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.2013年10月17日；502(7471):333-339.
doi:10.1038/nature12634。

12种主要癌症类型的突变情况和意义

赛里亚克·坎多斯 # 1, 迈克尔·D·麦克莱伦 # 1, 法比奥·范丁 2, Kai Ye公司 1 三, 北方牛 1, 查尔斯·卢 1, 谢明超 1, 张群元 1 三, 约书亚·F·麦克迈克尔 1, 马修·阿维扎尔科夫斯基 1, 马克·D·M·雷瑟森 2, 克里斯托弗·米勒 1, 约翰·S·韦尔奇 4 5, 马修·J·沃尔特 4 5, 迈克尔·温德尔 1 三 6, 蒂莫西·莱伊 1 三 4 5, 理查德·威尔逊 1 三 5, 本杰明·拉斐尔 2, 李丁 1 三 4 5
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12种主要癌症类型的突变情况和意义

西里亚克·坎多斯等。 自然. .

摘要

癌症基因组图谱（TCGA）使用了最新的测序和分析方法来识别数千种肿瘤的体细胞变异。在这里，作为TCGA泛癌研究的一部分，我们提供了12种肿瘤类型中3281个肿瘤的点突变和小插入/缺失的数据和分析结果。我们说明了突变频率、类型和背景在不同肿瘤类型中的分布，并建立了它们与起源组织、环境/致癌物影响和DNA修复缺陷的联系。利用综合数据集，我们从已知的（例如，丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-OH激酶、Wnt/β-连环蛋白和受体酪氨酸激酶信号通路以及细胞周期控制）中鉴定出127个显著突变的基因以及癌症中出现的细胞过程（例如组蛋白、组蛋白修饰、剪接、代谢和蛋白水解）。这些显著突变基因的平均突变数量因肿瘤类型而异；大多数肿瘤有2到6个，这表明肿瘤发生过程中所需的驱动突变数量相对较少。转录因子/调节因子的突变显示组织特异性，而组蛋白修饰物经常在几种癌症类型中发生突变。临床关联分析确定了对生存率有显著影响的基因，而关于克隆/亚克隆结构的突变研究揭示了它们在肿瘤发生过程中的时序。总之，这些结果为开发新的诊断方法和个性化癌症治疗奠定了基础。

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数字

图1
图1。12种癌症类型的突变频率、光谱和背景。
一，突变频率在12种癌症类型中的分布。灰色虚线和白色实线分别表示癌症类型的平均值和每种类型的中位数。b条，每种癌症类型的六种过渡（Ti）和颠倒（Tv）类别的突变谱。c（c），分层聚集突变背景（由A、T、C和G核苷酸在 ±2 变异位点的bp）。癌症类型对应于一颜色表示相关程度：黄色(对=0.75）和红色(对= 1). PowerPoint幻灯片
图2
图2。从12种癌症类型中确定的20种癌症细胞过程中的127个SMG。
显示了在单个肿瘤类型和泛癌中突变的样本百分比，在12种癌症类型中，每个基因的百分比最高。PowerPoint幻灯片
图3
图3。泛癌队列中127个SMG的突变分布。
方框图显示非同义突变的中位数，异常值显示为点。总共有3210个肿瘤用于此分析（不包括超突变子）。PowerPoint幻灯片
图4
图4。基于SMG突变状态的无监督聚类。
排除无突变或突变超过500个的肿瘤。构建了2611例肿瘤的突变状态矩阵。重点介绍了在UCEC、COAD、GBM、AML、KIRC、OV和BRCA中检测到的主要突变簇。完整的基因列表如扩展数据图3所示。PowerPoint幻灯片
图5
图5。驱动因素启动和进展突变与肿瘤克隆结构。
一AML、BRCA和UCEC肿瘤SMG中拷贝中性片段突变（≥20×覆盖率）的变异等位基因分数（VAF）分布。SMG具有 ≥包括5个突变数据点。ChrX，X染色体。b条，在反洗钱样本TCGA-AB-2968（WGS）中，两个DNMT3A型突变发生在创始克隆中美国国家科学院突变发生在亚克隆中。在BRCA肿瘤TCGA-BH-A18P（外显子组）中，一个FOXA1公司突变发生在创始克隆中，并且PIK3R1和MLL3级突变发生在亚克隆中。在UCEC肿瘤TCGA-B5-A0JV（外显子组）中，PIK3CA公司，ARID1A公司和CTCF公司突变发生在创始克隆中，并且美国国家科学院，PTEN公司和KRAS公司突变发生在次级克隆中。星号表示终止密码子。PowerPoint幻灯片
扩展数据图1
扩展数据图1。12种癌症类型的突变背景。
显示A、T、C和G核苷酸比例的突变上下文 ±5 所有12种癌症类型中所有验证的C>G/G>C和C>T/G>A型突变的bp。这个年轴表示每个类别中突变的总数。
扩展数据图2
扩展数据图2。The distribution ofKRAS公司不同肿瘤类型的热点突变。
基因突变引起的变化分布KRAS公司热点位于氨基酸12和13。肺腺癌的Gly12Cys突变比例明显高于其他癌症(对 < 3.2 × 10−10)这是由该位置基因组DNA中C>A颠换增加引起的。
扩展数据图3
扩展数据图3。基于SMG突变状态的无监督聚类。
排除无突变或突变超过500个的肿瘤以降低噪声。构建了2611例肿瘤的突变状态矩阵。重点介绍了在UCEC、COAD、GBM、AML、KIRC、OV和BRCA中检测到的主要突变簇。较短版本如图4所示。
扩展数据图4
扩展数据图4。单个肿瘤类型和泛癌集的突变关系分析。
一SMG在每种肿瘤类型中的排他性和共现性。−log10 对如果该对分别显示排他性或共现性，则值显示为红色或绿色。b条、最显著的基因之间的排他性和共现性(q个 < 0.05）对。颜色方案如所示一.
扩展数据图5
扩展数据图5。Dendrix在泛癌和单个癌症类型数据集中确定的互斥突变。
一，127个SMG中得分最高的一组突变基因包含多个与一种癌症类型密切相关的基因。b条，MuSiC报告的前600个基因中得分最高的一组独家突变（未对一种癌症类型的突变进行富集）。c（c），Dendrix在单个癌症类型中确定的专属基因集之间的关系。八种类型包括TP53型在最具排他性的一组中，有三个包括KRAS公司，其中两个包括PTEN公司剩下的基因只出现在一种类型中。d日在泛癌水平评估排他性和共现性。−log10 对如果该对分别显示独占或共现，则值显示为红色或绿色。KIRC是其他肿瘤类型中最具排他性的，而COAD/READ与其他类型有很强的共现性。
扩展数据图6
扩展数据图6。与存活率显著相关的基因的Kaplan–Meier图。
图中显示了24个基因的显著性(对 ≤ 0.05）个体癌症类型的相关性。尽管NPM1型具有中等细胞遗传学风险的AML患者的突变在缺乏内部串联重复的情况下相对良性飞行T3，我们没有根据细胞遗传学或飞行T3在本分析中，内部串联重复状态，无法识别这种影响。因为大多数OV患者（95%）有TP53型突变，我们无法获得足够的非-TP53型自信地剖析两者之间关系的突变对照TP53型卵巢的状态和存活率。
扩展数据图7
扩展数据图7。BLCA、KIRC、HNSC、LUAD、LUSC、COAD/READ、OV和GBM肿瘤SMG突变的VAF分布。
为了最小化拷贝数改变对VAF的影响，本分析仅使用拷贝数中性片段中的突变。只有突变位点 ≥20×覆盖率用于分析和绘图。图中包括至少有五个数据点的SMG。
扩展数据图8
扩展数据图8。AML、BRCA和UCEC的突变表达和肿瘤克隆结构。
一SMG（蓝色）和非SMG（红色）突变的表达VAF密度图。b条，AML（验证数据）、BRCA和UCEC的SciClone克隆性示例图。每种情况都显示了两个图：核密度（顶部），然后是肿瘤VAF的图，图中显示的是来自所选拷贝数中性区域的位点的序列深度。SMG中出现突变（带注释）。
扩展数据图9
扩展数据图9。泛癌12的主要发现摘要。
TCGA泛癌突变数据集的系统分析确定SMG、癌相关细胞过程以及与临床特征和肿瘤进展相关的基因。
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中的注释

  • 基因组学：癌症的比较。
    阿什沃思A，哈德森TJ。 Ashworth A等人。 自然。2013年10月17日；502(7471):306-7. doi:10.1038/502306a。 自然。2013 PMID：24132284 没有可用的摘要。
  • 癌症基因组学：癌症全景。
    船长M。 船长M。 Nat Rev基因。2013年11月；14(11):750. doi:10.1038/nrg3602。 Nat Rev基因。2013 PMID：24136505 没有可用的摘要。

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