生物识别研究国际。2013; 2013年：916819。
卵巢癌干细胞：癌症治疗的新靶点
香港新界香港中文大学生命科学学院
学术编辑：Deepa Bhartiya
2012年10月28日收到；2013年1月13日修订；2013年1月14日接受。
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摘要
卵巢癌在所有妇科恶性肿瘤中是一种高度致命的疾病，是导致女性癌症相关死亡的第五大原因。尽管手术和化疗的标准组合最初对卵巢癌患者有效，但由于化疗耐药，疾病复发通常会发生。据报道，肿瘤干细胞（CSC）与耐药性和癌症复发有关。在过去的几十年里，越来越多的研究被用来从人类卵巢癌细胞中识别CSC。本文将综述卵巢CSC的不同研究，包括分离、耐药机制和治疗方法。尽管将基础研究转化为临床应用仍面临诸多挑战，但了解CSC的分子细节对于制定有效策略以预防卵巢癌及其复发至关重要。
1.简介
卵巢癌是导致女性癌症相关死亡的第五大原因，在所有妇科恶性肿瘤中是一种高度致命的疾病。据估计，2012年美国有22280名女性被诊断患有卵巢癌，15500名女性将死于该疾病。从2005年到2009年，女性卵巢癌诊断的中位年龄为63岁。根据2007年至2009年的发病率，72名女性中会有1人在其一生中被诊断为卵巢癌。2002年至2008年，总体五年相对存活率为43.7%[1].
卵巢癌是一种由不同类型肿瘤组成的异质性疾病[2]. 根据不同的组织学特征，大多数卵巢肿瘤包含三种主要类型的细胞：表面上皮基质细胞、性索基质细胞（包括颗粒细胞、鞘细胞和门细胞）和生殖细胞（卵母细胞）[三]. 上皮性卵巢癌（EOC）是该疾病的主要形式，约占卵巢肿瘤的90%[4]. 根据独特的形态学和分子遗传学背景，上皮性卵巢癌可进一步分为八个亚型，包括浆液性、粘液性、子宫内膜样、透明细胞、过渡细胞肿瘤（布伦纳肿瘤）、癌肉瘤、混合上皮性肿瘤和未分化癌[5]. 2010年，Kurman和Shih将卵巢上皮癌的各种亚型简单地分为I型和II型两组[6]. I型肿瘤临床上无痛且遗传稳定，包括低度浆液性癌、低度子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性癌和移行性癌（Brener）。II型肿瘤侵袭性更强，遗传不稳定，包括高级别浆液性、高级别子宫内膜样瘤、癌肉瘤、混合上皮瘤和未分化癌[7].
在过去的几十年里，手术和以铂为基础的化疗是晚期卵巢癌的标准治疗方法[8]. 尽管由于对疾病进展的深入了解，已经开发出了许多分子靶向药物，但在18个月内接受一线治疗的患者中，70%的患者仍经常复发。晚期卵巢癌患者的五年生存率仅为30.6%[9,10]. 因此，开发有效的策略来攻击对当前化疗产生耐药性的癌细胞是至关重要的。
最近，科学家提出癌症干细胞的存在是疾病复发的原因之一[11,12]. 传统的化疗可以杀死大多数癌细胞，但不能靶向癌症干细胞。此外，初始治疗增加了耐药肿瘤干细胞的比例，导致疾病复发[13]. 本文将综述卵巢CSC的研究，包括其分离、在化疗耐药中的作用以及治疗方法。
2.卵巢癌干细胞
术语肿瘤干细胞（CSC）或肿瘤起始细胞（CIC）是一个非常小的肿瘤细胞亚群，在连续异种移植到免疫损伤动物模型后，具有自我更新、分化和形成二级/三级肿瘤的能力[14,15]. 事实上，90%的卵巢表面上皮肿瘤发生的原因是干细胞位于该区域。在卵巢癌早期，EOC干细胞的数量可以用来预测疾病的进展[16].
了解癌细胞的起源可能具有临床意义。据报道，管腔上皮细胞和基底上皮细胞都是前列腺癌的起源细胞[17,18]. 就CSC而言，它不仅来源于经过致癌转化的成人干细胞，还来源于具有获得性干细胞样特征的下游祖细胞或分化细胞[19]. 然而，有限的证据表明成人干细胞是卵巢癌的起源。由于CSCs的不对称分裂，CSCs引起的肿瘤通常包含混合细胞群。这样的细胞分裂可以产生一个保留母细胞特征的子细胞和另一个不断分裂形成肿瘤体积的子细胞[20].
1997年，Bonnet和Dick首次从表达干细胞标记物CD34的白血病细胞中分离出癌干细胞[21]. 后来，还发现了许多其他类型的CSC，包括卵巢CSC[22]. 卵巢干细胞的第一个证据是从卵巢癌患者的腹水中分离出来的[23]. 干细胞的特性之一是排除有害染料，因此通过荧光激活细胞分选（FACS）分析，与其他细胞群相比，干细胞含有更少的细胞质染料[24]. 卵巢癌干细胞可以通过DNA结合染料Hoechst 33342的独特外排成功分离。这些卵巢CSC也称为“侧群”（SP）干细胞，与非SP细胞相比，具有自我更新和分化的能力[25]. 然而，目前还没有通用的单一标记物来理想地分离卵巢CSC。2009年，高和他的同事从卵巢癌细胞系OVCAR-3中分离出SP细胞。然而，这些细胞组分仅占总细胞数的0.9%[26]. 另一项研究成功地从卵巢癌细胞系A2780中建立了稳定的SP细胞和ALDH1A1阳性细胞群。这些SP细胞对化疗药物铂表现出部分耐药性。然而，应该注意的是，癌症干细胞群体可能不是一组具有单一特征的细胞，而是可能包含具有混合干样标记物的重叠细胞部分[27].
3.卵巢CSC的耐化学性
虽然手术和化疗的标准结合可以有效地减轻肿瘤重量，但大多数残留卵巢CSC的患者最终会产生化疗耐药性。因此，在绝大多数情况下，癌症复发是不可避免的[28,29]. 这种现象引起了研究人员的注意，他们试图破译癌症干细胞逃避化疗的分子机制。
3.1. 谷胱甘肽（GSH）系统
GSH系统可以抑制氧化应激并维持细胞氧化还原平衡[30]. GSH和GSH相关酶在不同类型的肿瘤（包括卵巢癌和脑肿瘤）中对化疗耐药的作用已得到证实[31,32]. 谷胱甘肽还参与各种外源性物质的解毒[33]. 在化疗药物代谢过程中，谷胱甘肽-S-转移酶（GST）家族的酶可以促进GSH-药物结合物的形成。许多化疗药物已被证明与谷胱甘肽偶联，包括氯乙基亚硝基脲（CENUs）、铂化合物和其他烷基化剂。由此产生的GSH药物结合物比化合物本身更溶于水，活性更低。因此，它们通过转运蛋白介导的系统从细胞中输出[34]. 这些发现合理地支持了抗氧化剂抑制剂与标准化疗在患者中的应用。
3.2. Bmi-1过度表达
Bmi-1是多梳组（PcG）家族成员，参与CSC的自我更新和维护[35]. 作为一种癌基因，Bmi-1可以通过调节多种生长信号通路使癌细胞逃避凋亡[36]. 因此，它在癌细胞中的过度表达可以作为生存标志物。Bmi-1在化疗耐药中的作用最近得到了研究。例如，Bmi-1可以使胶质瘤细胞对化疗药物如阿霉素和双氯乙基亚硝基脲（BCNU）产生耐药性[37]. 它还可以促进胰腺癌细胞的化疗耐药、侵袭和肿瘤发生[38]. 对于卵巢癌细胞，沉默Bmi-1基因可以提高对顺铂的敏感性和诱导凋亡[39].
3.3. p53的丢失和定位
抑癌基因p53通过控制多种信号通路在细胞增殖和凋亡中发挥关键作用。p53功能丧失可能导致多种肿瘤的多药耐药，包括卵巢癌[40]. 此外，p53细胞内定位的控制也与人卵巢癌细胞凋亡和化疗敏感性的调节有关[41]. p53相关Parkin-like细胞质（PARC）蛋白对p53亚细胞定位和功能至关重要。已经证明，低水平的PARC可以增加细胞核中p53的积累，从而诱导细胞凋亡[42]. 钙的下调2+-依赖性PARC可增强顺铂诱导的化疗敏感性卵巢癌细胞凋亡，但对化疗耐药卵巢癌细胞无促进作用[43]. 影响PARC/p53在化疗敏感和化疗耐药癌细胞之间相互作用的详细分子机制尚待确定。然而，必须注意的是，p53并不是化疗反应的绝对指标，因为并非所有药物都通过p53在癌细胞中诱导细胞死亡[44].
3.4. 药物外流
多药耐药性的发展也与药物摄取失败有关。药物的输出是由跨膜多基质外排泵介导的，它阻止药物进入细胞内靶点[45]. 这些药物转运蛋白由四个结构域组成，包括两个核苷酸结合结构域（NBD）和两个跨膜结构域（TMD）。TMD识别并转位底物，而NBD是构象变化所必需的[46].
哺乳动物P-糖蛋白是一种与疏水性抗癌药物耐药性相关的跨膜转运蛋白。它属于ATP-结合盒（ABC）转运器家族之一[47]. 几十年来，ABC转运体家族中的其他外排转运体也被发现。例如，MRP2（多药耐药蛋白）的ABBC2编码与卵巢癌顺铂衍生化合物的流出有关[48]. ABCG2（乳腺癌抗性蛋白或BCRP）允许细胞DNA结合染料Hoechst流出。因此，Hoechst可用于分离各种组织中的干细胞样细胞，包括骨髓、骨骼肌、乳腺上皮[49,50]和卵巢癌[51]. 此外，ABCG2/BCRP被认为是一种耐药标记物，涉及以ATP为能源的物质和细胞产物的转运[52]. 除ABC家族外，还描述了其他一些转运蛋白，如铜转运蛋白（CTR）、有机阳离子转运蛋白（OCT）、铜转运ATP酶和多药毒素挤压（MATE）[53].
Wender和他的同事最近将一种已知药物（紫杉醇）与寡精氨酸结合，寡精精氨酸是一种富含胍基的分子转运体，负责将附着分子传递到细胞中。这种紫杉醇-精氨酸结合物可以通过延长药物半衰期和提高药物在人卵巢癌细胞中的稳定性来克服药物外流耐药[54].
3.5. 卵巢CSC的静止
已知哺乳动物成体干细胞保持静止、不分裂或G0状态[55]. CSC也证明了类似的性质。这也是它们对化疗产生耐药性的原因之一，因为大多数抗癌药物都优先以分裂癌细胞为靶点。因此，深入了解肿瘤干细胞的静止机制对于提高癌症患者的临床疗效很重要。
最近的研究表明，一些基因在维持正常干细胞和CSC的静止中起着关键作用。例如，p53表达增加，可以促进造血干细胞（HSC）的静止[56]. Nectin是一种生长抑制蛋白，也是一种p53靶基因，最近被证实可以改善造血干细胞的静止[57]. 然而，锌指阻遏物Gfi-1（生长因子非依赖性1）的缺失使HSC高增殖[58]. Cited2是一种转录调节剂，可以通过HIF-1（负调控因子）依赖性和独立性途径维持HSC的静止。删除Cited2可以改善HSC的凋亡和静止状态的丧失。此外，它的缺失可以增加条件敲除小鼠的循环[59]. 此外，减少的miRNAs（miR-31和let-7）被证明能够保持肺癌干样侧群（SP）细胞和非SP细胞之间的平衡。抑制let-7可以通过加速G1到S期的转变来促进SP和非SP细胞的生长，而抑制miR-31可以导致SP和非SP细胞的G0/G1期细胞周期阻滞[60].
4.卵巢CSC的治疗方法
卵巢CSC的消除在一定程度上由于异质性而具有挑战性。因此，任何单一药物对癌症患者的疗效都是有限的。针对CSC的联合治疗将是未来的一个新方向。然而，CSC的药物治疗可能会增加毒性风险，因为CSC与正常干细胞具有共同的特征。下面讨论卵巢CSC的当前治疗策略。
4.1. 细胞表面和非表面标记
细胞表面标记物（即CD分子，分化簇的缩写）已广泛用于通过流式细胞术分离推测的CSC。大多数类型的CSC共享相同的生物标记物，包括卵巢癌干细胞。为了激活免疫系统清除患者体内的癌细胞，基于抗体的癌症治疗已经发展了几十年。此外，近年来，抗体药物结合物策略取得了相当大的成功[61]. 事实上，针对卵巢CSC生物标记物的特定治疗方法的开发可以改善临床结果和患者生存率[62].
4.1.1. CD133型
CD133是一种跨膜糖蛋白，是最广泛描述的卵巢CSCs标记物之一[63]. 其在晚期浆液性卵巢癌中的表达水平高于正常卵巢和良性肿瘤[62]. 携带CD133标记物（通常缩写为CD133）的肿瘤细胞+)对化疗表现出更大的抵抗力[63]. 此外，CD133+由于趋化因子（c-c基序）配体5（CCL5）的激活，卵巢CSC在迁移和侵袭方面具有过度活跃[64]. 2009年，Baba和他的同事发现启动子区的甲基化可以调节卵巢癌中CD133的表达，这意味着表观遗传修饰可能参与肿瘤干细胞的诱导[65]. 此外，小鼠源性抗人CD133抗体和细胞毒药物（单甲基金抑素F，MMAF）的联合使用显著抑制了肝癌和胃癌的细胞生长[66].
4.1.2. CD44型
CD44是另一种CSC表面跨膜糖蛋白，是透明质酸（HA）的受体，参与细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。它最终会影响细胞的生长、分化和运动[67,68]. CD44在多种癌症中高表达，包括卵巢CSC。CD44+/CD24型−卵巢癌细胞与侵袭性和化疗耐药相关[69]. 已经开发出几种抗CD44亚型的抗体，其中一些已进入头颈部鳞癌患者的临床试验[70]. VFF18和BIWA-1是两种识别人CD44变体外显子6（CD44v6）的鼠IgG1单克隆抗体。分别对其在鳞状细胞癌（SCC）和头颈部SCC（HNSCC）中的靶向性进行评估。为了避免患者出现人类抗小鼠抗体反应，开发了人源化形式的此类抗体，如BIWA-2、BIWA-4和BIWA-8[71]. BIWA-4（bivatuzumab）的一期临床试验已进行，以评估其安全性、肿瘤靶向性、药代动力学和HNSCC患者的免疫原性[72]. 然而，这些临床结果仍需进一步确认。除了基于抗体的治疗外，科学家近年来还提出了其他方法。卡萨格兰德和他的同事报告称，一种名为产气荚膜梭菌肠毒素（CPE）的毒素可以消除耐药CD44+小鼠异种移植模型中的卵巢CSCs[73]. 此外，透明质酸与紫杉醇的结合物也被尝试用于卵巢癌的治疗[74].
4.1.3. CD24型
CD24是一种糖基磷脂酰肌醇连接的细胞表面蛋白，在各种实体肿瘤中表达[75]. Gao等人已成功分离出CD24+卵巢肿瘤标本中的CSCs并将CD24确定为卵巢癌中可能的CSC标记物[76]. CD24的表达影响卵巢癌的转移和预后[77]. 研究表明，CD24可定位于卵巢浆液性肿瘤的细胞质中，而正常上皮和浆液性囊腺瘤在顶膜中表达CD24标记物。因此，CD24的细胞质表达可作为预测癌症生存率和复发的特异性标记物[78]. CD24的缺失和过度表达可以通过影响Src（非受体酪氨酸激酶）活性来调节STAT3和FAK的磷酸化。SWA11是一种抗CD24的抗体，可降低肺癌细胞A549和胰腺癌细胞BxPC3移植的异种移植小鼠的肿瘤大小[79]. 2009年，苏和他的同事成功应用短发夹RNA（shRNA）来减少CD24的表达。CD24的敲除通过体外激活卵巢细胞系SKOV3中的凋亡降低了细胞活性，并在体内抑制了卵巢癌裸鼠的肿瘤生长[80]. 因此，抑制CD24可能被认为是一种有效的癌症治疗方法。
4.1.4. CD117号
CD117被称为c-kit，是一种参与细胞信号转导的III型受体酪氨酸激酶。它参与多种细胞过程，包括凋亡、细胞分化、增殖和细胞粘附[81]. CD117在卵巢癌中高表达[82]. 罗和他的同事进一步证明三CD117号+卵巢癌细胞在异种移植模型中具有自我更新、分化和再生肿瘤的能力[83]. 也有人认为卵巢癌中的CD117与化疗反应不良有关[84]. Wnt的激活/β-CD117引起卵巢CSC顺铂/紫杉醇耐药需要catenin-ATP结合盒G2通路[85]. 一种有效的CD117特异性抑制剂（甲磺酸伊马替尼）已用于治疗多种癌症的临床试验，包括持续性上皮性卵巢癌[86]. Patel和他的同事通过基于质谱的蛋白质组学方法在人类卵巢癌细胞系A2780中证明了甲磺酸伊马替尼参与复杂的细胞过程，包括代谢途径、细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡和信号转导[87].
4.1.5. EpCAM公司
上皮细胞粘附分子EpCAM是一种糖基化膜蛋白。在不同的肿瘤类型中高表达，包括结肠、肺、胰腺、乳腺、头颈和卵巢[88]. EpCAM被发现是高糖基化的，并且经常与癌组织中的细胞质染色有关[89,90]. EpCAM由一个细胞外结构域（EpEX）、一个单跨膜结构域和一个短的26-氨基酸细胞内结构域（EpICD）组成。其中，细胞间粘附需要EpEX[91]. EpCAM下调可导致细胞间粘附丧失，促进上皮-间充质转化（EMT）。因此，癌发生转移[92]. EpCAM阳性细胞也具有致瘤潜能，使其成为癌症治疗的潜在靶点。Catumaxomab是一种针对EpCAM的单克隆抗体，是一种三功能抗体，可以结合三种不同的细胞类型，包括肿瘤细胞、T细胞和辅助细胞（树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）[93]. 它现在用于恶性腹水患者的III期临床试验[94]. 对其疗效和安全性的研究也进入了对经历过完全化疗的晚期卵巢癌患者的II期临床试验。基于临床前和临床结果，EpCAM可能成为上皮性卵巢癌的潜在治疗靶点。
4.1.6. 醛脱氢酶（ALDH）同工酶
ALDH蛋白是一个包含19种酶的超家族，可保护细胞免受致癌醛类的伤害[95]. ALDH1A1被确定为一种可能的癌症干细胞标记物，它与卵巢CSC的化疗耐药相关[96]. 与正常卵巢组织相比，除ALDH1A1外，其他ALDH同工酶如ALDH1A3、ALDH3A2和ALDH7A1在卵巢肿瘤中也有高表达[97]. ALDH和CD133双重阳性的卵巢细胞在小鼠体内的肿瘤再生能力高于单个ALDH+或CD133+卵巢癌细胞[98]. 这些发现表明，ALDH可以作为研究卵巢癌干细胞的可靠标记物。
最近，已开始使用二硫仑（一种ALDH抑制剂）进行临床试验。二硫仑联合吉西他滨对多形性胶质母细胞瘤细胞的细胞毒性具有协同作用[99]. 最近发现的一类新的ALDH抑制剂（Aldi）可使肺癌细胞株A549对mafosfamide具有更高的敏感性[100].
另外两个干细胞标记物Lin28和Oct4也被用作新的分子靶点，因为它们在维持卵巢癌的多能性中起作用[101]. 此外，据报道，Müllerian抑制物质（MIS）II型受体在卵巢癌细胞系中高表达[102]. MIS能显著抑制卵巢癌细胞株中具有干细胞特征的细胞群[103].
4.2. 卵巢CSC的分化
目前消除CSC的方法不能成功应用于所有临床情况。根除CSC的一种方法是诱导其分化，导致其干细胞特性的丧失[104]. 因此，了解分化过程的调控对于设计新的代理来消除CSC是必要的。2012年，Yin和他的同事观察到TWIST-1（一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子）在触发上皮性卵巢癌（EOC）分化中起着关键作用[105]. Jain等人最近报道，能够调节分子网络的p53可以激活两个miRNAs（miR-34a和miR-145）。这些miRNAs随后被证明可以促进人类胚胎干细胞的分化[106]. 事实上，新出现的证据表明，miRNAs参与了正常和癌症干细胞的自我更新和分化。因此，这种miRNAs应该成为癌症治疗的新靶点[107].
维甲酸（一种维生素a代谢产物）及其类似物是最常见的分化剂。它们也是临床试验中唯一使用的药物[108]. 全反式维甲酸（ATRA）可以通过抑制Wnt来抑制增殖和诱导分化/β-头颈部鳞癌CSC的catenin通路[109]. ATRA的临床研究表明，急性早幼粒细胞白血病患者的生存率增加。然而，成功的病例仅限于实体肿瘤[110]. 最近，Whitworth和他的同事通过一种药物（卡铂）和三种新型维甲酸化合物有效地减少了卵巢CSC的生长[111]. 此外，特定的不饱和脂肪酸（棕榈油酸、油酸和亚油酸）可以在多种类型的癌细胞中触发脂肪细胞样分化，包括卵巢癌细胞系SKOV3[112]. 然而，关于分化的更详细规定尚待确定。
4.3. CSC的生态位
生态位是CSC存在的微环境，包含支持CSC生长、进展和转移的细胞-细胞、细胞-细胞外基质和可溶性因子[113]. 已知骨髓间充质干细胞（MSC）在肿瘤相关基质中形成成纤维细胞和肌成纤维细胞群。最近，有证据表明，MSC及其衍生的细胞类型可以分泌前列腺素E2并释放各种细胞因子，这对肿瘤的形成和进展至关重要[114]. 此外，MSC影响两种卵巢癌细胞系OVCAR3和SKOV3的转移能力和化疗耐药性[115]. Katz等人报告称，卵巢肿瘤细胞的致瘤能力依赖于来自人类胚胎干细胞的小生境[116]. 低氧生态位有利于获得卵巢癌细胞的干样特性[117].
这些发现突显了CSC生态位的重要作用，为未来根除CSC提供了一个有希望的治疗目标。事实上，与移除CSC相比，破坏生态位中的组件可能会产生更好的结果，而不会产生非细胞毒性效应[118].
4.4. 微小RNA（miRNAs）
MiRNAs是一组长度为20-28个核苷酸的小的非编码RNA。它们可以在转录后水平调节基因表达。因此，miRNAs参与多种生物过程，如发育和肿瘤发生[119]. 正常干细胞和CSC之间miRNAs的表达谱不同[120,121]. MiR-214在卵巢CSC中高表达，并通过抑制p53-Nanog通路赋予卵巢CSC自我更新和化疗抵抗的特性[122]. MiR-199a显著降低了卵巢CSC对某些化疗药物的敏感性，包括顺铂、紫杉醇和阿霉素。此外，miR-199a通过下调CSCs标记物CD44的表达来阻止异种移植模型中的肿瘤发生[123]. 此外，miR-200a的表达可降低CD133的迁移能力+卵巢CSC。这是因为miR-200a抑制E-cadherin和ZEB2这两个对迁移过程至关重要的基因[124]. 然而，一些miRNA具有致癌特性，例如miR-125、miR-9、miR-30、miR-21和miR-215[125,126]. 总之，miRNAs已成为卵巢癌治疗的潜在靶点。
5.结论
了解CSC在癌症治疗中的作用可以显著提高卵巢癌患者的生存率。然而，不可能治愈所有晚期卵巢癌患者。一个可能的原因是卵巢CSCs的异质性，这导致对一个CSCs亚群所用治疗的不同敏感性。因此，联合治疗将是未来卵巢癌治疗的主要方向。此外，依赖于不同个体基因组背景的个性化药物将成为更有效的治疗方法。当前的技术进步，如下一代DNA测序和基于质谱的蛋白质组学，将促进个性化药物的实施。癌症患者综合基因/蛋白网络的建立可以为临床预后提供更准确的平台[127,128]. 2012年，Vathipadiekal及其同事通过affymetrix微阵列报告了卵巢癌干细胞中的基因表达谱，并确定了Notch信号通路的激活，以及卵巢CSC特有的其他几个基因[129].
简言之，我们重点介绍了卵巢CSCs的最新进展，包括分离、化疗耐药性机制和治疗策略。很容易想象，了解CSC将有助于指导医疗决策。基础研究也是为患者开发新药物的基础。我们希望针对卵巢CSC的治疗将带来更好的临床结果。
缩写
| CSC： | 癌症干细胞 |
| EOC公司： | 卵巢上皮癌 |
| 服务提供商： | 边人口 |
| 谷胱甘肽： | 谷胱甘肽 |
| 第三方： | p53相关Parkin样细胞质 |
| 作业成本法： | ATP装订盒 |
| 物料需求计划： | 多药耐药蛋白 |
| BCRP： | 乳腺癌抵抗蛋白 |
| HSC： | 造血干细胞综述 |
| 哈： | 透明质酸 |
| 合同专用条款： | 鳞状细胞癌 |
| HNSCC公司： | 头部和颈部SCC |
| CPE公司： | 产气荚膜梭菌肠毒素 |
| EpCAM： | 上皮细胞粘附分子 |
| 电子病历： | 上皮间质转化 |
| ALDH（平均寿命）： | 醛脱氢酶 |
| MSC公司： | 间充质干细胞。 |
工具书类
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