癌症基因组网络的系统解密

摘要

介绍

癌症是不受控制的加速细胞生长全世界大约13%的死亡人数[1]. 在过去的半个世纪里，我们对癌症的理解发展已从环境因素演变为遗传因素[2,三]. 虽然这可能是两者的结合[4,5]，过去三十年的许多研究都集中在基因方面常见病/常见变异假说的倾向[6,7]. 也就是说，疾病（癌症）是由一组常见的人群中可能跨越多个基因座的等位基因。同时某些等位基因的易感性导致癌症[8]，全身随机体细胞突变没有遗传倾向的生物体的寿命也可能导致类似的结果结果。无论哪种情况，基因组不稳定性都是癌症的特征[6]，导致躯体化突变包括单核苷酸多态性（SNP）、插入和缺失DNA的大小片段、染色体易位、反转和其他由断裂和重新连接的DNA、表观遗传修饰引起的结构重排（通常是染色质修饰），以及从其他来源获取DNA，如人乳头瘤病毒感染[9]，其中所有这些都可能导致异常表达谱或蛋白质功能改变，因为氨基酸替代。

个体一生中获得的大多数突变可能是良性的；然而，当一个突变改变了一个基因或一个基因的表达时生长，恶性肿瘤出现。生长中的肿瘤中的细胞是原始细胞，其驱动因子或一组驱动因子基因启动了膨胀生长。一个恶性肿瘤反映了达尔文最初描述的选择性过程一个有选择的过程，奖励那些不受约束地成长和扩张的人。在最后十年来，人们开始尝试了解这些突变是如何导致癌症的通过许多“微”技术的发展。这些包括使用显微镜、生物化学和细胞生物学技术，以及先进的基于基因组的工具，过去十年重点关注后者[10].

由于基因调节细胞的生长，这是理解癌症的自然途径是为了确定“哪些基因出了问题？”在提出这个问题时回答这些问题的技术还没有很好的发展。因此，基于基因组工具就是出于这种需要而产生的。Southern blotting，使用寡核苷酸探针杂交与微阵列的发展芯片，一种带有数千个与特定基因对应的嵌入式探针的芯片，led随着基因数量的大量增加，人们可以同时进行研究。在过去的十年里，两种类型的阵列技术在我们的了解癌细胞与正常细胞的区别&一种测量基因表达和其他基因拷贝数。癌细胞病灶的表达分析通过测量样本肿瘤中低/高表达mRNA来研究基因调控，而第二个重点是通过复制和删除DNA。这两种技术都有各自的成功和困难。对于例如，阵列比较基因组杂交（aCGH）数据或拷贝数数据，明确告知基因组的哪些区域已被改变。然而，它是仍不确定改变区域内哪些特定基因异常表达。此外，表达分析可以指定低/过表达，但不告知因果分子机制潜在的基因表达变化。

2005年，基于桑格测序的概念，而非微阵列杂交，测序感兴趣的DNA成为基因组中的下一代发现技术[11-15]. 下一代测序（NGS）是使用参考库对DNA样本进行大规模测序的能力并行容量、革命性的样本分辨率和给那些样品排序[12].虽然成本最初禁止该技术广泛使用，但现在NGS比微阵列稍贵，在未来5个月内可能会价格相似[16]. NGS公司由于多种原因，技术是对微阵列的改进[17]. 第一，微阵列技术要求先验的感兴趣基因的知识，介绍探测偏差，而NGS技术没有。其次，微阵列片段可能交叉杂交到错误的探针，在信号中引入噪声，而NGS技术依赖于测序，测序计算单个核苷酸。因此通过这种单碱基对的解析，NGS技术可以识别点突变在癌症中[18,19]. 最后，NGS需要毫微克的材料，而微阵列更多地依赖数量级，增加了对PCR的依赖，因此，PCR偏差对结果有较大影响。大多数微阵列技术现在有合适的NGS类似物，例如RNA-seq的表达阵列[20]和aCGH至CNV-seq[21]是其中的一部分。它然而，应该注意的是，虽然NGS可能会取代基于阵列的技术，目前可用的样品数量仍然不足多种类型的调查。因此，在收集到足够的NGS样品之前，仍然需要微阵列。

在微阵列或NGS技术之前，研究人员专注于单基因假设(图1A). 虽然这是一个彻底的癌症生物学的系统科学方法，由于很少基因一次被调查，是有偏见的，癌症经常被模拟用一个生物模型。已经采取了其他步骤来改进这种类型的通过RNA干扰进行询问“击倒“mRNA转录本[22]. 虽然这些扫描允许许多基因一旦被问及，仍然有必要定义一组基因以调查什么类型的组织，在什么条件下。

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图1

一个显示了调查假设基因的典型过程互动。提出假设，进行实验，然后得出结果获得。B类显示了一个典型的过程，其中微阵列提供有关假设网络的信息。在许多全基因组阵列创建后，数据以某种算法的方式收集在一起（讨论在文本中）和（a）相互作用网络被推断出来。这些网络可以然后建议进行生物验证。基因关系网络根据以p53为网络中心的精选蛋白质数据库生成[43].

从一个角度来看，这些方法似乎可以通过从基因组癌开始，建议多个候选基因进行验证数据(图1B)也就是说，让表达或拷贝数告诉我们哪些基因在相互作用。确实，当前技术决定了成千上万个基因的顺序，因此需要扩增表达异常或拷贝数的基因由致病突变引起的。然而，由于细胞中的随机波动，因此，必须使用大样本量调查这些基因。由于使用了集体样本，概率方法必须用于识别感兴趣的基因。然而，只需识别兴趣不传递途径，也不一定产生信息癌症模型。癌症生物学的主要目标是将DNA改变映射到基因的致病功能改变。理解因果关系的一种方法是看在相互作用的基因网络中，即表达影响其他基因的基因。然而，如何以公正的方式发现集体活性基因并不是显而易见。因此，我们还必须以系统的、定义明确的数学方式，放大网络使用适当的模型。幸运的是，概率网络模型针对这些任务进行了优化。派生的来自建模和基因组数据的网络可以提高对基因的理解癌症进展中的相互作用，有助于将致病突变与疾病联系起来。

话题

结论

从现有数据构建基因网络是一种试图填充的自下而上方法在差距和了解基因关系。虽然许多网络算法计算基因之间的统计相关性，通常不描述直接因果关系基因相互作用，这是我们希望捕捉的明确的生物学模型。改进这些计算方法可能是反向工程基因网络，在这里我们强调了一些有前景的借用统计物理学概念的方法。此外，由于不同的生物化学基因组技术代表不同可观察性，例如ChIP-seq[42]，将其与其他可测量值结合起来可能会导致降维，改善候选基因假阳性并减少基因相互作用网络中的噪声。最后，其他非基因组技术，例如蛋白质相互作用[43]和路径[44]数据库，已被整理，可用于补充这些调查并验证发现的网络。它是癌症生物学希望这些数据可以整合成一个完整的模型定义癌症基因组。

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