Senescence and apoptosis: dueling or complementary cell fates?

doi:10.15252/embr.201439245

审查

.2014年11月；15(11):1139-53.

doi:10.15252/embr.201439245。 Epub 2014年10月13日。

衰老与凋亡：细胞命运的决斗还是互补？

Bennett G Childs公司¹, 达伦·J·贝克², 詹姆斯·柯克兰^三, 朱迪斯·坎皮西⁴, Jan M van Deursen先生⁵

附属公司

¹美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生物化学和分子生物学系。
²儿科和青少年医学，梅奥诊所，明尼苏达州罗切斯特，美国罗伯特·科戈德老龄中心，梅奥门诊，明尼阿波利斯州罗切特，美国baker.darren@mayo.edu面包师 vandeursen.jan@mayo.edu。
^三美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所Robert和Arlene Kogod衰老中心。
⁴巴克老化研究所，美国加利福尼亚州诺瓦托。
⁵美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生物化学和分子生物学系美国明尼阿波利斯州罗切斯特梅奥诊所罗伯特·科戈德老龄中心面包师.darren@mayo.edu vandeursen.jan@mayo.edu。

PMID： 25312810
预防性维修识别码：项目经理4253488
内政部： 10.15252/emb.201439245

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衰老与凋亡：细胞命运的决斗还是互补？

Bennett G Childs公司等。 EMBO代表. 2014年11月.

.2014年11月；15(11):1139-53.

doi:10.15252/embr.201439245。 Epub 2014年10月13日。

作者

Bennett G Childs公司¹, 达伦·J·贝克², 詹姆斯·柯克兰^三, 朱迪斯·坎皮西⁴, Jan M van Deursen先生⁵

附属公司

¹美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生物化学和分子生物学系。
²儿科和青少年医学，梅奥诊所，明尼苏达州罗切斯特，美国罗伯特·科戈德老龄中心，梅奥门诊，明尼阿波利斯州罗切特，美国面包师.darren@mayo.edu vandeursen.jan@mayo.edu。
^三美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所Robert和Arlene Kogod衰老中心。
⁴巴克老化研究所，美国加利福尼亚州诺瓦托。
⁵美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生物化学和分子生物学系美国明尼阿波利斯州罗切斯特梅奥诊所罗伯特·科戈德老龄中心面包师.darren@mayo.edu vandeursen.jan@mayo.edu。

PMID： 25312810
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摘要

为了应对各种压力，哺乳动物细胞经历一种持续的增殖停滞，称为细胞衰老。许多衰老诱导的应激源可能致癌，这强化了衰老与凋亡一起进化以抑制肿瘤发生的概念。与凋亡相反，衰老细胞具有稳定的活性，并有可能通过分泌可溶性因子影响邻近细胞，这些可溶性因子统称为衰老相关分泌表型（SASP）。然而，SASP与组织和器官的结构和功能退化有关，甚至可能具有促肿瘤作用，这就提出了一个有趣的进化问题，即为什么凋亡作为一种优越的细胞命运选择，未能战胜衰老。在这里，我们讨论了衰老程序作为一种肿瘤保护机制可能优于凋亡的优势，以及可能促成其进化的非肿瘤功能。我们还回顾了新出现的证据，证明衰老细胞在生命早期短暂存在，在很大程度上有利于发育、再生和体内平衡，只有到了高龄，衰老细胞才会积累到对生物体有害的程度。

关键词：老化；细胞凋亡；癌症；胚胎发生；衰老。

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数字

**图1。发育和成人衰老**
在发育过程中以及在健康成人中，细胞会经历急性衰老，这是一种生理上正常的永久性细胞周期停滞。在胚胎和胎盘中，这些细胞分泌信号分子作为其SASP的一部分，以促进形态发生。通过免疫清除导致的细胞死亡也通过凋亡来补充细胞死亡，从而改变发育中组织的细胞数量。在成人中，急性衰老细胞通过与胚胎不同的分子机制发挥抑制肿瘤发生和促进伤口修复的作用。一旦出现免疫功能障碍，通常会被免疫监测清除的急性衰老细胞可能会长期存在。由于它们也降低了将p53稳定到凋亡所需水平的能力，未被免疫系统杀死的衰老细胞可能会导致肿瘤发生和组织功能障碍。有关定义，请参阅术语表，有关详细信息，请参阅文本。

**图2。加强细胞周期阻滞、衰老和凋亡之间选择的信号通路**
路径的颜色如下：以灰色表示停止，以橙色表示衰老，以红色表示凋亡。箭头的重量反映了压力的程度。已知p16-RB和p53-p21通路对细胞应激反应很重要。激活p16、p53或两者的决定取决于应激水平和细胞类型。低水平的p16促进短暂性停搏，而高水平则导致衰老。低水平的p53，具有瞬时动力学和K161/K162乙酰化，促进细胞周期阻滞和衰老。高水平的p53、K117乙酰化，以及p53四聚体中DNA结合域的协同作用，直接或通过阻断前衰老信号，导致凋亡基因的转录和随后的凋亡。有关定义，请参阅术语表，有关详细信息，请参阅文本。

**图3。衰老和凋亡之间的相互作用是细胞类型特异性的**
导致凋亡的途径用红色表示，那些导致凋亡抵抗的途径用橙色表示，那些使内皮细胞对凋亡敏感的途径用蓝色表示。（A）衰老的成纤维细胞对p53介导的凋亡刺激，如放线菌素D和低剂量顺铂，以及依赖于p53靶基因的刺激，如葡萄孢菌素，具有抵抗力。这种耐药性可以用衰老细胞稳定性下降导致的低p53水平以及衰老特异性p53翻译后修饰的存在来解释。衰老细胞和非衰老细胞对p53诱导的凋亡刺激具有相似的敏感性。（B）衰老的内皮细胞对细胞凋亡的敏感性增加。衰老内皮细胞失去eNOS表达，并表达生存前NO水平降低。这种eNOS丢失可能是由于正调节因子AKT的丢失，或负调节因子的上调，如小窝蛋白-1。然而，AKT水平在复制性衰老过程中增加，因此衰老内皮中PTEN/PI3K/AKT信号的问题尚未解决。有关定义，请参阅术语表，有关详细信息，请参阅文本。

**图4。应激组织中衰老和凋亡的后果**
正常细胞受到各种压力刺激，包括致癌损伤（顶部）和组织损伤（底部）。获得癌前病变的细胞可能会衰老或凋亡。如果确保病变有效切除的衰老监测机制完好无损，那么这一决定的结果基本相同。如果癌前病变没有诱导衰老或凋亡，它们会继续生长和进展（中）。在这种情况下，如果衰老参与了一小部分现已建立的肿瘤，那么SASP和监测机制的招募在清除肿瘤细胞方面可能比单个经历凋亡且不启动免疫反应的细胞更有效。虽然没有说明，但如果很大一部分肿瘤细胞被胁迫凋亡，这也会导致肿瘤体积减少。作为对组织损伤的反应（底部），与细胞凋亡相比，衰老在理论上也是有利的，因为只要产生SASP的细胞最终被免疫系统清除，SASP的产生就会限制组织纤维化并促进组织重塑。

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1. Prowse KR、Greider CW。小鼠端粒酶和端粒长度的发育和组织特异性调节。美国国家科学院院刊1995；92:4818–4822.-项目管理咨询公司-公共医学
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[7] Prowse KR、Greider CW。小鼠端粒酶和端粒长度的发育和组织特异性调节。美国国家科学院院刊1995；92:4818–4822.-项目管理咨询公司-公共医学

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