非P450醛氧化酶：醛脱氢酶超家族

摘要

1.简介

醛类是在许多生理过程中，包括氨基酸、神经递质、碳水化合物和脂质等内源性化合物的生物转化过程中，由多种内源性和外源性前体生成的[1–三]。200多种醛类物质来自细胞膜脂质的氧化降解，也称为脂质过氧化（LPO），包括4-羟基-2-壬醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）[4]。氨基酸分解代谢产生几种醛中间体，包括谷氨酸γ-半醛，而神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺，也会产生醛代谢物[2，5]。异种生物和药物——包括产生乙醛的乙醇，以及产生丙烯醛的抗癌药物环磷酰胺（CP）和异环磷酰胺——是重要的醛前体。各种醛类，包括甲醛、乙醛和丙烯醛，也普遍存在于环境中，存在于烟雾、香烟烟雾和机动车尾气中。醛也用于或产生于各种工业应用，包括树脂、聚氨酯和聚酯塑料的生产。此外，许多膳食醛类，包括柠檬醛和苯甲醛，在各种食品中自然存在或被批准为添加剂，它们在食品中赋予风味和气味。

虽然一些醛类在正常生理过程中发挥着重要作用，包括视觉、胚胎发育和神经传递，但许多醛类具有细胞毒性和致癌性[6]。醛是具有末端羰基的强亲电化合物，使其具有高度的反应性，α、β-不饱和醛，如4-HNE和丙烯醛，也在β-碳上含有第二种亲电性。与自由基不同，醛类的寿命相对较长，不仅与形成时附近的细胞成分发生反应，而且通过扩散或运输，也会影响远处的目标[4]。醛类形成加合物，被认为是其毒性的主要机制，具有多种细胞靶点，包括谷胱甘肽（GSH）、核酸和蛋白质氨基酸，导致细胞内环境稳定受损、酶失活、DNA损伤和细胞死亡[7，8].

醛类主要通过还原和氧化第一阶段酶催化反应解毒，包括非P450醛类还原酶系统乙醇脱氢酶（ADH）、醛酮还原酶（AKR）和短链脱氢酶/还原酶，以及醛类氧化酶系统黄嘌呤氧化酶（XO）、醛氧化酶（AOX）和醛脱氢酶（ALDH）(图1). ALDH超家族催化许多醛类底物的氧化，而其他酶代谢醛类，这些酶在细胞保护抵抗这些有毒物种方面发挥着特别关键的作用，这一事实证明，在细胞中，ALDH的突变和多态性ALDH公司基因（导致醛代谢紊乱）是几种疾病状态和代谢异常的分子基础[2]。本文综述了19种人类ALDH蛋白。

在单独的窗口中打开

图1

醛类的非P450酶促代谢

ADH：乙醇脱氢酶；AKR：醛酮还原酶；ALDH：醛脱氢酶；AO：醛氧化酶；CAT：过氧化氢酶；SDR：短链脱氢酶/还原酶；XO：黄嘌呤氧化酶。

2.ALDH超家族

人类ALDH超家族由19个可能具有不同染色体位置的功能基因组成(图2)[9]。1998年，为ALDH超家族建立了基于分歧进化和氨基酸身份的标准化基因命名系统[10]。ALDH酶催化NAD（P）⁺-多种内源性和外源性醛类的依赖性不可逆氧化(表1). ALDH蛋白存在于所有亚细胞区域，包括胞浆、线粒体、内质网和细胞核，其中几个位于多个隔室中。在细胞器而非胞浆中发现的ALDH同工酶具有先导或信号序列，允许它们转移到特定的亚细胞区域[11]。在易位或导入后，线粒体序列可能被删除（导致成熟蛋白质更短），而微粒体和核信号保持完整[12，13]。大多数ALDH具有广泛的组织分布，并表现出明显的底物特异性[2，14]。ALDH通常被视为解毒酶，通过将醛类氧化为各自的羧酸来保护细胞免受醛类的影响(图1). 这一点从一些研究中可以明显看出，在这些研究中，ALDH被证明可以防止醛类诱导的细胞毒性[13]。然而，最令人信服的证据依赖于观察到的突变和多态性ALDH公司基因（导致功能丧失）与人类和啮齿动物的不同表型有关[2，15]包括Sjögren-Larsson综合征（SLS）[16]，II型高蛋白血症[17]，γ-羟基丁酸尿[18]、吡哆醇依赖性癫痫[19]、高氨血症[20]、酒精相关疾病[21]，癌症[6]和晚发性阿尔茨海默病（AD）[22] (图2). 除了与ALDH基因突变相关的临床表型外，转基因敲除小鼠还表明ALDH在胚胎发生和发育等生理功能和过程中发挥着关键作用[23，24].

在单独的窗口中打开

图2

19个人类ALDH基因的进化关系和突变表型

聚类dendogram显示了约30亿年前19个人类ALDH基因与一个共同祖先基因的进化关系。还描述了染色体位置。（？）表示在动物中显示的表型，但在人类中尚未描述。

除了在醛解毒中的作用外，许多ALDH酶还具有多种额外的催化和非催化功能(表1). 事实上，已知几种ALDH催化酯水解[25]并作为各种内源性（如雄激素、胆固醇和甲状腺激素）和外源性（如对乙酰氨基酚）化合物的结合蛋白[2]。此外，ALDH酶可能具有重要的抗氧化作用，包括NAD（P）H的产生[26，27]，紫外线的吸收[28，29]通过半胱氨酸和蛋氨酸巯基清除羟自由基[30].

ALDH酶共享催化和辅因子结合所需的许多高度保守的残基[31–36]。不变催化半胱氨酸Cys-302（根据成熟的人类ALDH2蛋白编号）、Glu-268、Gly-299和Asn-169都是催化所必需的。Gly-245和Gly-250是ALDH Rossmann折叠（GxxxxG）的必需残基，是辅因子结合所必需的。此外，Lys-192、Glu-399和Phe-401被认为是辅助因子结合的整体，可能有助于催化。哺乳动物ALDH酶的晶体结构表明，每个亚基包含三个结构域，即NAD（P）⁺辅因子结合域、催化域和桥联域[31，32]。在这些区域的界面上有一个通向催化袋的漏斗通道。漏斗的上部由所有三个结构域的残基组成，被认为对特定醛底物具有所需的ALDH特异性。漏斗的下部由来自辅因子和催化域的高度保守残基组成，似乎是氢化物从底物转移到辅因子的催化位置。

基于ALDH酶的晶体结构，提出了一种包括酰化，然后脱酰化的催化机制(图3)[31，32，37–39]。简言之，辅因子结合导致催化的Cys-302亲核试剂的构象变化和活化，其由Gly-299定位[32]。然后Cys-302攻击底物的醛类功能，形成一种部分由Asn-169稳定的氧阴离子硫半缩醛中间体[31]。然后，带负电荷的氧阴离子中间体促进氢化物转移到辅因子，从而形成硫酰酶中间体。硫代乙酰基酶的水解和羧酸产物的释放通过Glu-268进行，Glu-266在氢化物转移后通过活化水解水起到普通碱的作用。对于大多数ALDH，还原辅因子被认为与最后一种酶分离。然而，一个人的ALDH，即ALDH6A1，是辅酶a依赖性的，具有稍微不同的催化机制，其中还原的辅酶因子在脱乙酰步骤之前释放，并生成辅酶a酯产品，而不是游离酸[40].

在单独的窗口中打开

图3

提出的非CoA依赖的ALDH催化机制

1、辅酶因子结合导致酶的构象改变和催化硫醇（Cys-S）的活化⁻); 2、醛类底物的亲核攻击；3、由ALDH肽链的两个NH基团稳定的氧阴离子中间体；4，氢化物转移到辅因子。5; 谷氨酸残基在硫酰酶中间体水解中作为碱催化剂；6、羧酸产物释放后辅酶。

3.ALDH1A1

ALDH1A1型编码一种同源四聚体，广泛分布于包括睾丸、大脑、晶状体、肝脏、肾脏、肺和视网膜在内的各种器官的成人上皮中[41，42]。ALDH1A1是三种高度保守的胞浆同工酶之一（见ALDH1A2和ALDH1A3），催化视黄醇代谢产物视网膜（视黄醛）氧化为视黄酸（RA）[43，44]。ALDH1A1对两者的氧化都有很高的亲和力-反式-(K（K）_米<0.1μM）和9-顺式-视网膜[45].

RA作为核RA受体（RAR）和维甲酸X受体（RXR）的配体调节基因表达。其合成对脊椎动物成体上皮的正常生长、分化、发育和维持至关重要[46]。在视网膜依赖性组织（包括视网膜）中，视网膜氧化的ALDH在啮齿动物器官发生过程中表现出不同的表达模式[47–49]表明RA信号对胚胎发生是必要的[50，51]。这个体内事实证明，ALDH1A1在RA合成中的作用，而Aldh1a1型^−/−小鼠是有活力的，视网膜、肝脏形态正常Aldh1a1型^−/−视黄醇治疗后，小鼠RA合成减少，血清视网膜水平升高[52，53]。有趣的是，Aldh1a1型^−/−小鼠可以抵抗饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，这表明视网膜可能通过转录调节对高脂肪饮食的代谢反应ALDH1A1型可能是治疗靶向的候选基因[54]。在培养的肝细胞中，抑制ALDH1A1型减少游离脂肪酸的ω氧化和活性氧（ROS）的产生[55].RXR公司α^−/−小鼠的肝脏ALDH1A1水平下降，表明RA结合是ALDH1A1型基因表达[56]。雄激素受体也可能参与调节ALDH1A1的水平[57]，已知为雄激素结合蛋白[58]。睾丸发育需要RAALDH1A1型雄激素受体阴性睾丸女性化患者生殖组织中缺失[57，59].

在人脑中，ALDH1A1在多巴胺能神经元中高度表达[60]已知其分化和发育需要RA[61]。在这些神经元中，ALDH1A1型受同源域转录因子Pitx3控制[61]可能通过以下途径调节多巴胺能神经元不同群体的规格和维持ALDH1A1型上调[62]。帕金森病（PD）患者黑质多巴胺能神经元中ALDH1A1水平降低[63]精神分裂症患者腹侧被盖区[60]。在中枢神经系统（CNS）中，单胺氧化酶（MAO）将多巴胺代谢为其醛代谢物3,4-二羟基苯乙醛（DOPAL）。越来越多的证据表明多巴胺可能具有神经毒性，其积累可能导致与神经病理相关的细胞死亡[5]。ALDH1A1可能通过催化其代谢为3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC），在维持低DOPAL神经元内水平方面发挥关键作用[5，60].

ALDH1A1型是139个在原代人类造血干细胞（HSC）中差异表达的基因之一，通过RA的产生，ALDH1A1被证明可以促进其分化[64，65]。这些数据表明，ALDH1A1抑制可能用于HSC的治疗性扩增。

ALDH1A1是参与乙醇代谢物乙醛代谢的主要酶之一(K（K）_米50–180μM），乙醇的许多有害影响都归因于此[66]。事实上，ALDH1A1活性低可能是某些白人对酒精敏感的原因[67，68]。据报道，ALDH1A1水平下降RXR公司α^−/−更易受酒精性肝损伤影响的小鼠[56]虽然DBA/2小鼠的大脑中ALDH1A1表达增加，但一种小鼠品系表现出回避酒精[69]。这些在啮齿动物身上的数据表明，乙醛在外周器官中的积累是令人厌恶的，而在大脑中产生的乙醛可能正在增强。

ALDH1A1在细胞防御氧化应激中也起着关键作用。人ALDH1A1可有效氧化LPO衍生的醛类，包括4-HNE(K（K）_米17.9μM），己醛(K（K）_米13.4μM）和MDA(K（K）_米114.4微米）(图4)[41，70]。使用各种Aldh1a1型^−/−小鼠模型ALDH1A1已被证明通过解毒LPO衍生的醛类和防止氧化应激（包括老化和紫外线辐射）诱导的白内障形成，在保护小鼠晶状体和角膜方面发挥关键作用[29].

在单独的窗口中打开

图4

ALDH同工酶在丙二醛（MDA）代谢中的作用

MDA是脂质过氧化的主要醛类产物。MDA代谢途径包括ALDH1A1、ALDH2和ALDH6A1。

与其他ALDH类似，ALDH1A1也可能在癌症治疗中发挥重要作用(表2). 据报道，ALDH1A1活性通过对一些恶唑磷类抗癌药物（如CP和异环磷酰胺）的主要活性醛代谢物进行解毒，从而降低了它们的疗效[71]。事实上，ALDH1A1活性的抑制导致CP的主要代谢物4-氢过氧化环磷酰胺的毒性增加[72]。因此，据报道，低ALDH1A1水平的乳腺癌患者对基于CP的治疗的反应显著高于高ALDH1B1水平的患者，这表明ALDH1A2可能是药物疗效的预测因子[73]。各种非癌细胞，如造血祖细胞，表达相对较高的ALDH1A1水平，因此对恶唑磷诱导的毒性具有相对抵抗力[74]。ALDH1A1也被证明能与某些抗癌药物结合，包括柔红霉素[75]和黄哌啶醇[76]在某些癌症中下调[77].

最近，发现ALDH1A1在特应性皮炎患者的细胞培养和全皮肤组织样本中下调，表明其可作为该病的潜在皮肤生物标志物[78].

除了醛代谢外，ALDH1A1还具有酯酶活性[79]被认为是催化3-脱氧葡萄糖组氧化的主要酶，3-脱氧糖组是一种有效的糖化剂[80]。此外，ALDH1A1结合甲状腺激素[81]并由雌激素诱导[82]提示它可能受激素信号调节或参与激素信号传导。

4.ALDH1A2

ALDH1A2是一种胞质同源四聚体，在各种胚胎和成人组织中表达，包括肠、睾丸、肺、肾、肝、脑和视网膜[48，83]。与ALDH1A1一样，ALDH1A2催化所有二者的氧化-反式-视网膜和9-顺式-视网膜至RA[23]。与其他ALDH同工酶的比较[84]，ALDH1A2表现出最高的特异性(V（V）_最大值/K（K）_米=49毫摩尔·分钟⁻¹·毫克⁻¹·微米⁻¹)为所有人-反式-视网膜的[43，44]。这种特性可能是由于其活性位点中有一个独特的无序环将所有-反式-以独特的方式进行视网膜检查[85].

ALDH1A2参与多种发育过程，可能是发育组织中RA合成的关键调节因子[86].阿尔德1α2^−/−小鼠因心脏早期形态发生缺陷在胚胎早期死亡[23，87]。他们表现出缺乏轴向旋转，神经管闭合不全，躯干区域缩小[23]以及人类DiGeorge/velocardiarface综合征的许多特征，这是一种以腭裂、心脏异常和学习障碍为特征的疾病[88]。在血管发育早期，内皮细胞周期进展异常也已在阿尔德1α2^−/−胚胎[89]。各种动物模型已经确定Aldh1a2型作为包括肾脏在内的多种组织发育的关键调节器[90]，视网膜[91]，肺[92]，前脑[93]，胰腺[94]和脊髓[23].

人类脊柱裂与三种不同类型脊柱裂之间的显著相关性ALDH1A2型已发现单核苷酸多态性（SNP），包括一个沉默（A151A；c.453A>G）和两个内含子（rs3784259和rs3784260）；然而，它们的功能意义尚不清楚[95]。ALDH1A2也可能在先天性膈疝（CDH）中起作用，CDH与包括两者的区域内的染色体15q缺陷有关ALDH1A2型和ALDH1A3型[96]。此外，已知诱导CDH的化合物已被证明抑制ALDH1A2[97].

ALDH1A2可能通过乙醛脱毒或RA的合成在防御乙醇毒性中发挥作用[98]。而大鼠ALDH1A2对乙醛氧化无效在体外(K（K）_米0.65毫摩尔）[44],ALDH1A2型晶状体上皮衍生生长因子的诱导保护细胞免受乙醇诱导的毒性[99]。此外，ALDH1A2在RXR公司α^−/−表现出对酒精诱导肝损伤易感性增加的小鼠[56].

与其他ALDH类似，ALDH1A2代谢LPO衍生的醛类，并可能保护机体免受氧化应激。大鼠ALDH1A2氧化中碳饱和LPO衍生的脂肪族醛，包括己醛(K（K）_米28μM），辛醛(K（K）_米5μM）和癸醛(K（K）_米3μM），具有高亲和力[44].

ALDH1A2合成RA可促进分化、细胞生长停滞和凋亡，可能具有抗癌作用(表2)[100，101]。事实上，ALDH1A2型被认为是前列腺癌的候选抑癌基因[101].ALDH1A2型在人类前列腺癌细胞系中，表达由DNA去甲基化诱导，在前列腺肿瘤中下调，ALDH1A2的低表达与无复发生存期缩短有关。此外，前列腺癌细胞中野生型ALDH1A2的过度表达抑制细胞生长[101].

5.ALDH1A3

ALDH1A3是一种参与RA合成的胞质同二聚体，在胚胎发育中起重要作用[102]。ALDH1A3氧化所有-反式-视网膜和9-顺式-视网膜(K（K）_米全部0.2μM-反式-视网膜）至RA。ALDH1A3在各种晚期胚胎和成年啮齿动物组织中表达，包括牙齿、肠、肾、脑、视网膜、前列腺、骨骼肌、肺、肝和胰腺[48]。在人类唾液腺、胃、乳房、肾脏和胎儿鼻粘膜中观察到ALDH1A3的表达[103，104].Aldh1a3型^−/−小鼠胚胎死于鼻部发育缺陷[24].

ALDH1A3已被证明参与眼睛的发育[105]伏隔核和嗅球[106]，毛囊[107]，前脑[108]和大脑皮层[109].

许多研究表明，ALDH1A3缺乏可能在癌症中起关键作用(表2). 例如，人类乳腺癌MCF-7细胞中ALDH1A3表达下调[110]和ALDH1A3型是通过诱导野生型上调的两个基因之一第页53在培养的人结肠癌细胞中[111]。在乳腺肿瘤易感BALB/cJ小鼠中第页53,Aldh1a3型是位于与乳腺肿瘤发生相关的区域内的五个候选基因之一[112]。在对诱导的乳腺肿瘤（C57BL/6J）有抵抗力的小鼠中，Aldh1a3型是两个上调基因之一[112].ALDH1A3型胃癌细胞中甲基化[113]并由抗肿瘤药物IL-13细胞毒素在胶质母细胞瘤细胞中诱导[114].

与ALDH1A2类似，ALDH1A3也可能在CDH中发挥作用。硝基芬诱导的小鼠胎儿CDH和相关的肺发育不全与ALDH1A3上调相关，被认为是肺视黄醇缺乏的结果[115]。如上所述，CDH与人类染色体缺陷相关的区域包括ALDH1A3型[96].

ALDH1A3还可能通过解毒LPO衍生的醛类，在缓解氧化应激方面发挥作用。事实上，小鼠ALDH1A3对辛醛具有很高的亲和力(K（K）_米0.7μM），癸醛(K（K）_米6.5μM）和己醛(K（K）_米22.1微米）[102].

6.ALDH1B1型

ALDH1B1是一种线粒体同源四聚体，在各种成人和胎儿人体组织中表达，包括肝脏、睾丸、肾脏、骨骼肌、心脏、胎盘、大脑和肺[116，117]。迄今为止，对ALDH1B1知之甚少；然而，它与参与乙醇代谢产物乙醛代谢的主要酶ALDH2有75%的序列同源性。ALDH1B1对乙醛的亲和力相对较高(K（K）_米30μM），并被认为在乙醛氧化中起主要作用体内[117].体外，ALDH1B1在紫外光照射下上调[118]并可能在保护角膜免受环境污染方面发挥作用[119].

7.ALDH1L1

ALDH1L1是一种多结构域均四聚体，由两个不同的催化结构域组成，即氨基末端甲酰基转移酶结构域和羧基末端ALDH结构域[120]。ALDH1L1通过一种独特的辅因子结合模式，似乎更喜欢NADP⁺超过NAD⁺[121]。ALDH1L1在人类肝脏、肾脏和胰腺中高水平表达，在肺、前列腺、大脑、骨骼肌、心脏、卵巢、胸腺和睾丸中中等水平表达[122]。ALDH1L1似乎存在于多个亚细胞区域，包括胞浆和线粒体[123].

ALDH1L1，也称为10-甲酰四氢叶酸脱氢酶（10-FTHFD），催化10-FTHF生成四氢叶酸酯（THF）[124]。THF是膳食叶酸的主要代谢产物，是单碳代谢的重要底物，而10-FTHF参与嘌呤生物合成，可能影响DNA复制和修复[122]。NEUT2小鼠，它们是ALDH1L1型缺乏，生殖效率降低，肝脏10-FTHF和THF显著降低，表明ALDH1L1可能调节10-FTHF和THF的水平[125].

ALDH1L1可能通过调节细胞增殖在癌症中发挥作用(表2).体外，ALDH1L1在各种癌症细胞系中的过度表达导致细胞增殖受到抑制，细胞毒性增加，这被认为是由于ALDH1L2的催化作用[122]。在A549细胞中，ALDH1L1的过度表达诱导磷酸化和转位第页53进入细胞核[126]导致G1细胞周期停滞和caspase依赖性凋亡[127]。ALDH1L1在人类肝癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌中显著下调，这可能会促进肿瘤增殖[122]。在小鼠胚胎发生过程中，ALDH1L1的表达与缺乏增殖细胞的区域相关，并且仅限于发育中的中枢神经系统的中线，这表明它也可能在人类神经管缺陷中发挥作用[128]。两个内含子SNPALDH1L1型与绝经后乳腺癌风险增加（内含子4）和降低（内含子13）相关[129].

ALDH1L1在甲醇毒性中起重要作用(图5). 甲醇在肝脏中分两步代谢为有毒代谢物甲酸盐，然后通过依赖THF、ATP、甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD）和ALDH1L1的过程氧化为二氧化碳。与其他物种相比，人类特别容易受到甲醇毒性的影响，这是由于甲酸盐氧化率较低，部分原因是肝脏ALDH1L1活性较低[130]。此外，甲醇对眼睛系统具有高度毒性[123]视网膜Müller细胞似乎代表一个特定的靶点[131]。米勒细胞强烈且优先表达ALDH1L1，提示其可能具有保护作用[123]。然而，低水平的视网膜THF可能会影响ALDH1L1参与甲酸盐氧化的能力，以及其在该靶细胞中的特定定位，表明它可能在甲醇毒性中起到额外的作用。

在单独的窗口中打开

图5

ALDH1L1在甲醇代谢和毒性中的作用

甲醇通过一条途径代谢为最终产物二氧化碳，在这条途径中，它首先被ADH转化为甲醛，然后由FDH迅速代谢为甲酸盐。甲酸盐的积累被认为是造成甲醇中毒的大多数有害影响的原因。甲酸盐可以通过MTHFD与THF的偶联进入叶酸途径，形成10-FTHF，ALDH1L1将其转化回THF，同时释放二氧化碳。

10-FTHF:10-甲酰四氢叶酸；ADH：乙醇脱氢酶；ALDH1L1：醛脱氢酶1家族，成员L1；FDH：甲醛脱氢酶；MTHFD：亚甲基四氢叶酸脱氢酶；THF：四氢叶酸。

ALDH1L1可能受外源性物质调节。例如，用乙醇或化疗药物甲氨蝶呤治疗的大鼠，都会消耗细胞叶酸水平，显示出较低的肝脏ALDH1L1活性[132，133]。此外，对乙酰氨基酚与ALDH1L1共价加合并降低其活性[134].

8.ALDH1L2

人类ALDH1L2型是最近发现的ALDH公司基因位于染色体12q23.3上，由23个外显子组成，编码923个氨基酸（102kDa）的蛋白质。ALDH1L2与ALDH1L1有72%的序列同源性，并且有三个与ALDH1 L1的结构域密切对应的结构域，包括甲酰基-反式-N个-氨基末端的甲酰基转移酶（残基23-202）、中间的甲酰基转移酶结构域（残基226-327）和羧基末端的ALDH结构域（残留基451-910）[9]。到目前为止，基因表达谱已经确定ALDH1L2mRNA在脾脏和胼胝体中的高表达[135].体外抗炎药吲哚美辛对人类乳腺癌细胞的治疗上调ALDH1L2型基因表达[136]。迄今为止，还没有关于ALDH1L2的性质或生理意义的进一步信息。

9.ALDH2

ALDH2型编码一种线粒体基质蛋白，该蛋白在包括肝、肾、心、肺和脑在内的多种组织中组成性表达[137]。ALDH2是参与乙醛氧化的主要酶(K（K）_米<1μM）[138]。迄今为止，已经描述了几个突变的ALDH2等位基因，包括广泛研究的ALDH2*2等位（单碱基对突变G/C→ A/T），由于构象变化导致活性位点半胱氨酸残基亲核性降低和NAD降低，从而导致E487K取代和ALDH2催化失活⁺亲和力[31，139，140]。Glu-487位于桥接结构域，通过与Arg-264和Arg-475的相互作用，将辅因子结合和催化结构域连接在一起，从而维持稳定的结构支架并促进催化[31，141]。ALDH2作为同四聚体发挥作用；然而，突变的ALDH2*2等位基因是显性的，含有一个ALDH2*2亚单位的异源四聚体ALDH2蛋白是酶不活性的[142]。ALDH2*2等位基因在大约40-50%的亚裔个体中发现[143]而且，在饮酒的人中，会发生酒精诱导的毒性[144]主要是由于乙醛的积累及其影响[145]。这导致亚洲人口的酒精中毒率较低[146]，但许多研究表明ALDH2*2型患各种癌症的风险增加，包括口咽咽喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肺癌、头颈癌[6，147]。酒精性ALDH2*2患者的乙醛衍生DNA加合物水平也增加，表明DNA损伤和癌症发生的潜在机制[148]。ALDH2*2也与亚洲个体的酒精性肝病和肝硬化相关，即使摄入适量酒精[21]。ALDH2*2等位基因也可能是接触聚氯乙烯的工人DNA损伤增加的风险因素，聚氯乙烯是一种代谢为ALDH2底物氯乙醛的致癌物[149]产生DNA交联和链断裂[150].

作为硝酸还原酶的ALDH2是激活硝酸甘油所必需的主要酶，用于治疗心绞痛和心力衰竭，而ALDH2*2与中国患者缺乏硝酸甘油疗效有关[151]。ALDH2*2也与韩国患者的心肌梗死相关[152]和日本患者的高血压[153]。Aldh2铝^−/−小鼠表现出酒精毒性增加，与大脑和血液中乙醛水平增加相关[154，155]吸入乙醛后尿8-羟基脱氧鸟苷和DNA-乙醛加合物增加[156]或口服乙醇灌胃[157]，与Aldh2相比^+/+野生型小鼠，表明口服和吸入乙醇可能对ALDH2*2个体造成重大风险。

最近，在ALDH2启动子（G/A）区域发现了一个额外的多态性位点，该位点被认为通过转录机制影响ALDH2的活性，并被发现与美国犹太人群饮酒习惯的变化有关[158].

酒精中毒的部分原因可能是LPO衍生醛类与乙醛竞争ALDH2介导的代谢。ALDH2被认为在LPO衍生醛类（包括4-HNE和MDA）的代谢中起主要作用(图4)[2]并且，特别是，似乎负责肝脏Ito中4-HNE的消除[159]和库普弗细胞[160]。在大脑中，AD患者大脑皮层中的ALDH2酶活性升高，这可能是对高4-HNE水平的保护机制[161]。事实上，在体外，ALDH2缺陷细胞极易受到4-HNE诱导的凋亡[162]并且，在人类中，ALDH2*2与日本人晚发性AD的高风险相关[22]和中文[163]个人。ALDH2也被认为在多巴胺的神经毒性醛类代谢产物DOPAL的代谢中起主要作用(K（K）_米4.2μM）和ALDH2缺陷可能是PD的病因[5，164]。据报道，乙醛存在时DOPAL代谢显著受损，表明这些底物之间存在ALDH2代谢竞争[165].

10.ALDH3A1型

ALDH3A1是一种同源二聚体，在包括角膜、胃、食道和肺在内的各种组织中组成性表达，被认为在细胞防御氧化应激中起着至关重要的作用[166]。ALDH3A1催化各种LPO衍生醛的氧化，包括α，β-羟基烯醛，如4-HNE(K（K）_米45微米）[167].

ALDH3A1被认为是一种角膜晶体蛋白，是哺乳动物角膜上皮中表达最丰富的蛋白质之一，占总水溶性蛋白质组分的50%以上[166，168]。ALDH3A1在晶状体中检测不到；然而，角膜ALDH3A1保护角膜和晶状体免受紫外线诱导的氧化应激[29].Aldh3a1型^−/−小鼠角膜清晰可见[169]; 然而，当暴露在紫外线下时，会加速晶状体混浊和白内障形成[29]。镜头Aldh3a1型^−/−小鼠4-HNE和MDA蛋白加合物水平增加，蛋白酶体活性降低，与蛋白质氧化增加相关[29]。在人类，患角膜显示ALDH3A1表达降低[170]和，在体外过度表达ALDH3A1的人角膜上皮（HCE）细胞对紫外线和相关细胞毒性不太敏感[26]。此外，ALDH3A1可以通过其活性位点中保守的游离半胱氨酸残基清除活性氧并防止蛋白质受到羟基自由基诱导的修饰[30]。ALDH3A1还生成NADPH，这对谷胱甘肽的维护至关重要，也可能吸收紫外线[28]作为直接抗氧化剂[171]。鉴于角膜的水溶性蛋白质部分仅占总蛋白质的17%，但占总紫外线吸收能力的50%以上，ALDH3A1本身可以直接吸收紫外线[172].体外，ALDH3A1可防止紫外线诱导的蛋白质失活，体内，紫外线使ALDH3A1失活，而其他代谢酶则不受影响，这表明ALDH3Al可能通过“自杀”反应吸收紫外线[28，173].

ALDH3A1也可能调节细胞增殖和细胞周期。表达高ALDH3A1水平的细胞株对LPO衍生醛类的抗增殖作用更具抵抗力[174]ALDH3A1的抑制或缺乏会降低细胞的生长速度，这被认为是由于醛的积累[175]。除了其细胞溶质位置外，ALDH3A1还存在于细胞核中，在细胞核中，它可以通过下调细胞周期蛋白A、B和E、转录因子E2F1和细胞调节蛋白p21，以及通过调节激酶活性，降低DNA合成和增殖速率，从而发挥细胞周期调节作用[13].体外，ALDH3A1已被证明可防止DNA损伤并减少各种毒素（包括过氧化氢、丝裂霉素C和足叶乙甙）的凋亡，这表明ALDH3A1-介导的细胞周期延迟和随后的细胞生长减少与抵抗DNA损伤有关，并可能有助于DNA修复[27].

ALDH3A1通过氧杂磷胺（如CP）的氧化，导致各种肿瘤类型的耐药性(表2)[176，177]，并且ALDH3A1活性的个体间差异可能是某些癌症中对CP的不同临床反应的原因[73，178].ALDH3A1型敲除增加癌细胞系中对CP及其代谢物4-氢过氧化环磷酰胺的细胞敏感性[72]，同时ALDH3A1型转染正常人外周血造血祖细胞（PBPC）导致对CP的化疗耐药性增加[179].ALDH3A1型非癌细胞的上调可以在癌症治疗期间保护它们，并具有临床应用[71]。然而，出乎意料的是，一项使用人类乳腺肿瘤样本的研究表明，ALDH3A1水平并不能预测基于CP的化疗的疗效[73]。另一方面，ALDH3A1型已被确定为非小细胞肺癌的潜在诊断标记[180]和ALDH3A1型可能是食管鳞状细胞癌发病机制中的一个候选基因[181]。有趣的是，虽然ALDH3A1在正常肝脏中表达较差，但其在肝癌细胞中的表达增加与肿瘤生长程度直接相关[182].ALDH3A1型在其他肿瘤组织和细胞系中诱导[183]其表达受孕酮（下调）和可的松（上调）等激素的不同影响，这表明其在激素依赖性肿瘤中可能起作用[184].ALDH3A1型多种外源性物质，包括多环烃（PAHs）和3-甲基胆蒽，也通过多种途径诱导表达ALDH3A1型异源反应元件[185，186].

11.ALDH3A2型

ALDH3A2是一种微粒体同型二聚体，表达于各种人体组织，包括肝、肾、肠、胃、骨骼肌、皮肤、肺、胰腺、胎盘、心脏和大脑[187，188]。除了主要的ALDH3A2 mRNA转录物外，还发现了一种剪接变体转录物，即次要脂肪ALDH变体（FALDHv（v）)[188]似乎只局限于过氧化物酶体膜，参与植酸代谢[189].

ALDH3A2，也称为脂肪醛脱氢酶（FALDH），与脂肪ADH一起形成脂肪醇：NAD氧化还原酶（FAO）复合酶，对脂肪醇氧化为脂肪酸进行催化[190]。ALDH3A2对直链和支链中长链脂肪醛（包括饱和醛和不饱和醛）具有很高的亲和力[191]。ALDH3A2最相关的底物是脂肪醇代谢产生的脂肪醛[192]，植酸[193]，白三烯B₄[194]和乙醚甘油脂质[195]。ALDH3A2缺乏导致脂肪醛代谢障碍导致SLS，这是一种罕见的常染色体隐性神经皮肤病，以先天性黄疸、精神发育迟滞和痉挛性四肢瘫痪为特征[16]通过测量培养的人成纤维细胞中ALDH3A2活性进行特异性诊断[192]。超过72ALDH3A2型在SLS患者中发现了突变，包括氨基酸替换、缺失、插入和剪接错误[196]。SLS的发病机制归因于皮肤和大脑膜中脂质的异常积聚，醛-希夫碱加合物与含胺脂质和蛋白质的结合，以及二十烷酸代谢缺陷[196]。在最近的一项研究中ALDH3A2型使用重组腺相关病毒-2载体将其输送至SLS患者的角质形成细胞，这导致ALDH3A2活性增强，与表型正常杂合携带者相当，并将长链醛类的毒性降低至接近未受影响角质形成淋巴细胞的水平，表明ALDH3A2型基因治疗可能是SLS的有效治疗方法[197].

ALDH3A2可能在糖尿病和相关氧化应激诱导的并发症中起作用。胰岛素通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）依赖途径增加正常大鼠肝脏和白色脂肪组织中ALDH3A2的表达，而在胰岛素抵抗小鼠模型中未见增加[198]。此外，由于ALDH3A2诱导失败，脂肪醛在胰岛素抵抗的糖尿病大鼠肝脏中积聚[199].体外，ALDH3A2保护LPO衍生的醛、十二醛诱导的细胞毒性[189]; 和4-HNE处理过表达ALDH3A2的小鼠脂肪细胞导致ROS生成减少[198].

12.ALDH3B1型

阿尔德h3b1编码一种蛋白质，该蛋白质在肾脏和肝脏中高度表达，在肺和大脑的各个区域（包括皮层、纹状体、海马体、脑干和小脑）中适度表达[200]。虽然对ALDH3B1知之甚少，但它是一种催化活性酶，对中长链（六个碳和更长）饱和和不饱和脂肪族醛具有明显的底物特异性，包括LPO衍生的醛己醛、4-HNE、壬醛、辛醛、，反式-2-己烯醛，反式-2-壬基酚，和反式-2-辛烯醛和芳香醛苯甲醛[200]。相比之下，短链醛类，如MDA和乙醛，似乎是较差的底物。虽然ALDH3B1能够利用NAD⁺或NADP⁺作为辅因子，辅因子偏好可能是特定于子组的[200].

基因内含子2（rs581105；T/G）中的一个SNPALDH3B1型最近被认为与偏执型精神分裂症的发展有关，并被认为与多巴胺代谢的改变有关[201，202]。虽然ALDH3B1存在于大脑中，但初步研究表明多巴胺衍生的醛DOPAL是一种不良底物[200]。然而，ALDH3B1可能通过对其他醛类（例如氧化应激期间产生的醛类）的解毒来保护大脑。为了支持这一点，ALDH3B1过度表达可保护细胞在体外由LPO衍生的醛辛醛引起的毒性[200]。人类的另一种剪接变体ALDH3B1型缺失外显子3和4（对应于氨基酸55–91），编码较短的ALDH3B1蛋白亚型b，这可能被证明改变了酶活性和病理生理学意义[200].

13.ALDH3B2

ALDH3B2型，位于上游阿尔德h3b1在染色体11q13.2上编码与ALDH3B1具有83%序列同一性的蛋白质。ALDH3B2型在第17密码子处包含一个帧内终止密码子，表明它可能是一个假基因；然而，ALDH3B2型在人类唾液腺组织中发现了转录本，表明ALDH3B2型保持启动子活性[203]。微阵列数据表明ALDH3B2型在前列腺、肺、肾、肝和脑等多种器官中表达[204].

14.ALDH4A1

ALDH4A1，也称为吡咯啉-5-羧酸（P5C）脱氢酶，是一种线粒体基质同源二聚体，在肝脏、骨骼肌和肾脏中高度表达[205]。ALDH4A1参与脯氨酸降解并催化NAD⁺-P5C向神经递质谷氨酸的依赖性转换(图6)，防止P5C积聚[206，207].ALDH4A1型突变导致II型高蛋白血症，这是一种常染色体隐性遗传病，其特征是癫痫发作、精神发育迟滞和生理体液中P5C含量高[17，208]。II型高蛋白血症患者在ALDH4A1型导致酶活性消融[208]。与II型高蛋白血症相关的表型是P5C介导的维生素B失活的结果₆通过Knoevenagel型缩合反应得到的磷酸吡哆醛衍生物（PLP）（参见ALDH7A1；图7)[209]。PLP在许多反应中都是必需的辅因子，包括神经递质的生物合成，其失活会引起有害影响[210].

在单独的窗口中打开

图6

ALDH同工酶在谷氨酸和GABA途径中的作用

ALDH4A1、ALDH5A1、ALDH9A1和ALDH18A1在神经递质谷氨酸和γ-氨基丁酸的合成和分解代谢中起着许多重要作用，这些ALDH基因的突变缺陷导致多种神经系统疾病。

*表示需要磷酸吡哆醛（PLP）作为辅因子的酶。

ABAT：4-氨基丁酸转氨酶GABA，γ-氨基丁酸；GAD：谷氨酸脱羧酶；GHB：γ-羟基丁酸；GLUD：谷氨酸脱氢酶；GOT：谷氨酸-氧乙酸转氨酶；GPT：谷氨酸-丙酮酸转氨酶；SSR：琥珀酸半醛还原酶。

在单独的窗口中打开

图7

ALDH7A1作为α-氨基己二醛（AASA）脱氢酶的作用

AASA与其环状希夫碱哌啶-6-羧酸盐（P6C）平衡。磷酸吡哆醛（PLP）是维生素B的活性形式₆在许多类型的反应中都是一个重要的辅因子。中的突变阿尔德7a1导致P6C和Knoevenagel加合物产物在P6C和PLP之间积累，导致PLP和吡哆醇依赖性癫痫的失活和耗竭。

除了在脯氨酸代谢中的作用外，ALDH4A1还可能参与抗氧化应激的保护。ALDH4A1似乎是负责氧化中短链脂肪族LPO衍生醛类的主要酶[211]和，在体外，过表达ALDH4A1的细胞在过氧化氢和紫外线处理后产生较低水平的细胞内ROS[212].ALDH4A1型因DNA损伤而上调；这个过程似乎是第页53依赖性，表明ALDH4A1可能在DNA修复和细胞生存中起作用[212]。事实上，抑制人类胶质母细胞瘤细胞中ALDH4A1的表达会导致对第页53介导的细胞凋亡[212].

15.ALDH5A1型

ALDH5A1是一种在肝脏、肾脏、骨骼肌和大脑中发现的线粒体同源四聚体[213]。ALDH5A1，也称为琥珀酸半醛（SSA）脱氢酶（SSADH），催化NAD⁺-SSA的依赖转换(K（K）_米6.3μM）至琥珀酸(图6)GABA分解代谢的最后一步[213]。虽然SSA主要被ALDH5A1氧化为琥珀酸，但一小部分被胞质SSA还原酶还原为γ-羟基丁酸[214]，一种具有神经递质和神经调质样性质的化合物，通常只在中枢神经系统中发现少量[215].ALDH5A1型其中50多个已被鉴定的突变与γ-羟基丁酸尿症有关，γ-羟基丁酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是由于GABA、γ-羟基酪酸和SSA在组织和生理液中的积累而导致神经和认知缺陷[18].

Aldh5A1型^−/−小鼠作为研究γ-羟丁酸尿的模型，在2周时出现失神发作，发展为全身强直阵挛性发作和早期死亡[216]。这些小鼠的脑磷脂组成也发生改变，与髓鞘厚度和致密化相关的基因显著下调，这表明ALDH5A1可能在神经传递效率中起作用[217，218]。虽然γ-羟基丁酸的作用尚不完全清楚，但该化合物增加了大鼠大脑皮层匀浆中硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）的水平，降低了总抗氧化能力，表明LPO升高，并与氧化应激过程相关[219]。有趣的是，ALDH5A1被LPO-衍生醛类丙烯醛和4-HNE（IC₅₀分别为15μM和110μM）[220].

16.ALDH6A1型

ALDH6A1是一种线粒体四聚体，在肝脏、肾脏和心脏中高水平表达，在肌肉和大脑中低水平表达[221]。ALDH6A1也称为甲基丙二酸半醛（MMS）脱氢酶（MMSDH），是唯一已知的依赖辅酶A的人类ALDH，参与缬氨酸和嘧啶的分解代谢并催化丙二酸半醛的氧化脱羧(K（K）_米4.5μM）和彩信(K（K）_米5.3μM）分别转化为乙酰辅酶A和丙酰辅酶A[222].

ALDH6A1型突变导致以多种代谢异常为特征的疾病，包括3-氨基和3-羟基异丁酸、β-丙氨酸和3-羟基丙酸水平升高，通常伴有一定程度的精神运动迟缓[223]。迄今为止ALDH6A1型涉及的突变没有很好的特征；然而，发现一名患者在ALDH6A1型导致用精氨酸（G446R）取代高度保守的甘氨酸[223].

阿尔德6a1在3T3-L1成纤维细胞分化为成熟脂肪细胞期间，缬氨酸碳利用对脂肪生成的上调[224]。ALDH6A1也被鉴定为一种心脏蛋白，在老龄大鼠中通过酪氨酸硝化进行氧化修饰，可能导致年龄依赖性心脏变性[225]。ALDH6A1通过丙二酸半醛的代谢，也参与LPO-衍生醛MDA向乙酰辅酶A的代谢(图4).

17、ALDH7A1

ALDH7A1是一种在多种组织中表达的同源四聚体。在大鼠心脏、肝脏和肾脏中观察到高水平的ALDH7A1[226]而在黑鲷鱼（sbALDH7A1）中，ALDH7A1在肝脏和肾脏中高表达，但在心脏中不表达[227]。在人类胎儿组织中，ALDH7A1在耳蜗、眼睛、卵巢、心脏和肾脏中检测到高水平，而在肝脏、脾脏、肌肉、肺和大脑中检测到中等水平[228].

人ALDH7A1在赖氨酸分解代谢的哌啶酸途径中起主要作用，催化α-氨基己二醛（AASA）的氧化(K（K）_米180μM）转化为α-氨基己二酸(图7)[229].ALDH7A1型突变是吡哆醇依赖性癫痫（PDE）的分子基础，这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在婴儿期和儿童早期出现顽固性癫痫发作，可通过每日大剂量补充吡哆醇（维生素B）来预防₆)[19]。由于ALDH7A1缺乏，患者体内AASA及其环席夫碱哌啶-6-羧酸盐（P6C）浓度增加，导致辅酶PLP通过Knoevenagel加合反应失活和耗尽(图7)[19]。PLP是一种必需的辅酶，在氨基酸和神经递质途径中尤其重要，包括涉及GABA、血清素和去甲肾上腺素的途径[210]。PDE癫痫发作的根本原因是PLP失活和随后神经递质代谢的中断[19].

除了在AASA代谢中的作用外，关于哺乳动物ALDH7A1对其他底物的活性的动力学信息很少；然而，某人ALDH7A1与人类蛋白质的同源性为83%，与包括乙醛在内的多种常见醛类具有活性，尽管亲和力较低(K（K）_米3.6 mM），丙醛(K（K）_米1.2 mM）和苯甲醛(K（K）_米0.45毫米）。它与NAD有相似的亲和力⁺作为哺乳动物ALDH7A1[227].某人ALDH7A1对4-HNE、MDA、SSA、甜菜碱醛或所有均不起作用-反式视黄醛。

ALDH7A1与渗透胁迫诱导的26 g豌豆膨压植物蛋白（称为植物ALDH7B1）具有60%的氨基酸序列同源性，被认为参与植物细胞内渗透压的调节[226]。植物ALDH7B1表达增加，以应对细胞应激，如脱水、温度波动和高盐度[230]。进化上的远缘物种，如人类ALDH7A1和植物ALDH7B1之间的序列保守性通常表明功能上的相似性；然而，ALDH7A1水平在体外不会受到各种应激诱导治疗的影响，如热休克、脱水、电离辐射、糖皮质激素、铁或叔丁基过氧化氢[226]。此外，筛选sbALDH7A1型启动子区域没有发现与已知渗透反应元件同源的区域[231]。有趣的是，ALDH7A1在耳朵耳蜗中的表达取决于内部静水压的适当维持，这表明哺乳动物ALDH7A1可能参与渗透调节，在听力障碍中发挥潜在作用。然而，到目前为止，还没有发现任何联系，包括梅尼埃病患者，这是一种影响听力和平衡的内耳疾病[232].

ALDH7A1在猪卵母细胞成熟过程中，包括在第一次和第二次减数分裂阶段，高度和差异表达[233]。筛选sbALDH7A1型启动子区域显示顺式-与细胞周期调控相关的元素[231].

18.ALDH8A1

虽然关于ALDH8A1的信息很少，但它是一种细胞溶质酶，在肝脏和肾脏中高表达，在大脑、脊髓、乳腺、胸腺、肾上腺、睾丸、前列腺和胃肠道中中度表达[234]。与ALDH1家族一样，ALDH8A1也被认为通过视网膜氧化参与RA的生物合成，并对9-顺式-视网膜-反式-视网膜[234]在视网膜氧化ALDH中是独一无二的[235]。ALDH8A1还可代谢脂肪醛，包括乙醛(K（K）_米10.2 mM）、癸醛、辛醛、己醛和丙醛，活性随链长增加而增加[234]。ALDH8A1对包括SSA和戊二醛在内的几种重要代谢醛类也有活性[234].

19.ALDH9A1

ALDH9A1型编码在肝脏、骨骼肌、肾脏和大脑中高度表达的细胞溶质四聚体[236]。ALDH9A1参与GABA的替代生物合成途径，催化γ-氨基丁醛的氧化(K（K）_米8–14μM），生物胺腐胺的代谢物，转化为GABA(图6)[237，238]。ALDH9A1也可能在儿茶酚胺衍生醛类的代谢中发挥作用，例如有毒的多巴胺代谢物DOPAL(K（K）_米2.6微米）[5，238]。ALDH9A1还氧化甜菜碱醛[239]，γ-三甲基氨基丁醛，参与肉碱生物合成[240]和乙醛(K（K）_米40–50微米）[237]。ALDH9A1对γ-氨基丁醛、DOPAL和乙醛的高亲和力表明，这些底物可能与ALDH9Al竞争代谢，这可能影响GABA和多巴胺途径以及大脑发育。在日本鱼类模型中，ALDH9A1受到发育调节，而乙醇处理则下调ALDH9A1型胚胎发生过程中的表达，提示ALDH9A1可能在乙醇的致畸作用中起作用[241]。ALDH9A1也是炎症介导的人类非酒精性脂肪性肝炎加重的候选基因[242].

20.ALDH16A1

阿尔德16a1，是最近鉴定的ALDHs之一，由哺乳动物基因采集（MGC）联盟从人类子宫cDNA文库中测序[243]。2627 bp的转录本可追溯到人类染色体19q13.33，由17个外显子组成，编码802个氨基酸蛋白，其中含有假定的NAD⁺-依赖ALDH结构域，理论分子量为85 kDa，等电点为6.77。ALDH16A1同源基因已在多种物种中鉴定出来，包括黑猩猩（98%身份）、小鼠（81%身份），大鼠、狗和斑马鱼。微阵列数据表明ALDH16A1型广泛表达于多种组织，包括骨髓、心脏、肾脏和肺[204]。迄今为止，ALDH16A1的生理意义和功能尚待确定。

21.ALDH18A1型

ALDH18A1，也称为Δ-吡咯烷-5-羧酸合成酶（P5CS），是一种双功能线粒体内膜酶，含有N端γ-谷氨酰激酶结构域和C端γ-谷氨酰磷酸还原酶结构域，在人类胰腺、卵巢、睾丸和肾脏中高水平表达，在结肠中中等水平表达，小肠、胎盘、心脏和骨骼肌[244]。ALDH18A1催化ATP和NADPH依赖性谷氨酸还原为P5C，进而转化为鸟氨酸(图6)[244]。这一途径在从头开始氨基酸脯氨酸和精氨酸的合成；ALDH18A1缺陷导致多种代谢和神经异常，包括低蛋白血症、低鸟氨酸血症、低瓜氨酸血症、低精氨酸血症和高氨血症，伴有白内障形成、神经变性和结缔组织异常[245，246]。各种ALDH18A1型已经描述了突变，包括一个错义突变，导致用丝氨酸（L396S）替换高度保守的亮氨酸[245]以及γ-谷氨酰激酶结构域内保守残基的精氨酸到谷氨酰胺的取代（R84Q）[20]。当替代拼接ALDH18A1型产生两种不同的亚型，即ALDH18A1_i1和ALDH18A1 _i2，不同之处在于两个氨基酸插入物非常接近γ-谷氨酰激酶活性位点，两者的突变都会导致ALDH18Al活性不足和代谢异常[20]。然而，对鸟氨酸抑制的敏感性(K（K）_我0.25 mM），被认为起调节作用，仅在较短的ALDH18A1_i2中观察到，主要在肠道中表达，在肠道中有助于精氨酸生物合成[20]。ALDH18A1_i1在多个组织中表达，主要参与脯氨酸生物合成。ALDH18A1在表现出年龄依赖性听力损失的小鼠的听觉中脑中下调，这可能是由于ALDH18A1-底物谷氨酸的积累，表明ALDH18Al可能通过调节谷氨酸水平在预防听觉毒性方面发挥作用[247].

22.专家意见和结论

醛类在自然界和环境中普遍存在，并在许多生理过程和生物转化过程中产生。众所周知，有几种醛类对某些生理过程至关重要（例如视觉用视网膜），许多醛类以前被认为只是细胞毒性中间产物，似乎具有多种功能，包括信号转导、基因调节和细胞增殖。尽管如此，醛类的毒性特征很好，最显著的是它们能够加合蛋白质和DNA等大分子。在这方面，一些酶系统（例如ADH、AKR、AO、XO、SDR和ALDH）催化醛类物质的代谢并不奇怪，许多酶具有广泛的重叠底物特异性。其中，ALDH超家族在醛解毒的氧化途径中起着非常重要的作用。

尽管19种人类ALDH同工酶中的几个同工酶的生理作用未知或没有完全表征，但许多已被证明在特定醛底物的解毒中起关键作用。ALDH超家族的临床重要性可以从与基因突变直接相关的人类表型中得到证明ALDH公司导致ALDH蛋白缺失、缺乏或失活的基因。多种疾病状态与ALDH功能障碍相关，包括许多癌症、代谢疾病和神经异常。除了那些与ALDH家族有因果关系的疾病外，许多其他疾病也被认为受这些同工酶的影响。ALDH基因型也被证明会影响药物治疗各种疾病和疾病的疗效，包括癌症。在这方面，已经证明，对于几种药物治疗（例如硝酸甘油、环磷酰胺），应考虑患者ALDH基因型，以设计最有效的治疗策略。专注于ALDH基因和同工酶作为某些疾病状态的治疗靶点的研究已经显示出了前景，毫无疑问将成为未来研究工作的一部分。

除了它们在醛代谢中的重要性外，ALDH超家族还表现出多种催化和非催化功能。这些酶在酯代谢、药物生物活性、清除活性氧和吸收紫外线方面可能具有重要的作用，但尚未明确定义。几种ALDH结合各种内源性（如甲状腺激素）和外源性（如对乙酰氨基酚、柔红霉素）化合物的能力的重要性尚待阐明。最近发现ALDH同工酶存在于多个亚细胞隔室中，包括细胞核，在细胞核中它们可能对基因表达和细胞增殖产生影响，这一发现令人兴奋，并指出这些酶在亚细胞定位中的独特生理作用。我们相信，随着对ALDH超家族研究的扩大，这些同工酶将被发现在许多疾病和发育过程中至关重要，从而使人类ALDH基因型成为临床治疗策略中的一个重要因素。

致谢

脚注

参考文献