p16(Ink4a)-induced senescence of pancreatic beta cells enhances insulin secretion

doi:10.1038/nm.4054

.2016年4月；22(4):412-20.

doi:10.1038/nm.4054。 Epub 2016年3月7日。

p16（Ink4a）诱导胰腺β细胞衰老促进胰岛素分泌

附属公司

¹以色列耶路撒冷希伯来大学哈达萨医学院伊斯雷尔·卡纳达医学研究所发育生物学和癌症研究系。
²以色列耶路撒冷希伯来大学哈达萨医学院计算中心。
^三以色列耶路撒冷哈达萨希伯来大学医学中心内科内分泌学和代谢服务。
⁴美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心医学部糖尿病、内分泌和代谢科。
⁵美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院分子生理学和生物物理系。
⁶美国田纳西州纳什维尔市田纳西山谷医疗系统退伍军人事务部。
⁷加拿大阿尔伯塔省埃德蒙顿市阿尔伯塔大学外科。
⁸加拿大艾伯塔省埃德蒙顿市艾伯塔大学临床胰岛移植项目。
⁹美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院干细胞生物学中心。

PMID： 26950362
预防性维修识别码： PMC5546206型
内政部： 10.1038/4054海里

p16（Ink4a）诱导胰腺β细胞衰老促进胰岛素分泌

亚哈龙·赫尔曼等。自然·医学. 2016年4月.

.2016年4月；22(4):412-20.

doi:10.1038/nm.4054。 Epub 2016年3月7日。

附属公司

¹以色列耶路撒冷希伯来大学哈达萨医学院伊斯雷尔·卡纳达医学研究所发育生物学和癌症研究系。
²以色列耶路撒冷希伯来大学哈达萨医学院计算中心。
^三以色列耶路撒冷哈达萨希伯来大学医学中心内科内分泌学和代谢服务。
⁴美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心医学部糖尿病、内分泌和代谢科。
⁵美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院分子生理学和生物物理系。
⁶美国田纳西州纳什维尔市田纳西山谷医疗系统退伍军人事务部。
⁷加拿大阿尔伯塔省埃德蒙顿市阿尔伯塔大学外科。
⁸加拿大艾伯塔省埃德蒙顿市艾伯塔大学临床胰岛移植项目。
⁹美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院干细胞生物学中心。

PMID： 26950362
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内政部： 10.1038/4054海里

摘要

细胞衰老被认为是导致组织生理老化的原因。衰老效应器p16（Ink4a）在衰老过程中在胰腺β细胞中表达，并限制其增殖潜力；然而，其对β细胞功能的影响尚不明确。我们发现，转基因小鼠中β细胞特异性激活p16（Ink4a）可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。在患有糖尿病的小鼠中，这会改善葡萄糖的稳态，提供意想不到的功能益处。β细胞中p16（Ink4a）的表达诱导衰老的标志，包括细胞增大、葡萄糖摄取增加和线粒体活性增加，从而促进胰岛素分泌增加。GSIS在小鼠正常衰老期间增加，并由p16（Ink4a）活性升高驱动。我们发现，成人胰岛中含有表达p16（Ink4a）的衰老β细胞，人类β细胞系中由p16（Ink4a-γ蛋白。我们的发现揭示了p16（Ink4a）和细胞衰老在促进β细胞分泌胰岛素和调节正常功能组织成熟方面的新作用。

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数字

图1
p16诱导β细胞衰老(一)对照组胰岛细胞p16和胰岛素表达的FACS分析*2英寸*-rtTA（左）和*2英寸*-rtTA；tet-p16（右）小鼠在tet治疗后。实验做了十次(b条)显示对照组胰岛（虚线）中人类p16（红色）、增殖标记物Ki67（绿色）和胰岛素（标记β细胞；蓝色）免疫染色的代表性图像*2英寸*-rtTA小鼠（左侧；共12张图片）和*2英寸*-rtTA；tet-p16小鼠（右；共21张图片）(n个=每组3只小鼠）。箭头表示Ki67⁺第16页⁻单元格(**c（c）**)胰岛素中p16和Ki67表达的FACS分析⁺游离的指示细胞。这个实验是一系列的控制*2英寸*-rtTA（左）和*2英寸*-rtTA；tet-p16（右）小鼠。实验重复了三次(d日)FACS分析SA–β-Gal活性（通过荧光β-Gal底物C测量₁₂FDG）来自受试小鼠的胰岛细胞。SA–β-Gal的比率⁺显示p16表达小鼠与对照小鼠（p16/Ctl）的细胞。实验进行了两次(**e（电子）**)胰岛素中溶酶体蛋白Lamp2a表达的FACS分析⁺来自受试小鼠的细胞。红线显示p16⁺单元格(**（f）**)为了测量β细胞大小，对所示小鼠的胰岛进行染色，以获得人类p16（红色）、胰岛素（绿色）和E-cadherin（Cdh 1，白色）的代表性图像(克)对照组β细胞横截面积的量化*2英寸*-rtTA小鼠（左）和p16⁺来自的β细胞*2英寸*-rtTA；tet-p16小鼠（右），通过像**（f）**(n个=每组6只小鼠；>每只小鼠测量100个细胞）。数据为平均值±标准差***P（P）*< 0.005; 由学生的t吨-测试。(小时)胰岛素的前向散射（FSC-A）直方图⁺来自受试小鼠的细胞。红线显示p16⁺细胞。实验重复了五次(我)显示对照组胰岛中Pdx1（蓝色）和磷酸化S6（绿色）表达的代表性图像*2英寸*-rtTA（左；共12张图像）和*2英寸*-rtTA；tet-p16（右；共24张图片）小鼠(n个=每组3只小鼠）(j个)表达p16的β细胞中基因上调（红色）或下调（蓝色）之间与衰老（sen）和增殖（上图）或与β细胞成熟和分化（下图）相关的基因集的丰富意义。值表示−log₁₀(*P（P）*值）；通过超几何检验。MEFs，小鼠胚胎成纤维细胞；IMR90，正常人成纤维细胞；fibrosis-dn，基因在衰老星状细胞中下调。从头到尾，标尺为20μm。

图2
p16表达增强胰岛素分泌，**（a）**从指示的tet处理小鼠分离的胰岛分泌的胰岛素水平，并在低（2.8 mM）或高（16.7 mM）葡萄糖浓度的培养基中培养1小时。分泌的胰岛素水平根据每个样本的胰岛素含量进行标准化，并与在高糖培养基（定义为1）中观察到的对照胰岛的值相对应。点表示单个老鼠(n个=每组8个，由两个独立实验组合而成），并且每个实验显示每只小鼠三次重复的平均值。实验进行了四次(b条)所示小鼠胰岛分泌的平均胰岛素水平，按a。将每个样本中分泌的胰岛素水平归一化为β细胞数，并显示出与在高糖培养基（定义为1）中观察到的对照胰岛值相关的数值。从三只小鼠中收集胰岛，并在每组五个重复中进行分析(**c（c）**)根据GFP表达分类的等量β细胞与对照组的胰岛素含量(*2英寸*-实时技术援助;tet公司-*GFP公司*)或p16表达(*2英寸*-rtTA；泰特-*GFP公司*;tet-p16）小鼠(n个=每组2个）。值是相对于控件的值显示的(d日)野生型葡萄糖耐量试验（WT，n个= 2),*Pdx1页*-tTA公司(n个=2）和*Pdx1页*-tTA；tet-p16(n个=4）p16激活小鼠2周。该实验在三个独立的小鼠队列中重复进行(**e（电子）**)通宵禁食（禁食）或葡萄糖注射（葡萄糖）后10分钟，指定小鼠的血清胰岛素浓度(n个=每组3只小鼠）(**（f）**)p16激活10 d后指定小鼠的胰岛素耐受性试验(n个＝每组3只小鼠）(**g、小时**)WT葡萄糖耐量试验(n个= 3),*Pdx1页*-tTA公司(n个=4）和*Pdx1页*-tTA；tet-p16（n）=6）小鼠在p16激活2(克)或5(小时)月(我)胰岛素百分比⁺)p16激活后2周、2个月或5个月时指定小鼠胰腺切片的面积(n个=每组3只小鼠）。误差条指示所有面板中的s.e.m.，除了b条（其中表示s.d.）。自始至终**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.005时****P（P）*< 0.0005; n.s.，不重要；由学生的t吨-测试。

图3
p16表达增加葡萄糖摄取和线粒体活性(一)相对mRNA水平*格克和阿尔多布*在GFP中⁺对照β细胞*2英寸*-rtTA；*tet-GFP公司*(n个=2）和p16表达*2英寸*-rtTA；泰特-*GFP公司*;tet-p16(n个=3）小鼠。误差条表示s.e.m(b条)在与荧光葡萄糖类似物2-NBDG孵育30 mm后，通过FACS分析测量的来自指示小鼠的游离胰岛细胞的相对葡萄糖摄取率。值为五个样品的平均值±s.e.m.，每个样品由三只小鼠的细胞组成(**c（c）**)相对mRNA水平*第1a部分*小鼠（如面板所示一)对照组和表达p16的胰岛中Pgc-1α的（左）和western blot（右；两次）。Hsp90显示为加载控件。误差条表示s.e.m(d日)用MitoTracker染色标记线粒体的指示小鼠胰岛细胞的FACS分析。p16/Ctl表示p16表达细胞与对照细胞的平均荧光值之比(**e（电子）**)对照组β细胞的典型电子显微镜图像*2英寸*-rtTA（左）和*2英寸*-rtTA；tet-p16（中）小鼠。对，以分析图像的百分比表示的线粒体面积的量化。数值表示控制单元的平均值（±标准误差）(n个=20）和来自p16表达胰岛的细胞(n个=23），从每组共5只小鼠中获得。黄色箭头表示线粒体。比例尺，2μm。(**（f）**)胰岛素线粒体蛋白Atp5a表达的FACS分析⁺来自指定小鼠的胰岛细胞。红线显示p16⁺细胞。实验做了一次，**（g）**线粒体细胞色素qPCR测定的线粒体DNA含量b条基因(*mt-Cytb公司*)，在从等量GFP提取的DNA中⁺每个指定组有五只小鼠的细胞。将数值标准化为L1基因组重复序列的水平，并表示为三次重复反应的平均值±s.e.m(小时)左，GFP的FACS分析⁺在低（3 mM）或高（20 mM）葡萄糖浓度（如图所示）的培养基中培养后，每组从五只小鼠中分离和汇集细胞，并用线粒体膜电位指示染料TMRE染色。右，FACS测量的在高糖培养基中培养后用TMRE染色的细胞的代表性图像。FACS实验重复三次。比例尺，10μm。**（i）**从指定小鼠分离的胰岛的耗氧率。在指定时间添加葡萄糖（20 mM）、膜解偶联剂FCCP和电子传递链抑制剂鱼藤酮+抗霉素A。数值根据每个样本中的胰岛胰岛素含量进行标准化，并与对照胰岛（定义为1）的基础氧消耗水平相关。数据是五个重复的平均值±标准偏差，每个重复包含来自五只小鼠的40个胰岛。实验重复了三次。自始至终**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.005, ****P（P）*< 0.0005; 由学生的t吨-测试。

图4
成熟小鼠胰岛素分泌增加是由p16驱动的。(一)从指定年龄的WT小鼠分离的胰岛GSIS。点表示单个小鼠，每只小鼠重复三次；将数值标准化为胰岛素含量，并与在高糖浓度培养基（定义为1）中孵育的1月龄小鼠胰岛平均分泌水平相关（1月龄鼠，n个= 10; 6个月大的小鼠，n个= 5; 11个月大的小鼠，n个=5；27月龄小鼠，n个= 3). (b条)胰岛素内源性p16表达的FACS分析⁺来自指定年龄的WT小鼠的细胞。实验进行了两次(**c（c）**)FSC-A胰岛素直方图⁺来自指定年龄的WT小鼠的细胞。实验进行了三次(d日)SA–β-Gal活性的FACS分析（用C测量₁₂FDG荧光）。实验进行了两次(**e（电子）**)6个月龄WT和p16缺陷小鼠胰岛的GSIS（n）=每组6人）。数值根据胰岛素含量进行标准化，并与在高糖培养基（定义为1）中培养的对照胰岛的分泌水平相关。(**（f）**)FSC-A胰岛素直方图⁺来自6个月龄对照组和p16缺陷小鼠的细胞。实验进行了两次，p16-null/Ctl表示p16缺陷细胞与对照细胞的平均荧光值之比(克)2个月龄胰岛的GSISMIP公司-CreER；*川东北4*^{+/lsl-R24C型}和控制*MIP公司*-CreER；*川东北4*^+/+Cre激活2周后的小鼠(n个=每组5人）。数值根据胰岛素含量进行标准化，并与在高糖培养基（定义为1）中培养的对照胰岛的分泌水平相关。总的来说，误差条表示平均值±标准误差**P（P）*< 0.05, ****P（P）*< 0.0005; 由学生的t吨-测试。

图5
人类胰岛中的衰老β细胞(一)青少年（左侧；5个月龄）和成人（中间；45岁）受试者的代表性胰岛切片进行胰岛素（蓝色）和p16（绿色）染色，并量化青少年受试者（5个月至10岁；n个= 6; 46个染色切片）和成人受试者（30-60岁；n个= 5; 40段染色）（右），a.u.，任意单位(b条)相对*第16页*6个月至60岁人群胰岛mRNA水平(n个=18）。(**c（c）**)对一名42岁受试者分离的胰岛进行FACS分析，并对其进行胰岛素和p16染色。红点表示胰岛素⁺第16页⁺细胞。实验进行了三次(d日)胰岛素的FSC-A直方图⁺第16页⁺以及56岁受试者胰岛内的胰岛素+p16−细胞。实验进行了三次(**e（电子）**)青少年（左侧；5个月大）和成人（右侧；51岁）受试者的代表性胰岛切片被染色为胰岛素（蓝色）和pS6（绿色）。中的主题a；对61个青少年胰岛切片和51个成人胰岛切片进行染色(**（f）**)SA–β-Gal活性（用C测量₁₂FDG荧光）。对五名成年人和一名年轻受试者进行了分析（见补充表30）。(克)TMRE染色SA–β-Gal的FACS分析⁺和SA–β-Gal⁻从一名53岁的人身上分离出的胰岛细胞。实验重复了三次(小时)一名5岁（左）和一名45岁（中）人类受试者的代表性胰岛切片进行了胰岛素（蓝色）和线粒体蛋白COX17（绿色）染色，以及COX17平均强度的量化一（青少年，n个=46个截面；成年人，n个=46节）（右）。自始至终，误差条表示标准偏差**P（P）*< 0.05, ****P（P）*< 0.0005; 按学生的t吨-测试。比例尺，20μm。

图6
p16诱导的人类细胞衰老导致GSIS增强。(一)Ki67染色的EndoC-βH2细胞感染表达慢病毒3周后的FACS分析*GFP公司*（蓝线）或*Cre公司*+*GFP公司*（红线）；GFP公司⁺显示单元格。实验进行了三次(b条)EndoC-βH2细胞表达*GFP公司*（左）或*Cre公司*+*GFP公司*（右）感染后3周内进行SA–β-Gal活性染色（蓝色）(**c（c）**)EndoC-βH2细胞表达*GFP公司*（左）或*Cre公司*+*GFP公司*（右）胰岛素染色（红色）(d日)表达以下任一种蛋白的EndoC-βH2细胞的胰岛素分泌水平*GFP公司*（白色）或*Cre公司*+*GFP公司*（灰色）在含有低（2.8 mM）或高（16.7 mM）葡萄糖浓度的培养基中孵育1小时后。数值是每组四次重复的平均值±s.d.，标准化为细胞数，并相对于在含有高葡萄糖（定义为1）的培养基中孵育的对照细胞中的胰岛素水平显示。(**e（电子）**)FACS分析FSC-A、TMRE染色和2-NBDG荧光在对照细胞和Cre表达细胞中的表达。比率表示来自*Cre公司*-表达给对照细胞(**（f）**)仅感染空载体（左）、空载体后接*Cre公司*-表达慢病毒（中间）或表达shp16的构建体，然后是表达Cre的慢病毒（右侧）(克)仅感染空载体的内皮CβH2细胞的胰岛素分泌水平*Cre公司*-表达慢病毒或表达shp16的构建物，然后是表达Cre的慢病毒（黑色），分析如下d。数值为五次重复±标准差的平均值(小时)FACS分析显示的细胞中TMRE染色**g、。**(我)左侧，对照组的胰岛素分泌水平（仅GFP）和*Cre公司*-用载体或mTOR抑制剂Torin1处理表达细胞3周。对，类似的控制分析（仅矢量）和*Cre公司*-表达细胞用载体或PPAR-γ抑制剂GW9662处理3周。数值为五次重复±标准差的平均值(j个)概述p16诱导衰老对β细胞功能影响的示意图。衰老程序中有助于增加胰岛素分泌的成分以红色突出显示。问号代表潜在的额外效应器。自始至终***P（P）*< 0.005, ****P（P）*< 0.0005; 按学生的t吨-测试。比例尺，20μm。

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