Cell senescence is an antiviral defense mechanism

doi:10.1038/srep37007

.2016年11月16:6:37007。

doi:10.1038/srep37007。

细胞衰老是一种抗病毒防御机制

附属公司

¹医学分子研究中心（CIMUS）、圣地亚哥大学、卫生研究所（IDIS）、西班牙E15706圣地亚哥·德孔波斯特拉。
²圣地亚哥-德孔波斯特拉卫生研究所（IDIS），圣地亚哥德孔波斯塔拉大学综合医院（CHUS），塞尔加斯，圣地亚哥德孔波斯特拉，E15706，西班牙。
^三德国汉堡莱布尼茨实验病毒学研究所海因里希·佩特研究所。
⁴Genética省。西班牙，E27002，卢戈，卢戈校区，圣地亚哥大学兽医学院。
⁵西班牙圣地亚哥大学医学分子研究中心（CIMUS）、圣地亚哥公共卫生研究所（IDIS）、圣地亚哥公共卫生科学研究所（E15782）。
⁶卫生部（Departamento de Ciencias Morfológicas）。南加州大学。西班牙圣地亚哥康波斯特拉E15706 Sergas，Complejo Hospitalario de Santiago（CHUS）。
⁷法马西亚部，圣地牙哥-德孔波斯特拉综合医院，SERGAS，Travesía Choupana s/n，圣地牙哥-德孔波斯特拉E15706，西班牙。
⁸圣地亚哥·德孔波斯特拉健康研究所临床药理学组（IDIS-ISCIII），西班牙圣地亚哥·德孔波斯德拉，Travesía da Choupana s/n，Sergas，15706。
⁹德国感染研究中心（DZIF），合作地点：德国汉堡。
¹⁰分子和细胞生物学系，生物技术中心，达尔文3号，马德里28049，西班牙。

PMID： 27849057
预防性维修识别码： PMC5111111型
内政部： 10.1038/srep37007号

细胞衰老是一种抗病毒防御机制

梅特·巴兹·马丁内斯等。科学代表. 2016.

.2016年11月16:6:37007。

doi:10.1038/srep37007。

附属公司

¹医学分子研究中心（CIMUS）、圣地亚哥大学、卫生研究所（IDIS）、西班牙E15706圣地亚哥·德孔波斯特拉。
²圣地亚哥-德孔波斯特拉卫生研究所（IDIS），圣地亚哥德孔波斯塔拉大学综合医院（CHUS），塞尔加斯，圣地亚哥德孔波斯特拉，E15706，西班牙。
^三德国汉堡莱布尼茨实验病毒学研究所海因里希·佩特研究所。
⁴Genética省。西班牙，E27002，卢戈，卢戈校区，圣地亚哥大学兽医学院。
⁵西班牙圣地亚哥大学医学分子研究中心（CIMUS）、圣地亚哥公共卫生研究所（IDIS）、圣地亚哥公共卫生科学研究所（E15782）。
⁶墨西哥卫生部，医学院。南加州大学。西班牙圣地亚哥康波斯特拉E15706 Sergas，Complejo Hospitalario de Santiago（CHUS）。
⁷法玛西亚省，西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉省，塞尔加斯，特拉维亚·乔帕纳s/n，圣地亚哥·德孔波斯德拉E15706。
⁸圣地亚哥·德孔波斯特拉健康研究所临床药理学组（IDIS-ISCIII），西班牙圣地亚哥·德孔波斯德拉，Travesía da Choupana s/n，Sergas，15706。
⁹德国感染研究中心（DZIF），合作地点：德国汉堡。
¹⁰分子和细胞生物学系，生物技术中心，达尔文3号，马德里28049，西班牙。

PMID： 27849057
预防性维修识别码： PMC5111111型
内政部： 10.1038/srep37007号

摘要

细胞衰老通常被认为是一种由细胞应激条件触发的保护机制。持续增殖、DNA损伤剂或激活的致癌基因是众所周知的细胞衰老激活剂。除了特征性的稳定细胞周期阻滞外，这种反应还涉及一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的促炎表型。这一点，再加上一些肿瘤病毒对衰老途径的广泛干扰，导致了衰老可能也是宿主细胞抗病毒反应的一部分的假设。在这里，我们用水泡性口炎病毒（VSV）作为模型来评估这一假设。我们的研究结果表明，与非衰老细胞相比，原代和肿瘤衰老细胞中的VSV复制显著受损，并且与用于触发衰老的刺激无关。重要的是，我们还证明了衰老对体内VSV的保护作用。最后，我们的结果确定SASP是体外细胞衰老所产生抗病毒防御的主要贡献者，并指出了激活和招募免疫系统以清除感染的作用。因此，我们的研究表明，细胞衰老也是一种天然的抗病毒防御机制。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。复制性衰老小鼠成纤维细胞对VSV感染具有抵抗力。**
(一个)序列传递MEF的增长曲线显示了累积种群倍增（PDL）随时间的变化。(B类)连续传递MEF的显微图像显示了早期传代MEF（上面板）和晚期传代衰老MEF（下面板）的形态学（左面板）和SA-beta-gal染色（右面板）。SA-beta-gal阳性细胞的定量如下所示（每个条件下至少计数200个细胞）。(C类)在感染多重性（MOI）为0.05的指定感染期（感染后小时，hpi）后，在早期或晚期衰老MEF中测定病毒滴度（PFU/mL） PFU/电池。(D类)在MOIs为0.05的指定感染期后，早期或晚期传代衰老MEFs中VSV蛋白合成的蛋白质印迹分析 PFU/电池（上面板）或10 PFU/细胞（下面板）。Actin显示为加载控制。(E类)在10 PFU/细胞的MOI中，在早期或晚期衰老MEF中，模拟或VSV感染后测量的凋亡细胞百分比。数据是来自至少三个不同实验的平均值+/-SE*第页 < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001学生t检验。

**图2。化疗诱导的人类肿瘤细胞衰老限制了VSV感染。**
(一个)人类肿瘤A549细胞的显微镜图像显示了未处理（A549-NT，上图）和博来霉素诱导的衰老（A549-B，下图）A549细胞的形态学（左图）和SAβ-gal染色（右图）。SA-beta-gal阳性细胞的定量如下所示（每个条件下至少计数200个细胞）。(B类)未经治疗的A549细胞（A549-NT）或博莱霉素治疗的A549-B细胞（A549-B）衰老标记物p53和p21的Western blot分析。GAPDH显示为加载控制。(C类)的表达式级别*CDKN1A公司*（p21编码）mRNA相对于*GAPDH公司*（x10⁻³)通过qRT-PCR在未经处理（A549-NT）或博莱霉素处理（A549-B）的A549细胞中测定。(D类)在MOI为0.5的指示感染期后，在未经治疗（A549-NT）或博莱霉素治疗（A549-B）的A549细胞中测定病毒滴度（PFU/mL） PFU/电池。(E类)MOI显示感染时间为0.05后，未经治疗（A549-NT）或博莱霉素治疗（A549-B）A549细胞中VSV蛋白合成的Western blot分析 PFU/电池（上面板）或10 PFU/电池（下面板）。Actin显示为加载控制。(F类)MEF的显微镜图像显示了未经处理（MEFs-NT，上面板）和博莱霉素诱导衰老（MEFs-B，下面板）MEF的形态学（左面板）和SA-beta-gal染色（右面板）。SAβ-gal阳性细胞的定量如下所示（每个条件下至少计数200个细胞）。(**G公司**)MOI指示感染时间为0.05后，在未经治疗的MEFs-NT或博莱霉素治疗的MEF中测定病毒滴度（PFU/mL） PFU/电池（左侧面板）或10 PFU/电池（右侧面板）。(**G公司**)MOI为10时模拟或VSV感染后测量的凋亡细胞百分比 PFU/细胞，未经处理（A549-NT）或博莱霉素处理（A549-B）的A549细胞。数据是来自至少三个不同实验的平均值+/-SE*第页 < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001学生t检验。

**图3。肿瘤诱导衰老MCF7细胞中VSV复制减少。**
(一个)人类肿瘤MCF7细胞的显微镜图像显示未经处理（MCF7-NT，上面板）和H-Ras诱导的衰老MCF7（MCF7-Ras，下面板）的形态学（左面板）和SA-beta-gal染色（右面板）。SAβ-gal阳性细胞的定量如下所示（每个条件下至少计数200个细胞）。(B类)对未经治疗（MCF7-NT）或H-Ras诱导（MCF8-Ras）MCF7细胞中的H-Ras和下游靶点ERK/P-ERK以及衰老标记物p53和p21进行Western blot分析。GAPDH显示为加载控制。(C类)的表达式级别*CDKN1A公司*（p21编码）mRNA相对于*GAPDH公司*（x10⁻³)通过qRT-PCR在未经处理（MCF7-NT）或H-Ras诱导（MCF8-Ras）的MCF7细胞中测定。(D类)未经处理（MCF7-NT）或H-Ras诱导（MCF8-Ras）的MCF7细胞在显示的感染时间为0.05后VSV蛋白合成的Western blot分析 PFU/电池（左侧面板）或10 PFU/电池（右侧面板）。Tubulin显示为加载控件。数据是来自至少三个不同实验的平均值+/-SE*第页 < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001学生t检验。

**图4。衰老降低了VSV的细胞感染性。**
(一个)未经治疗的对照组（A549-NT，左图）或经衰老博莱霉素治疗的人肿瘤A549细胞（A549-BLEO，右图）的荧光显微镜图像显示病毒在感染表达GFP的重组VSV（rVSV-GFP）后的不同时间传播。(B类)6或24天后rVSV-GFP阳性细胞的百分比对照未经治疗（黑条）或衰老博莱霉素治疗（白条）的人类肿瘤A549细胞感染后小时。(C类)感染0.05或0.5的MOI后rVSV-GFP阳性细胞的百分比 PFU/细胞处于对照早期传代（黑条）或衰老晚期传代（白条）MEF。(D类)对照组（A549-NT，左图）或博莱霉素诱导衰老（A549-BLEO，右图）感染VSV-GFP的A549细胞（MOI为10 PFU/电池）。(E类)量化每个GFP阳性细胞的GFP相关荧光强度（任意单位，a.u.）。数据是来自至少三个不同实验的平均值+/-SE*第页 < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001学生t检验。

**图5。衰老诱导的抗病毒反应部分由SASP介导。**
(一个)用qRT-PCR对不同SASP因子的表达进行表征*GAPDH公司*（x10⁻³)对照组为未经处理的（黑条）或衰老的博莱霉素处理的（白条）A549细胞。(B类)在不同MOI感染VSV后，用条件培养基（CM）培养的A549细胞的细胞活力来自未经处理的对照组或经衰老博莱霉素处理的A549。衰老博莱霉素处理的A549细胞或在干扰素存在下培养的A549电池的存活率显示为对照。(C类)在MOI为0.01或10的VSV感染后，使用对照早期传代或衰老晚期传代MEF的CM培养MEF的细胞活力相对于模拟感染细胞的PFU/细胞。数据是来自至少三个不同实验的平均值+/-SE*第页 < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001学生t检验。

**图6。衰老诱导体内限制小鼠的病毒感染。**
(一个)以PBS（左面板）作为对照，或以博莱霉素（右面板）诱导衰老的小鼠气管内肺切片，用IHC抗VSV-G的masson三色（上面板）、SA-beta-gal（中面板）染色（下面板）。(B类)经鼻给药VSV 3或6天后，以PBS（黑条）作为对照或博莱霉素（白条）诱导衰老的小鼠气管内给药，测定小鼠肺部的病毒滴度（PFU/gr）。(C类)鼻内给予VSV 3或6天后，用PBS（黑条）作为对照或博来霉素（白条）经气管内处理以诱导衰老的小鼠肺部免疫细胞群的特征。

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