Fibroblast growth factor-7 partially reverses murine thymocyte progenitor aging by repression of Ink4a

doi:10.1182/blood-2011-12-400002

.2012年6月14日；119(24):5715-21.

doi:10.1182/bloud-2011-12-400002。 Epub 2012年5月3日。

成纤维细胞生长因子-7通过抑制Ink4a部分逆转小鼠胸腺祖细胞衰老

Beata Berent-Maoz公司¹, Encarnacion Montecino-Rodriguez公司, Robert A J签名, 肯尼思·多什金德

附属公司

PMID： 22555975
预防性维修识别码：项目经理3382931
内政部： 10.1182/血液-2011-12-400002

成纤维细胞生长因子-7通过抑制Ink4a部分逆转小鼠胸腺祖细胞衰老

Beata Berent-Maoz公司等。血液. 2012.

.2012年6月14日；119(24):5715-21.

doi:10.182/血液-2011-12-400002。 Epub 2012年5月3日。

作者

Beata Berent-Maoz公司¹, Encarnacion Montecino-Rodriguez公司, Robert A J签名人, 肯尼思·多什金德

附属

¹美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院病理学和实验医学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。

PMID： 22555975
预防性维修识别码：项目经理3382931
内政部： 10.1182/血液-2011-12-400002

摘要

胸腺的退化导致原始T细胞的生成减少，而这反过来又被认为是导致老年人免疫力受损的原因。早期T细胞祖细胞（ETP）是从退化胸腺中获得的最不成熟的胸腺内T细胞前体，其增殖潜能减弱，凋亡率增加，因此其数量显著减少。在本研究中，我们发现这些年龄诱导的改变部分是由于ETP中Ink4a抑癌基因表达增加所致。我们还表明，抑制老年ETP中的Ink4a可使其部分恢复活力，这可以通过体内注射成纤维细胞生长因子7来实现。这些结果确定了胸腺祖细胞衰老的遗传基础，并证明衰老相关基因Ink4a可以在ETP中被药物抑制，从而部分逆转衰老的影响。

PubMed免责声明

数字

图1
*墨水4a*，但不是*阿尔夫*在旧ETP中上调。（A）用于纯化年轻和老年小鼠ETP和DN2、DN3和DN4胸腺细胞的代表性免疫染色图谱。显示了年轻和老年胸腺中ETP的频率。（B）的表达式*墨水4a*相对于*gapdh公司*在幼年（4-6周）和老年（18-20个月）小鼠的ETP中。数值以老细胞与年轻细胞的平均表达比率报告。显示了基于3个独立实验的平均值±SEM。（C）表达的变化*墨水4a*相对于*gapdh公司*在指定的DN人群中。数值以老细胞与年轻细胞的平均表达比率报告。显示了基于3个独立实验的平均值±SEM。（D）的表达式*B细胞特异性莫洛氏鼠白血病病毒插入位点-1*，*等-1*，*标识-1*，*等-2*，*鄂尔多斯2*、和嗯2相对于*gapdh公司*和*Let-7b号*相对于*斯诺202*在ETP中。数值以老细胞与年轻细胞的平均表达比率报告。显示了基于3个独立实验的平均值±SEM。这个*P（P）*这些值是基于老年细胞和年轻细胞之间相对水平的比较表示无法检测。

图2
**异位表达*墨水4a*在年轻的ETP中导致细胞生成减少**（A）代表性FACS图显示，年轻ETP与*墨水4a/GFP*与单独转导GFP的年轻ETP相比，胎儿胸腺培养物中未生成胸腺细胞。图是3个独立实验的代表。（B） GFP-和p16的数量^墨水4a/如图A所示，从胎儿胸腺培养物中回收的表达GFP的胸腺细胞。（C）7-氨基放线菌素D的频率⁺（死了）和annexin V⁺从接种培养物中获得的细胞悬浮液中的（凋亡）细胞*墨水4a/GFP*-或*GFP公司*-仅–接种2周后在OP9-Δ1基质细胞上转导年轻ETP。平均频率±SEM基于来自3个独立实验的数据。（D） GFP公司⁺通过接种年轻（4-6周）和年老（18个月）的转导sh的ETP建立的培养物中的细胞回收*墨水4a/GFP*-或*GFP公司*-OP9-Δ1基质细胞层上仅含有逆转录病毒载体。在播种后7天和14天测定细胞回收率。显示了基于3个独立实验的平均值±SEM。

图3
**Fgf7治疗后退化胸腺中ETP和DN胸腺细胞的数量和增殖增加**（A）Fgf7或PBS治疗1轮（Fgf7×1，n=8只小鼠）或3轮（Fgf7×3，n=6只小鼠）后15天，15至18月龄小鼠胸腺中的平均±SD细胞数。显示年轻（4-6周）小鼠胸腺中的平均总细胞数，以进行比较。（B） A组所示小鼠胸腺中ETP的平均±SD数，面板A中描述的小鼠胸腺中的DN4细胞。上述平均值±SD值基于4个独立实验的汇总数据。这个*P（P）*这些数值是基于从Fgf7-和PBS-治疗的老年小鼠分离的细胞之间的比较得出的。

图4
**的表达式*墨水4a*在从旧的Fgf7治疗小鼠分离的ETP中下调。**的级别*墨水4a*Fgf7治疗后ETPs（A）和指定DN人群（B）中的表达。在1轮Fgf7治疗15天后，从15至18个月大的小鼠中分离细胞，并用qRT-PCR检测基因表达。（C）用小鼠细胞衰老RT测定A组所述小鼠ETP中细胞周期相关基因的表达²PCR阵列PAMM-050A-2（QIAGEN）。（D）通过qRT-PCR验证阵列观察到的基因表达变化。*P（P）*显示了从Fgf7-和PBS处理的小鼠分离的ETP之间表达水平的差异值。所有实验均一式三份，数据表示为平均值±标准偏差。##表示无法检测。

图5
**Fgf7不能纠正与年龄相关的分化下降**（A）用从15至18个月大的Ffg7处理小鼠分离的ETP接种2周后，从胎儿胸腺器官培养物中恢复细胞。用1轮Fgf7处理15天后，从胸腺叶采集细胞。所示的平均±SD细胞总数来自3个独立实验。（B） A组中描述的1个实验的代表性FACS图显示了从胎儿胸腺叶采集的细胞表达CD4和CD8。

图6
**退化胸腺中Fgf7作用的模型。**（左）退化胸腺中胸腺上皮细胞的数量和质量降低。因此，上皮衍生胸腺生成因子的产生减弱。在这种环境下，ETP及其下游祖细胞表现出以增加为特征的衰老表型*墨水4a*表达和减少增殖。（右）Fgf7结合胸腺上皮细胞并诱导其分泌各种细胞因子。这些反过来作用于胸腺细胞并调节*墨水4a*表达式。因此，ETP和DN细胞的增殖潜能部分恢复，T细胞祖细胞的数量增加。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

抑制p16^{INK4A（墨水）}通过上调抗氧化物和NFκB信号通路，使衰老的人类心脏祖细胞恢复活力。
Khatiwala RV、Zhang S、Li X、Devejan N、Bennett E、Cai C。 Khatiwala RV等人。干细胞评论报告，2018年8月；14(4):612-625. doi:10.1007/s12015-018-9815-z。干细胞评论报告2018。 PMID：29675777 免费PMC文章。
p16（INK4a）细胞周期素依赖性激酶抑制剂的转基因表达导致CD4-CD8未成熟胸腺细胞的凋亡增强和分化阻滞。
Lagresle C、Gardie B、Eyquem S、Fasseu M、Vieville JC、Pla M、Sigaux F、Bories JC。 Lagresle C等人。免疫学杂志。2002年3月1日；168(5):2325-31. doi:10.4049/jimmunol.168.52325。免疫学杂志。2002 PMID：11859122
p16（INK4a）的表达可预防癌症并促进淋巴细胞衰老。
Liu Y、Johnson SM、Fedoriw Y、Rogers AB、Yuan H、Krishnamurthy J、Sharpless NE。刘毅等。鲜血。2011年3月24日；117(12):3257-67. doi:10.1182/bloud-2010-09-304402。Epub 2011年1月18日。鲜血。2011 PMID：21245485 免费PMC文章。
胸腺祖细胞衰老的遗传调控。
Berent Maoz B、Montecino Rodriguez E、Dorshkind K。 Berent-Maoz B等人。 Semin免疫学。2012年10月；24(5):303-8. doi:10.1016/j.sim.2012.04.006。Epub 2012年5月2日。 Semin免疫学。2012 PMID：22559986 免费PMC文章。审查。
干细胞和祖细胞的衰老：机制、对治疗潜力的影响和再生。
Nurkovic J、Volarevic V、Lako M、Armstrong L、Arsenijevic N、Stojkovic M。 Nurkovic J等人。《复兴研究》，2016年2月；19(1):3-12. doi:10.1089/rej.2015.1676。 2016年复兴研究。 PMID：26055182 审查。

查看所有类似文章

引用人

间充质干细胞在自身免疫和自身炎症疾病的发病机制和治疗中的作用。
Zaripova LN、Midgley A、Christmas SE、Beresford MW、Pain C、Baildam EM、Oldershaw RA。 Zaripova LN等人。国际分子科学杂志。2023年11月7日；24(22):16040. doi:10.3390/ijms242216040。国际分子科学杂志。2023 PMID：38003230 免费PMC文章。审查。
胸腺在急性髓细胞白血病免疫治疗中的潜在作用。
Hino C、Xu Y、Xiao J、Baylink DJ、Reeves ME、Cao H。 Hino C等人。前免疫。2023年2月6日；14:1102517. doi:10.3389/fimmu.2023.1102517。eCollection 2023年。前免疫。2023 PMID：36814919 免费PMC文章。审查。
衰老成纤维细胞通过衰老的体液因子-室管膜蛋白相关蛋白1对细胞外基质形成产生不利影响。
Takaya K、Asou T、Kishi K。 Takaya K等人。细胞。2022年11月24日；11(23):3749. doi:10.3390/cells11233749。细胞。2022 PMID：36497009 免费PMC文章。
衰老和肿瘤的常见发病机制及干预手段。
沈伟，何杰，侯涛，司杰，陈S。沈伟等。账龄折旧。2022年7月11日；13(4):1063-1091. doi:10.14336/AD.2021.1208。eCollection 2022年7月11日。账龄折旧。2022 PMID：35855334 免费PMC文章。
对氧磷酶-1和趋化因子配体2（C-C基序）在与炎症和疾病相关的代谢改变中的作用。2021年更新。
Camps J、CastañéH、Rodríguez-Tomás E、Baiges-Gaya G、Hernández-Aguilera A、Arenas M、Iftimie s、Joven J。 Camps J等人。生物分子。2021年7月1日；11(7):971. doi:10.3390/biom11070971。生物分子。2021 PMID：34356595 免费PMC文章。审查。

查看所有“引用者”文章

工具书类

1. Love P，Bhandoola A.胸腺细胞迁移和迁移过程中的信号整合和串扰。国家免疫学评论。2011;11(7):469–477.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Rothenberg E，Zhang J，Li L.T细胞谱系命运的多层规范。免疫学评论2010；238(1):150–168.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Allman D、Sambandam A、Kim S等。不依赖普通淋巴祖细胞的胸腺生成。自然免疫学。2003;4(2):168–174.-公共医学
1. Lynch H、Goldberg G、Chidgey A、Van den Brink M、Boyd R、Sempowski G。胸腺退化和免疫重建。趋势免疫。2009;30(7):366–373.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Min H，Montecino-Rodriguez E，Dorshkind K。衰老对早期B细胞和T细胞发育的影响。免疫学评论2005；205:7–17.-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动

赠款和资金

P30 AI028697/AI/NIAID NIH HHS/美国

LinkOut-更多资源

全文源
医疗
- MedlinePlus健康信息

[1] Love P，Bhandoola A.胸腺细胞迁移和迁移过程中的信号整合和串扰。国家免疫学评论。2011;11(7):469–477.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Love P，Bhandoola A.胸腺细胞迁移和迁移过程中的信号整合和串扰。国家免疫学评论。2011;11(7):469–477.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Rothenberg E，Zhang J，Li L.T细胞谱系命运的多层规范。免疫学评论2010；238(1):150–168.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Rothenberg E，Zhang J，Li L.T细胞谱系命运的多层规范。免疫学评论2010；238(1):150–168.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Allman D、Sambandam A、Kim S等。不依赖普通淋巴祖细胞的胸腺生成。自然免疫学。2003;4(2):168–174.-公共医学

[6] Allman D、Sambandam A、Kim S等。不依赖普通淋巴祖细胞的胸腺生成。自然免疫学。2003;4(2):168–174.-公共医学

[7] Lynch H、Goldberg G、Chidgey A、Van den Brink M、Boyd R、Sempowski G。胸腺退化和免疫重建。趋势免疫。2009;30(7):366–373.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Lynch H、Goldberg G、Chidgey A、Van den Brink M、Boyd R、Sempowski G。胸腺退化和免疫重建。趋势免疫。2009;30(7):366–373.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Min H，Montecino-Rodriguez E，Dorshkind K。衰老对早期B细胞和T细胞发育的影响。免疫学评论2005；205:7–17.-公共医学

[10] Min H，Montecino-Rodriguez E，Dorshkind K。衰老对早期B细胞和T细胞发育的影响。免疫学评论2005；205:7–17.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

成纤维细胞生长因子-7通过抑制Ink4a部分逆转小鼠胸腺祖细胞衰老

附属

成纤维细胞生长因子-7通过抑制Ink4a部分逆转小鼠胸腺祖细胞衰老

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

医疗

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

医疗