰老被认为是对某些类型感染的直接屏障（例如，通过限制宿主细胞增殖），并作为激活先天免疫的一种手段，但衰老或慢性感染可能会损害细胞免疫。

动脉粥样硬化

除了抑制肿瘤增殖外，衰老还可能在抑制其他类型的有害增殖中发挥作用。例如，增加了CDKN2a/b公司（编码p16INK4a公司、ARF和p15墨水4b)基因座与动脉粥样硬化性血管病易感性降低有关(Harismendy等人，2011年;刘等人，2009b). 事实上CDKN2a/b公司基因组关联研究（GWAS）发现的基因座似乎是人类基因组中动脉粥样硬化疾病最常见的决定因素(Holdt和Teupser，2012年). 如何增加CDKN2a/b型虽然一种新的观点认为，动脉粥样硬化斑块内膜巨噬细胞中该位点的表达限制了其增殖和积聚，从而限制了斑块的生长，但这种表达可能会阻止动脉粥样硬化的发生尚不完全清楚(Gizard等人，2005年;Kuo等人，2011年). While期间CDKN2a公司活化似乎可以防止动脉粥样硬化斑块的形成，衰老细胞的积累也有助于动脉粥样硬化的形成，因为第16页INK4a公司-在小鼠模型中表达动脉粥样硬化病变的巨噬细胞可减小斑块大小(Childs等人，2016年). 这些结果表明，衰老的抗增殖成分（例如。CDKN2a公司激活）是有益的，而衰老的其他方面（例如SASP的产生）对动脉粥样硬化的形成是有害的。

2型糖尿病

与动脉粥样硬化一样，单核苷酸多态性（SNPs）在CDKN2a/b公司该基因座也与大规模和重复性GWAS的2型糖尿病相关（参见(Jeck等人，2012年)). 与动脉粥样硬化不同，糖尿病单核苷酸多态性对CDKN2a/b公司表达式尚未演示。鉴于此第16页INK4a公司在胰腺的胰岛素生成β细胞中高度表达第16页INK4a公司与衰老小鼠β细胞复制增强有关(Krishnamurthy等人，2006年)对这一结果的一种解释是，具有先天易感性的个体表达的第16页INK4a公司β细胞内β细胞复制减少，2型糖尿病风险增加。相应地，人类携带低形态等位基因第16页INK4a公司增加患黑色素瘤的风险也与胰腺胰岛素分泌能力增强有关(Pal等人，2016年). 事实上，最近的研究表明，来自老年人或小鼠的β细胞的频率非常高（>50%），表现出衰老的特征(Helman等人，2016). 然而，发现衰老β细胞比非衰老β细胞分泌更多的胰岛素，老年小鼠的胰岛与年轻胰岛相比，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，这表明该模型更加复杂。为了让事情更加混乱，还建议增加Cdkn2a公司表达可能通过对肌肉或肝脏的影响增加外周对胰岛素的敏感性(Gonzalez-Navarro等人，2013年). 因此，衰老可能通过对β细胞的影响以及对组织胰岛素抵抗的影响来影响糖尿病的易感性。

疲劳

最近的一项进展与化疗引起的疲劳（乏力症）有关，这是癌症治疗的一种重要且通常持续的副作用。Campisi及其同事通过使用多种DNA损伤化疗药物诱导小鼠组织衰老，研究了衰老细胞在细胞毒性化疗毒性中的作用。当这些衰老细胞被清除后，化疗的一些副作用得到了改善。特别是，经历过衰老的动物疲劳程度较低，活动水平恢复到未经处理的小鼠(Demaria等人，2017年). 与这些小鼠研究结果一致，患有乳腺癌且外周血衰老标记物水平较高的女性之前化疗引起的乏力症的发生率是该衰老标志物水平低的女性的9倍(Demaria等人，2017年). 尽管老年患者有更大的衰弱风险，但该队列中衰老生物标志物的预测效果与患者年龄无关。这些结果表明，衰老细胞的全身负荷增加可能导致疲劳。

其他与年龄相关的疾病

除上述外，衰老还被认为与其他年龄相关的表型有关。这包括与头发灰白、肌肉减少、肥胖、神经发生、纤维化和青光眼的不同联系（在(坎皮西，2013年;Childs等人，2015年;Jeck等人，2012年;Munoz-Espin和Serrano，2014年;van Deursen，2014年). 将衰老与这些不同的病理联系起来的证据通常包括以下内容：

  1. 随着年龄增长，衰老标记物在相关组织中积累几种衰老标记的表达（例如。第16页INK4a公司随着与这些病理相关的细胞的衰老，端粒功能失调、SASP细胞因子）显著增加。例如，随着年龄的增长，神经或肌肉干细胞功能的丧失被认为分别有助于神经发生和肌细胞减少，并且这些细胞强烈表达第16页INK4a公司随着年龄的增长(Molofsky等人，2006年;Sousa-Victor等人，2014年).
  2. 某些衰老调节因子的表达导致衰老的某些方面研究表明，p16与年龄相关的增加INK4a公司随着年龄的增长，小鼠T细胞、造血祖细胞、神经干细胞、胰腺β细胞和肌肉干细胞的表达会导致这些细胞的功能下降(Janzen等人，2006年;Krishnamurthy等人，2006年;Liu等人，2011年;Molofsky等人，2006年;Signer等人，2008年;Sousa-Victor等人，2014年). 同样，p53的过度激活也被认为有助于小鼠模型中的各种进展表型(Maier等人，2004年;Tyner等人，2002年).
  3. 调节衰老细胞丰度的策略影响年龄相关表型体内已有几种加速或延缓衰老细胞生成的方法。例如，吸烟或细胞毒性化疗等“老年性”暴露似乎会增加人类或小鼠衰老细胞的产生(刘等人，2009a;Sanoff等人，2014年;Sorrentino等人，2014a). 同样，一些研究小组已经表明，某些生长因子或信号分子可以延缓衰老标记的表达，从而对时间老化提供功能性抵抗(Berent-Maoz等人，2012年;Chen等人，2011年). 也许将衰老与衰老病理联系起来的一些最有力证据来自于实验，实验表明衰老细胞的“衰老”清除可以减少与年龄相关的表型。

尽管有这些数据，但人们对衰老细胞是否真的会对一个古老的生物体造成如此严重的破坏持怀疑态度。具体来说，衰老细胞在体内难以识别(夏普莱斯和谢尔，2015年)不同的研究表明，在老年人的特定组织中，最多只有一小部分具有复制能力的细胞衰老。考虑到衰老宿主组织中绝大多数细胞仍能保持功能，那么一小部分正在衰老的细胞会导致疾病吗？我们相信它可以提供衰老细胞影响病理学的机制(图4). 虽然并非所有组织都表现出高频率的衰老细胞，但即使在表现出实质性衰老的组织中，只有1-5%的高龄细胞（例如T细胞、β细胞、脂肪、肾脏等）发生了衰老，这将是大量功能失调的细胞。考虑到即使很小的肿瘤也可以通过产生特定的细胞因子而产生戏剧性的副肿瘤综合征，而且似乎很明显，大量的衰老细胞可能会对宿主生理产生重大影响。此外，如果少数经历衰老的细胞是细胞中特别重要的一部分，那么这些细胞功能的丧失可能会对组织完整性和功能产生巨大影响。例如，早期淋巴祖细胞包含罕见的少数造血前体细胞，并且随着年龄的增长，这些细胞似乎失去了复制功能CDKN2a公司-依赖方式(Berent-Maoz等人，2012年;Signer等人，2008年)但这种微小细胞亚群的丢失可能会对整个适应性免疫系统产生巨大影响。

三、 翻译句子

衰老与疾病状态的关联表明，有几种方法可以将这些发现转化为治疗益处。首先，由于人类在衰老调节方面具有遗传异质性，具有不同“设定点”激活衰老的人类对衰老疾病的易感性应该不同。其次，如果衰老细胞导致衰老相关的病理，那么对个体衰老细胞的测量应该提供独立于年龄的信息，与该个体患年龄相关疾病的风险相关。最后，如果衰老细胞是有害的，那么清除衰老细胞应该会产生益处。

设定点

衰老的关键介质（如端粒酶、p16）是非逆转录的INK4a公司，Rb，p53）在人类对一种常见的衰老疾病癌症的易感性中发挥着关键作用。虽然杂合状态下这些衰老介质的无效等位基因会产生高遗传率癌症综合征，但现在很清楚，即使是衰老机制的细微扰动也会影响人类癌症风险。例如，GWAS和候选分析已经确定了在CDKN2a公司影响黑色素瘤、胰腺癌、白血病和胶质瘤终身风险的基因座。因此，具有不同设定点来激活衰老机制的人类对肿瘤疾病的易感性不同。

然而，除了癌症之外，还有大量无偏见的全基因组数据将衰老与其他广泛的与年龄相关的常见人类疾病联系起来。本主题已经过审查(Childs等人，2015年;Jeck等人，2012年;Munoz-Espin和Serrano，2014年)，但简而言之，CDKN2a/b公司通过GWAS与各种类型的动脉粥样硬化疾病（心肌梗死、中风、主动脉瘤）、2型糖尿病、青光眼和子宫内膜异位症相关。同样，TERT（地形）端粒酶的调节亚单位与多种癌症和肺纤维化有关，肺纤维化是肺老化的常见特征。这些结果得到了先天性衰老调节改变个体的非恶性疾病检查的支持。例如，端粒酶缺乏的人类表现出一些与年龄相关的表型的过度发生：肺纤维化、肺气肿、灰白、骨髓发育不良和肝硬化(阿玛尼奥斯和布莱克本，2012年); 这表明这些人过早激活衰老会导致某些方面的衰老。

估计老年相关疾病的风险

一个强大而精确的衰老理论应该提供一种测量年龄的方法，而衰老的各个方面是由衰老细胞的积累引起的这一概念在这方面提供了希望。具体地说，我们认为可以通过测量衰老细胞的全身负担来估计生物体的“分子年龄”。这种分子年龄的概念反过来应证明在某些临床意义上“有用”；也就是说，了解生物体的分子年龄应该可以预测其对某种疾病的易感性或从某种侮辱中恢复的可能性。

虽然在模型生物中的研究表明这种联系是有效的，但对人类衰老的测量已被证明具有挑战性。长期以来，人们一直致力于研究衰老的两个潜在标志物，即细胞因子（例如IL6，一种典型的SASP成分）和端粒功能异常，这些方法的优缺点在其他地方进行了综述(Matjusaitis等人，2016年;夏普莱斯和谢尔，2015年;Sorrentino等人，2014b). 最近的研究表明CDKN2a公司轨迹在这方面可能有用。其中一个探索领域是肾移植，其中一个重要问题是来自老年供体的器官在移植时通常功能较差。由于供体肾脏短缺，人们对使用老年人的肾脏很感兴趣，因此生理年龄的标志物一直备受关注。一些小组研究了第16页INK4a公司此设置中的表达式，查看第16页INK4a公司人类肾脏移植收获时“时间零点”活检的mRNA水平。表达增加第16页INK4a公司在肾活检中，发现肾活检是长期移植物功能的一个强有力的预测因子，比供体的年龄或其他分子生物标记物提供更大的预测能力(Sturmlechner等人，2017年).

While期间第16页INK4a公司表达是许多人体组织衰老的标志，大多数第16页INK4a公司–表达组织很难进行常规取样。在外周血中，只有淋巴细胞，尤其是T细胞，表达显著水平的第16页INK4a公司随着年龄的增长(刘等人，2009a). 因此，为了以低成本对大量个体进行无创性衰老测定，我们依赖于第16页INK4a公司外周血T淋巴细胞（PBTL）测定(刘等人，2009a;Rosko等人，2015年;Sanoff等人，2014年). 防老行为（吸烟、不运动）加速了第16页INK4a公司–表达T细胞随着年龄增长而积累。同样，暴露于细胞毒性化疗、骨髓移植或慢性HIV感染的情况均显著且持续增加第16页INK4a公司表达式。这种影响可能很强；例如，乳腺癌的辅助化疗平均数月会增加T细胞第16页INK4a公司相当于15年的时间老化(Sanoff等人，2014年). 如前所述，PBTL第16页INK4a公司治疗前的表达似乎可以预测接受化疗的乳腺癌患者乏力的风险(Demaria等人，2017年)正在进行的大型临床试验正在探索这种分子年龄标记物在其他临床环境中的用途。除了衰老标记外，还提出了其他有希望的分子年龄生物标记，如DNA甲基化的变化(Hannum等人，2013年;Horvath，2013年)与年代密切相关。目前尚不清楚DNA甲基化的改变是否携带与生理年龄相关的或独立的衰老标记信息。

清除衰老细胞治疗衰老相关疾病

2011年，Van Deursen及其同事采用了一种遗传方法来研究消除进展期小鼠衰老细胞的益处(贝克等人，2011年)，然后在正常年龄的小鼠中进行类似的实验(贝克等人，2016年). 这些实验使用了一种转基因菌株，该菌株在一段第16页INK4a公司启动子。在这种压力下，第16页INK4a公司-通过全身注射小分子选择性地杀死表达细胞。使用该模型，作者显示了老年动物衰老的强烈影响，这已通过使用类似的遗传菌株得到证实(Chang等人，2016年)以及通过药理方法(Chang等人，2016年;Roos等人，2016年;朱等人，2015a;朱等人，2015b).

迄今为止，有人建议清除衰老细胞有助于病理学的几个领域。例如，通过清除第16页墨水4a-表达衰老的管状刷状缘上皮细胞，而心包纤毛上皮细胞和成纤维细胞的衰老可减少年龄相关性心肌细胞肥大并提高心脏应激耐受性(贝克等人，2016年). 同样，navitoclax介导的衰老改善造血和骨骼肌干细胞衰老相关的功能衰退(Chang等人，2016年)以及清除衰老的内膜泡沫细胞可在发病的所有阶段减轻动脉粥样硬化的病理(Childs等人，2016). 衰老细胞清除也能延缓多种癌症的发生，延长小鼠的寿命(贝克等人，2016年).

这些观察结果提出了几个问题。首先，如果健康有机体中的衰老细胞在生理上被清除，这种自然的衰老作用能得到有益的增强吗？据认为，衰老细胞的清除可能是由于适应性免疫和先天免疫的活动所致；后者是由于衰老细胞上配体（例如NKG2D）的表达增加而导致的，这些配体以自然杀伤（NK）淋巴细胞的选择性杀伤为目标(Sagiv等人，2016年). 因此，增强细胞免疫或NK功能的机制在某些情况下可能具有治疗益处。

此外，是否可以为人类的治疗目的进行感官分解？在某些方面，这个问题让人想起癌症研究中的一个基本问题：人们能否确定一个靶点，该靶点可以在不受欢迎的靶细胞中被抑制，而对健康细胞没有毒性。然而，癌症治疗和衰老治疗之间的一个关键区别是衰老细胞不是遗传上不稳定的，因此对衰老药物的耐药性可能不会像许多癌症治疗药物那样迅速发展。在小鼠中发现能够清除衰老细胞并对其产生治疗作用的小分子表明，这种人类药物可能是可以达到的。

人类衰老的途径

迄今为止，鉴于衰老细胞需要抑制凋亡以生存，拟衰老药物最有希望的靶点似乎是促生存BCL蛋白的抑制剂(Chang等人，2016年;Yosef等人，2016). 这类药物已经在慢性白血病患者身上进行了广泛的测试，导致FDA批准了选择性BCL2抑制剂venetoclax。Venetoclax在体外不是一种有效的衰老药物，而相关分子navitoclax是所描述的最强的衰老药物之一。Navitoclax抑制BCL-2、BCL-XL和BCL-W，表明衰老需要抑制比单独BCL-2更广泛的抗凋亡效应物。可悲的是，人类使用navitoclax受到靶向血小板减少的限制(福格勒等人，2011年)因此，使用这种药物进行全身性衰老并不简单。然而，广谱BCL蛋白抑制剂有可能通过新的配方、给药（例如关节内、吸入）或给药方案，适应具有可接受毒性的人类衰老。

值得讨论的是，在临床上如何开发老年消毒剂。即使有人规定可以开发出一种有效缓解衰老的药物，但这种化合物的临床开发途径并不简单。首先，任何此类药物都需要体内效应的标记（即药效学分析），鉴于体内衰老细胞的定义面临挑战，这不是一个微不足道的问题。此外，衰老的最初适应症尚不清楚。由于这些药物可能会引起毒性，因此在发病率最低的条件下使用它们将是一个挑战。理想的情况是症状严重、常见，并且使用抗衰老药物的风险最小。最后，一种成功的衰老药物的毒性是什么？即使这种药物几乎没有什么靶外效应，靶上毒性也可能是可怕的。癌症的经历告诉我们，同时清除功能失调细胞负担的急性毒性可能很严重。例如，“肿瘤溶解综合征”是有效癌症治疗的一个令人担忧的并发症，癌细胞的快速同时死亡会导致肾损伤和代谢异常。此外，由于衰老细胞似乎在伤口愈合中发挥作用，急性解氨症可能会损害某些组织的伤口愈合。在使用抗血管生成药物或高剂量皮质类固醇治疗的人类中已经观察到这种毒性，经验表明，伤口愈合受损，尤其是老年患者，可能会很严重。此外，一个理论问题与衰老的进化理论有关。如果衰老细胞的关键功能是维持正常非新生组织的功能，那么它们的突然清除可能会对器官功能产生不利影响。例如，Ben Porath及其同事已经证明，高比例（>50%）的胰腺β细胞表达p16墨水4a和其他衰老标志物，同时保持功能（即分泌胰岛素）(Helman等人，2016年). 如果衰老药物导致这些细胞死亡，那么β细胞质量的快速丧失可能导致葡萄糖处理的严重缺陷。最后，如果衰老细胞的功能是占据某些生态位，从而减少体干细胞增殖的需要，那么衰老细胞的清除可能会对体干细胞施加增殖负担，以填补衰老后未被占据的生态位。然而，过度的干细胞增殖会导致干细胞衰竭，这显然是致癌的。尽管有这些担忧，我们相信老年药物的治疗试验是可能的，特别是如果最初的重点是高度病态的条件，并且优先考虑局部用药而不是全身用药。进一步令人放心的是，转基因介导的小鼠衰老在不显著影响实质组织功能的情况下具有益处，这表明衰老细胞可能不是维持基本组织功能的关键(贝克等人，2016年)

四、 结论和未来方向

细胞衰老为宿主提供了明显的益处，表现为癌症和某些其他疾病的发病率降低，其特征是过度增殖，以及伤口愈合增强。然而，随着年龄的增长，衰老细胞的积累会导致宿主毒性，表现为从侮辱中恢复的能力下降，以及对某些与年龄相关的疾病的敏感性增加。

这个模型做出了重要的预测。特别是，它建议通过GWAS解释CDKN2a/b公司和TERT（地形）各种重要人类疾病的基因座，尤其是与衰老相关的疾病。此外，测量体内衰老细胞负担的能力可以提供“分子年龄”的测量，从而有可能预测特定时间年龄的哪些生物体最有可能发展出某些类型的病理。此外，它还将提供一种方法来了解环境暴露是否会促进年龄增长（即“老年性”，如吸入烟草(Sorrentino等人，2014a))或抗衰老（如锻炼）。最后，通过控制衰老细胞的清除来解决某些常见疾病状态的希望具有特殊的转化吸引力。衰老提供了传统疗法的替代方案预防“抗衰老疗法”的范式-减缓年龄引起的衰老发病的生活方式或药物策略。然而，从临床研究的角度来看，预防模式带来了实质性问题（例如，试验时间长和毒性耐受性差）。因此，令人兴奋的是，衰老细胞在人类疾病中的作用这一不断发展的概念表明治疗的年龄相关疾病的治疗方法：通过药物或免疫学手段清除积累的衰老细胞。从临床试验的角度来看，这样的治疗试验更为简单，但也为恢复衰老细胞在人类寿命中积累的巨大负担所产生的毒性提供了希望。

致谢

这项工作得到了格伦基金会、埃里森医学基金会、Burroughs Wellcome基金会、NCI和NIA的资助。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。在以最终可引用的形式出版之前，手稿将经过文案编辑、排版和校对。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于期刊的所有法律免责声明都适用。

首席信息官：NES是与这项工作相关的专利的发明者。他是HealthSpan Diagnostics的联合创始人和董事会成员，持有HealthPan Diagnostic的股权。他是Unity Biotechnology的顾问，持有该公司的股权。

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