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.2011年3月24日；117(12):3257-67.
doi:10.1182/bloud-2010-09-304402。 Epub 2011年1月18日。

p16（INK4a）的表达可预防癌症并促进淋巴细胞衰老

刘燕（Yan Liu） 1, 索伦·约翰逊, 尤里·费多罗, 阿林·B·罗杰斯, 宏远, 贾纳基拉曼·克里希那穆尔蒂, 诺曼·夏普莱斯
附属公司

p16（INK4a）的表达可预防癌症并促进淋巴细胞衰老

刘燕（Yan Liu）等。 血液. .

摘要

以前的作者曾提出，抑癌基因的表达在预防癌症的同时促进衰老，但这一癌症衰老假说的直接实验支持尚不明确。在这里，通过使用小鼠T或B淋巴细胞祖细胞中p16（INK4a）肿瘤抑制因子的体细胞、组织特异性灭活，我们报告了p16（INK4a。T细胞系中p16（INK4a）的缺失改善了几种衰老表型，包括胸腺退化、原始T细胞生成减少、稳态T细胞增殖减少和抗原特异性免疫反应减弱。T细胞中的体细胞p16（INK4a）失活未观察到T细胞瘤变增加。相反，p16（INK4a）的B血统特异性消融与全身性、高级别B细胞肿瘤的发生率显著增加相关，这限制了体细胞p16（INK4a）消融对B细胞衰老影响的研究。总之，这些数据表明p16（INK4a）的表达可以促进共同干细胞相关淋巴子代的衰老和预防癌症。

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数字

图1
图1
特定于线路的删除第16页INK4a公司对幼年小鼠淋巴细胞发育无影响。（A） p16的蛋白表达INK4a公司在纯化的小鼠T细胞中Lck-Cre第16页+/+和Lck-Cre第16页升/升指定年龄的小鼠。p16的相对定量INK4a公司微管蛋白正常化后表达。净化方案见补充图1。（B） p16的蛋白表达INK4a公司在纯化的B和T细胞中CD19编号Cre公司/+ 第16页升/升和CD19编号Cre公司/+ 第16页+/+指定年龄的小鼠。净化方案见补充图1。（C） 年轻人（6-8周龄）胸腺细胞发育的可比性Lck-Cre第16页+/+老鼠与年轻人Lck-Cre第16页升/升老鼠。（左）双阳性、双阴性和CD4/CD8单阳性细胞的分数。（右）DN1的分数（CD25−CD44型+)，脱氧核糖核酸2（CD25+CD44型+)，DN3（CD25+CD44型−)，和DN4（CD25−CD44型−)在林之后−CD4细胞−CD8（CD8）−浇口。（D） 年轻人外周血T细胞的分化Lck-Cre第16页升/升小鼠与Lck-Cre第16页+/+老鼠。（左）CD4+或CD8+脾脏中SP T细胞的百分比。（中间）CD4+存储器（CD25−CD44型你好)和天真（CD25−CD44型lo/−)脾脏中的T细胞组分。（右）CD8+存储器（CD25−CD44型你好CD122型+)和天真（CD25−CD44型lo/−CD122型−)T细胞部分。（E） 年轻人骨髓B系祖细胞的发育CD19编号Cre公司/+ 第16页升/升小鼠与CD19编号Cre公司/+ 第16页+/+老鼠。（左）CD93+免疫球蛋白M（IgM）−早期B细胞祖细胞：前B细胞、前B细胞和前B细胞。（右）来自小鼠骨髓（BM）的未成熟B（Imm-B）细胞和成熟再循环B（recirculating B）细胞。（F） 年轻人脾脏B细胞亚群的分化CD19编号Cre公司/+ 第16页升/升小鼠与CD19编号Cre公司/+ 第16页+/+老鼠。不同的B细胞亚群如下所示：成熟（IgM洛免疫球蛋白D你好)，未成熟（IgM你好免疫球蛋白D洛)，过渡1（T1，CD21−免疫球蛋白M+)，过渡期2（T2，IgM你好免疫球蛋白D你好)和边缘带（MZ、CD23−CD21型+B220型+).
图2
图2
T血统特异性缺失第16页INK4a公司减缓胸腺退化，减少与年龄相关的DN1至DN3阻滞。（A） 胸腺老化的部分修复Lck-Cre第16页升/升小鼠与Lck-Cre第16页+/+小鼠（每组5只）。显示了来自指定年龄和基因型小鼠的胸腺和脾脏的代表性图像。（B） T细胞特异性缺失第16页INK4a公司与年龄相关性胸腺细胞总数下降的部分但显著缓解相关（每组5个）。显示了指定年龄小鼠的胸腺细胞和脾细胞总数。（C） DN胸腺细胞阶段的年龄相关阻滞被T系特异性缺失第16页INK4a公司（D）林的量化−CD4细胞−CD8（CD8）−（DN）显示年龄段的胸腺细胞分数，如面板C所示；n=每组5只小鼠。（E） T血统特异性缺失第16页INK4a公司减弱年龄相关的DN1-DN3阻滞。林代表性流量分析−CD4细胞−CD8（CD8）−DN1（CD44+CD25细胞−)和DN3（CD44−CD25细胞+)显示了指定年龄和基因型小鼠的组分。（F） 面板E中确定的DN1与DN3电池（DN1/DN3）的绝对数量之比显示在指定的年龄段。另请参见补充图2；n=每组5只小鼠。误差条表示SEM*P（P）＜0.05**P（P）< .01, ***P（P）<.001。
图3
图3
T细胞特异性缺失降低外周T细胞免疫衰老表型第16页INK4a公司.（A） CD4的代表性流动分析+（顶部）和CD8+（底部）显示T细胞特异性影响的脾细胞第16页INK4a公司年龄相关的记忆变化和原始T细胞分数的缺失。记忆和原始T细胞的识别如图1C所示。（B） A组数据的量化显示T细胞特异性的影响第16页INK4a公司CD4中记忆与原始T细胞比率随年龄增长而缺失+和CD8+隔间；n=每组5只小鼠。（C） 显示老化和T细胞特异性影响的典型流动分析第16页INK4a公司通过Ki67在非活化（CD25）细胞中的表达测定稳态增殖缺失−)CD4细胞+或CD8+来自指定年龄和基因型小鼠的T细胞。（D） Ki67表达的量化如面板C所示，每组4只小鼠。误差条表示SEM*P（P）＜0.05**P（P）< .01, ***P（P）<.001。
图4
图4
影响第16页INK4a公司记忆和原始T细胞稳态或抗原特异性增殖中年龄相关变化的缺失。（A） 在指定年龄和基因型的小鼠中，通过BrdU掺入记忆或未经NP免疫（稳态，−）或未经NP免疫（抗原特异性，+）的幼稚T细胞来测量体内增殖的代表性流分析。对于NP（+）结果，记忆或原始T细胞中的BrdU掺入是在与硝基苯乙酰基-胆红素γ-球蛋白重新沟通后确定的，如“通过T系缺失增强老年小鼠的免疫功能第16页INK4a公司“（B）定量BrdU在记忆中的结合（底部）或幼稚（顶部），如面板A所示，有无NP免疫；n=4-5只/组。T细胞特异性p16失活INK4a公司与挽救记忆和原始T细胞中抗原特异性增殖和记忆细胞中稳态增殖的年龄相关性下降有关。记忆和原始T细胞的识别如图1C所示。（C） 100周龄小鼠的代表性流分析显示T系特异性p16的影响INK4a公司通过抗原诱导的B细胞增殖（BrdU掺入）测定T细胞辅助功能的缺失。（D） C组测定的抗原诱导B细胞增殖的量化；n=每组4只小鼠。误差条表示SEM*P（P）＜0.05**P（P）< .01, ***P（P）<.001。
图5
图5
p16的Kaplan-Meier生存曲线INK4a公司B或T淋巴细胞的缺失。（A） 总生存率Lck-Cre第16页+/+和Lck-Cre第16页升/升老鼠。（B） 无瘤生存期CD19编号Cre公司/+ 第16页+/+和CD19编号Cre公司/+ 第16页升/升老鼠。
图6
图6
B血统特异性的影响第16页墨水4免疫老化缺失。（A） 静止B细胞（CD40）中Ki-67表达测定的B细胞稳态增殖的代表性流式分析−)来自具有指定年龄和基因型的小鼠脾脏。（B） 如图A.ns所示，K-i67表达的定量表示不显著**P（P）< .01. （C） 显示B谱系影响的代表性流分析第16页INK4a公司抗原特异性B细胞增殖缺失。用硝基苯乙酰基免疫小鼠并重新接种（见“NP免疫”），并在指定年龄和基因型的小鼠中测量脾脏B细胞中BrdU的掺入。（D） 如面板C所示，BrdU掺入量的量化；n=每组4只小鼠，P（P）值如所示。
图7
图7
B血统第16页INK4a公司缺失与高级别B细胞肿瘤相关。（A） 老年人典型的PET/CT融合图像CD19编号Cre公司/+ 第16页+/+和CD19编号Cre公司/+ 第16页升/升小鼠识别具有高18脑（BR）、脊柱（SP）、脾脏（SPL）和淋巴结（LN）中F-FDG的摄取。在心脏（HT）、膀胱（BDR）、肾脏（KN）和逆行腺（RG）中观察到背景摄入。（顶部）矢状图，红线指示相关横向图像的水平（底部）。（B） 一名代表的T2加权MRICD19编号Cre公司/+ 第16页升/升小鼠表示脊髓有病变，组织病理学分析证实为淋巴瘤从骨髓侵犯脊髓。原始放大倍数×20。（C） 老年人大脑（顶部）或脊髓（底部）CNS淋巴瘤的苏木精和伊红染色图像CD19编号Cre公司/+ 第16页升/升老鼠。来自室友的对比图像CD19编号Cre公司/+ 第16页+/+图示为小鼠（左侧）。原始放大倍数×40。
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中的注释

  • 免疫衰老中的血统特异性多效性。
    Eshraghi P，Rudolph KL。 Eshraghi P等人。 鲜血。2011年3月24日；117(12):3250-1. doi:10.1182/bloud-2011-02-332650。 鲜血。2011 采购管理信息：21436077 没有可用的摘要。

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