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.2004年11月；114（9）：1299-307。
doi:10.1172/JCI22475。

Ink4a/Arf表达是衰老的生物标志物

贾纳基拉曼·克里希那穆尔蒂 1, 查德·托里斯, 马修·R·拉姆齐, 格里戈里·科瓦列夫, 哈立德·勒盖伊, 苏立山, 诺曼·夏普莱斯
附属公司

Ink4a/Arf表达是衰老的生物标志物

贾纳基拉曼·克里希那穆尔蒂等。 临床研究杂志. 2004年11月.

摘要

Ink4a/Arf基因座编码2种肿瘤抑制分子p16INK4a和Arf，它们是细胞衰老的主要介质。为了研究体内衰老与衰老之间的联系，我们检测了衰老啮齿类动物模型中Ink4a/Arf的表达。我们发现，随着年龄的增长，几乎所有啮齿动物组织中p16INK4a和Arf的表达都显著增加，而其他相关细胞周期抑制剂的表达几乎没有变化。表达的增加仅限于研究的每个器官中定义明确的隔室，并发生在不同谱系的上皮细胞和基质细胞中。由于热量限制，肾脏、卵巢和心脏中p16INK4a和Arf的表达随年龄增加而减弱，这种减少与体内衰老标记物表达减少以及这些器官病理学降低有关。最后，与年龄相关的Ink4a/Arf表达增加可独立归因于Ets-1的表达，Ets-1是已知的p16INK4a转录激活物，也是未知的Ink4 a/Arf协同调节分子。这些数据表明，Ink4a/Arf抑癌基因座的表达是哺乳动物衰老的强大生物标志物和可能的效应器。

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数字

图1
图1
的表达式墨水4a/Arf基因座随年龄增长而增加。(一个)相对表达式。比率（对数2细胞周期抑制剂（年龄26个月）/年轻（2.5个月）在15个组织中的表达，用±SEM绘制。每个估计值代表4-6只小鼠独立RNA样品上8-32个定量RT-PCR反应的平均值*老年人/年轻人比率的最低估计值。(B类)绝对表达式。的绝对副本数第16页INK4a公司和阿尔夫mRNA分子（log10用±SEM对年轻（2.5个月）和老年（26个月）小鼠15个组织的每90ng总RNA RT-PCR进行了图示。显示了小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）在早期（P4）和晚期（P7）传代的比较。#显示最大估计表达，因为表达低于检测水平。
图2
图2
第16页INK4a公司通过免疫组织化学和细胞纯化在特定的细胞室中表达。(一个)种系石蜡包埋切片的免疫过氧化物酶染色第16页INK4a公司-使用抗p16的缺陷（KO）、WT幼鼠（3.5个月）和WT老鼠（25个月）组织INK4a公司抗体。阳性染色细胞显示细胞核和细胞质表达。GC，生发中心。(B类)相对表达率（老/年轻，对数2刻度），共第16页INK4a公司在骨髓（lin）的特定隔室中（所有部分的平均纯度>94%）–, 2%; 林+，97%），脾（B220+, 48%; Mac1电脑+, 9%; B220型–Mac1电脑–，22%）和淋巴结。星号表示第16页INK4a公司在幼年小鼠的这些细胞群中未检测到表达，因此显示了对倍数增加的最小估计。
图3
图3
热量限制和GHR缺乏对基因表达和衰老的影响。(一个)相对表达率（老/年轻，对数2年龄（28个月）和年轻（3个月）的AL或CR F344大鼠的7种组织中细胞周期抑制剂的比例。相对比率用±SEM表示。每个估计值代表4只大鼠的独立RNA样品上8-16个定量RT-PCR反应的平均值。(B类)用抗p16抗体对年轻、老年AL和老年CR F344大鼠石蜡包埋肾切片进行免疫过氧化物酶染色INK4a公司抗体。G、 皮质切片可见肾小球。(C类)AL和CR小鼠和大鼠肾脏SA-β-gal染色。C、 肾皮质；M、 肾髓质。对小鼠进行薄组织切片染色，而对大鼠进行小组织楔形染色。SA-β-gal的活性主要局限于肾皮质。(D类)相对表达率（老/年轻，对数2刻度），共等-1在AL和CR大鼠和小鼠的肾脏中。还显示了来自患有和不患有GHR缺乏症的AL和CR小鼠的肾脏的结果。每个估计值代表8只小鼠或4只大鼠的独立RNA样本上8-32个定量RT-PCR反应的平均值。
图4
图4
第16页INK4a公司表达与衰老密切相关阿尔夫和等-1表达式。(一个)散点图（对数2比例，双轴）第16页INK4a公司表达与表达比率（老/年轻）阿尔夫，等-1、和标识1在相应组织中可见(n个=小鼠和大鼠多达15个组织中每个基因22–70个数据对）。每个比率表示方法中描述的每个组织的多次测量的平均值。每个数据系列都显示了一条由线性回归确定的最佳拟合线，带有皮尔逊相关系数和双尾P（P）值。未发现两者之间存在显著相关性阿尔夫和其他-1，或介于阿尔夫或第16页INK4a公司和B细胞特异性莫洛氏鼠白血病病毒插入位点-1（未显示）。(B类)箭头表示已知或推断的转录关系，数字表示协方差(对2)对于在中确定的链接元素一个.作为第16页INK4a公司和阿尔夫不相互调节，似乎有理由假设一个未知的协同调节因子（X）随着年龄的增长调节两种转录物的表达，解释了它们之间的强烈相关性(对2= 48%). 此外，作为阿尔夫和等-1不共价，X和Ets-1必须是独立的。X不需要代表单个转录因子：它可能代表几个基因（例如PcG家族成员）或影响其他转录特性的基因的组合活性，例如信息稳定性。该模型表明第16页INK4a公司分析组织中随年龄增长的表达可归因于X和Ets-1的活性。
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中的注释

  • p16和ARF：老年青少年蛋白质的激活。
    Satyanarayana A，Rudolph KL。 Satyanarayana A等人。 临床投资杂志。2004年11月；114(9):1237-40. doi:10.11172/JCI23437。 临床投资杂志。2004 PMID：15520854 免费PMC文章。 审查。

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