Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates

doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016

.2013年1月24日；49(2):359-367.

doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016。 Epub 2012年11月21日。

全基因组甲基化谱揭示了人类衰老率的定量观点

附属公司

¹美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系，邮编：92093。
²Sage Bionentworks，美国华盛顿州西雅图，邮编98109。
^三四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室分子医学研究中心、眼科，成都610041。
⁴美国加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所，邮编：92093。
⁵美国加州大学圣地亚哥分校眼科，邮编：92093。
⁶广州艾基诺科技有限公司，中国广州510300。
⁷Doheny眼科研究所，南加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州90033，美国。
⁸Illumina公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥92122。
⁹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学利伯研究所，邮编：21205。
¹⁰美国加州大学圣地亚哥分校医学系，邮编：92093。
¹¹美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学和生物统计学部，邮编98110。

^#贡献均等。

采购管理信息： 23177740
预防性维修识别码：项目经理3780611
内政部： 2016年10月10日/j.molcel.2012.10.016

全基因组甲基化谱揭示了人类衰老率的定量观点

格雷戈里·汉努姆等。分子电池. 2013.

.2013年1月24日；49(2):359-367.

doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016。 Epub 2012年11月21日。

作者

附属公司

¹美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系，邮编：92093。
²Sage Bionentworks，美国华盛顿州西雅图，邮编98109。
^三四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室分子医学研究中心、眼科，成都610041。
⁴美国加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所，邮编：92093。
⁵美国加州大学圣地亚哥分校眼科，邮编：92093。
⁶广州艾基诺科技有限公司，中国广州510300。
⁷Doheny眼科研究所，南加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州90033，美国。
⁸Illumina公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥92122。
⁹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学利伯研究所，邮编：21205。
¹⁰美国加州大学圣地亚哥分校医学系，邮编：92093。
¹¹美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学和生物统计学部，邮编98110。

^#贡献均等。

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内政部： 2016年10月10日/j.molcel.2012.10.016

摘要

根据分子特征测量人类衰老的能力在许多领域都有实际意义，包括疾病预防和治疗、法医学和寿命延长。尽管年代学年龄与DNA甲基化的变化有关，但甲基组尚未用于测量和比较人类老化率。在这里，我们通过对656名19岁至101岁的人的全血中450000多个CpG标记物的测量，建立了一个老化的定量模型。该模型测量了个体的甲基化年龄，我们发现这受到性别和基因变异的影响。我们还表明，老化率的差异有助于解释表观遗传漂移，并反映在转录组中。此外，我们还展示了我们的衰老模型是如何在其他人体组织中得到支持的，并揭示了肿瘤组织中的高级衰老率。我们的模型强调了衰老过程的特定成分，并为研究甲基化在年龄相关疾病中的作用提供了定量读数。

PubMed免责声明

数字

**图1。老化甲基组的全球数据**
（A）标记cg16867657的甲基化分数密度图，由年轻（绿色）和老年（蓝色）个体分开。（B）所有个人的年龄分布直方图。（C）年龄相关甲基化标记的热图，按关联程度排序（回归系数）。这些人被要求从最小到最大。年龄相关区域的具体示例如图S1所示。注释一致性表也作为表S1、S2提供。

**图2。模型预测和临床变量**
（A）用于生成老化预测（蓝色框）的数据（绿色框）和分析（红色椭圆）的流程图。（B）根据年龄模型对所有个体的预测年龄和实际年龄进行比较。（C）验证队列中个体的样本外预测。（D）基于无临床变量的老化模型，每个个体的表观甲基组衰老率（AMAR）。老龄化率的分布表明，男性的老龄化速度快于女性。在老化模型中使用的标记物的表被提供为表S3。

**图3。甲基组衰老的遗传效应**
（A）我们调查了基因组变异与年龄相关甲基化标记物的相关性。选择了8个对应于14个meQTL的遗传变异进行验证。其中7个在验证队列中显著，2个与AMAR相关。（B）甲基化标记cg27367526（STEAP2）与年龄之间的趋势图。变量rs42663（GTPBP10）的状态导致此关系中出现偏移。（C） cg18404041和rs2230534的第二个示例（ITIH1，NEK4）。已确认的遗传关联表如表S4所示。

**图4。多组织支持**
（A）通过TCGA对照样品的完全老化模型预测年龄。年代学和预测年龄之间有很高的相关性，但每个组织都有不同的线性截距和斜率。（B）调整各组织的截距和斜率后，模型的误差与原始全血数据的误差相似。癌症样本的年龄预测如图S2所示。（C）对TCGA中匹配的正常和肿瘤样本进行年龄预测。根据母组织（乳房、肾脏、肺、皮肤）的线性偏移调整预测。（D）肿瘤样本显示AMAR显著增加。

**图5。甲基化分数和偏差的年龄相关性**
**（A）**标记cg24724428显示了的甲基化分数值。在队列的任何子集上，我们考虑两组甲基化统计：平均值和方差。标记方差是平均甲基化偏差的度量，它被定义为个体甲基化分数与其预期甲基化分数之间的平方差。（B）密度图显示标记cg24724428的平均甲基化随年龄的变化。年轻人和老年人的比例分别为前10%和后10%。（C）所有标记物甲基化分数与年龄之间关联显著性的直方图。P值的符号表示，正值表示甲基化随年龄增长而增加。超过FDR<0.05阈值的标记被分组到最极端的箱子中。（D）显示标记cg24724428甲基化偏差随年龄变化的密度图。（E）与“D”形式相同的直方图，表示所有标记物甲基化偏差与年龄之间的相关性。CpG岛的老化趋势如图S3所示。

**图6。随年龄变化的全甲基趋势**
（A）所有甲基化标记物的聚合回归线随年龄增加（红色），随年龄减少（蓝色）。最深的颜色表示中间回归线，边界表示25%和75%分位数。标记物的增加和减少都趋向于中等甲基化分数值。（B）熵老化率计算为年龄相关甲基化标记的平均香农熵除以时间年龄。这与AMAR密切相关。

**图7。转录老化模型**
（A）我们使用基因的mRNA表达数据建立了一个衰老模型，这些数据显示了甲基组的衰老趋势。由于年龄四舍五入到数据集中最接近的五年间隔，它的标准误差（RMSE=7.22年）增加了。（B）与甲基组类似，转录组显示男性的衰老率高于女性（P<10⁻⁴).

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中的注释

人类表观遗传学：显示你的年龄。
伯吉斯DJ。伯吉斯DJ。 Nat Rev基因。2013年1月；14(1):6. doi:10.1038/nrg3391。Epub 2012年12月4日。 Nat Rev基因。2013 采购管理信息：23207909 没有可用的摘要。

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1. Alisch RS、Barwick BG、Chopra P、Myrick LK、Satten GA、Conneely KN、Warren ST.【2012年5月17日访问】；儿童人群中与年龄相关的DNA甲基化。基因组研究。2012 22:623–632. 网址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2300631.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Atzmon G、Rincon M、Schechter CB、Shuldiner AR、Lipton RB、Bergman A、Barzilai N.【2012年1月18日访问】；脂蛋白基因型与人类长寿的保守途径。《公共科学图书馆·生物》。2006年4月：e113。网址：URhttp://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0040113,http://dx.doi.org/10.1371。。。.-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Barres R，Zierath JR.【2012年1月18日访问】；代谢紊乱中的DNA甲基化。《美国临床营养学杂志》。2011年上市日期：http://www.ajcn.org/content/early/2011/02/02/ajcn.110.001933.摘要.-公共医学
1. Bell JT、Pai AA、Pickrell JK、Gaffney DJ、Pique-Regi R、Degner JF、Gilad Y、Pritchard JK。【2012年1月31日查阅】；DNA甲基化模式与HapMap细胞系中的遗传和基因表达变异相关。基因组生物学。2011年12月：R10。网址：网址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2251332.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bell JT、Tsai P-C、Yang T-P、Pidsley R、Nisbet J、Glass D、Mangino M、Zhai G、Zhang F、Valdes A等【2012年5月17日查阅】；全基因组扫描确定健康老龄化人群中年龄和年龄相关表型的差异甲基化区域。公共科学图书馆-遗传学。2012年8月：e1002629。网址：http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002629.-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Atzmon G、Rincon M、Schechter CB、Shuldiner AR、Lipton RB、Bergman A、Barzilai N.【2012年1月18日访问】；脂蛋白基因型与人类长寿的保守途径。《公共科学图书馆·生物》。2006年4月：e113。网址：URhttp://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0040113,http://dx.doi.org/10.1371。。。.-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Atzmon G、Rincon M、Schechter CB、Shuldiner AR、Lipton RB、Bergman A、Barzilai N.【2012年1月18日访问】；脂蛋白基因型与人类长寿的保守途径。《公共科学图书馆·生物》。2006年4月：e113。网址：URhttp://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0040113,http://dx.doi.org/10.1371。。。.-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Bell JT、Tsai P-C、Yang T-P、Pidsley R、Nisbet J、Glass D、Mangino M、Zhai G、Zhang F、Valdes A等【2012年5月17日查阅】；全基因组扫描确定健康老龄化人群中年龄和年龄相关表型的差异甲基化区域。公共科学图书馆-遗传学。2012年8月：e1002629。网址：http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002629.-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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