Constitutive proteasomal degradation of TWIST-1 in epithelial-ovarian cancer stem cells impacts differentiation and metastatic potential

doi:10.1038/onc.2012.33

.2013年1月3日；32(1):39-49.

doi:10.1038/onc.2012.33。 Epub 2012年2月20日。

上皮性卵巢癌干细胞中TWIST-1的组成性蛋白酶体降解对分化和转移潜能的影响

G音¹, A B阿尔韦罗, V克雷维罗, J C霍姆伯格, H-H Fu公司, 蒙塔尼亚M K, Y杨, I Chefetz-Menaker先生, S坚果, M罗西, D-A Silasi公司, T卢瑟福, G莫尔

附属公司

PMID： 22349827
预防性维修识别码：项目经理3703656
内政部： 1038年10月10日/2012.33年1月1日

上皮性卵巢癌干细胞中TWIST-1的组成性蛋白酶体降解对分化和转移潜能的影响

G音等。癌基因. 2013.

.2013年1月3日；32(1):39-49.

doi:10.1038/onc.2012.33。 Epub 2012年2月20日。

作者

G音¹, A B阿尔韦罗, V克雷维罗, J C霍姆伯格, H-H Fu公司, M K蒙塔格纳, Y杨, I Chefetz-Menaker先生, S坚果, M罗西, D-A Silasi公司, T卢瑟福, G莫尔

附属

¹美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院生殖免疫科产科、妇科和生殖科学系。

PMID： 22349827
预防性维修识别码：项目经理3703656
内政部： 1038年10月10日/2012.33年1月1日

摘要

上皮-间充质转化（EMT）是胚胎发生的关键过程，但在肿瘤转移和复发过程中异常激活。这一过程使上皮癌细胞能够获得移动性和与干性相关的特征。目前尚不清楚上皮干细胞或上皮癌干细胞是否能够经受EMT，以及在这些特定的细胞类型中，是什么分子机制调节这一过程。我们发现上皮性卵巢癌干细胞（EOC干细胞）是通过EMT和间质上皮细胞转化（MET）的分化过程转移的祖细胞的来源。我们在体内和体外都证明了EOC干细胞分化为间充质球体形成细胞（MSFCs）及其启动活性癌变的能力。此外，我们证明，在小鼠体内腹膜内注射的人EOC干细胞能够形成卵巢肿瘤，这表明EOC干细胞具有“回家”卵巢并建立肿瘤的能力。最有趣的是，我们发现TWIST-1在EOC干细胞中构成性降解，并且TWIST-2的获得需要额外的信号来触发分化过程。这些发现有助于了解EOC干细胞的分化和转移过程。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突.作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。体外CD44+/MyD88+EOC干细胞向间充质样球状细胞的分化**
一个)CD44+/MyD88+EOC干细胞的过度融合培养（i）形成由具有成纤维细胞样特征的细胞组成的病灶（ii-iv）；这些转化细胞最终失去附着，形成间充质致密球体（v-vi）；球体转移到组织培养板（vii-ix）上时，可以重新附着和形成上皮单层；(**B-C公司**球体形成后，CD44+/MyD88+EOC干细胞的上皮标记物Ck18和癌干细胞标记物CD44和B-catenin水平较低；但获得间充质标记物TWIST-1、Slug和Vimentin。E类，上皮；F类，成纤维细胞样；*M（M）*间充质样；*EOCSC公司*-CD44+/MyD88+EOC干细胞；*微软足球俱乐部*-间充质球体形成细胞。这些数字代表了在独立实验中完成的三个克隆。每个实验至少重复三次。

**图1。体外CD44+/MyD88+EOC干细胞向间充质样球状细胞的分化**
一个)CD44+/MyD88+EOC干细胞的过度融合培养（i）形成由具有成纤维细胞样特征的细胞组成的病灶（ii-iv）；这些转化的细胞最终失去附着并形成间充质致密球体（v-vi）；球体转移到组织培养板（vii-ix）上时，可以重新附着和形成上皮单层；(**B-C公司**球体形成后，CD44+/MyD88+EOC干细胞的上皮标记物Ck18和癌干细胞标记物CD44和B-catenin水平较低；但获得间充质标记物TWIST-1、Slug和Vimentin。E类，上皮；F类，成纤维细胞样；*M（M）*间充质样；*EOCSC公司*-CD44+/MyD88+EOC干细胞；*MSFC公司*-间充质球体形成细胞。这些数字代表了在独立实验中完成的三个克隆。每个实验至少重复三次。

**图2。球体的形成是一个EMT过程**
(一个EMT阵列显示，从CD44+/MyD88+EOC干细胞向MSFCs的转变以EMT相关基因上调为特征。每个分化阶段使用两个克隆进行排列；(B类上皮基因的下调(*CK7（CK7）*和*CK19型*)以及间充质基因的上调(*FOXC2、TWIST1、TGFB3、SLUG、VIMENTIN*)在球体形成过程中通过实时PCR进行验证；(C类球体形成后TGFβ分泌显著增加；*EOCSC公司*-EOC干细胞；*微软足球俱乐部*-间充质球体形成细胞。每个实验使用三个不同的细胞克隆进行三次。

**图2。球体的形成是一个EMT过程**
(一个EMT阵列显示，从CD44+/MyD88+EOC干细胞到MSFCs的转变以与EMT相关的基因上调为特征。每个分化阶段使用两个克隆进行排列；(B类上皮基因的下调(*CK7（CK7）*和*CK19型*)间充质基因的上调(*FOXC2、TWIST1、TGFB3、SLUG、VIMENTIN*)在球体形成过程中通过实时PCR进行验证；(C类球体形成后TGFβ分泌显著增加；*EOCSC公司*-EOC干细胞；*微软足球俱乐部*-间充质球体形成细胞。每个实验使用三个不同的细胞克隆进行三次。

**图2。球体的形成是一个EMT过程**
(一个EMT阵列显示，从CD44+/MyD88+EOC干细胞向MSFCs的转变以EMT相关基因上调为特征。每个分化阶段使用两个克隆进行排列；(B类上皮基因的下调(*CK7（CK7）*和*CK19型*)间充质基因的上调(*FOXC2、TWIST1、TGFB3、SLUG、VIMENTIN*)在球体形成过程中通过实时PCR进行验证；(C类球体形成后TGFβ分泌显著增加；*EOCSC公司*-EOC干细胞；*微软足球俱乐部*-间充质球体形成细胞。每个实验使用三个不同的细胞克隆进行三次。

**图3。CD44+/MyD88+EOC干细胞在裸鼠体内形成卵巢肿瘤和癌变**
(一个3 × 10⁶在裸鼠体内腹腔注射GFP+/CD44+/MyD88+EOC干细胞。注意肠转移；(**B-C公司**3 × 10⁶腹腔注射CD44+/MyD88+EOC干细胞，形成卵巢肿瘤和广泛癌变。(D类3×10⁶腹腔注射CD44+/MyD88+EOC干细胞或CD44-/MyD88-EOC细胞。卵巢肿瘤仅在CD44+/MyD88+EOC干细胞（i）中观察到，而在CD44-/MyD88-EOC细胞（ii）中未观察到。

**图4。EMT期间TWIST-1的表达**
(一个免疫荧光显示TWIST-1仅在接受EMT的细胞中特异表达；（i） CD44+/MyD88+EOC干细胞单层对TWIST-1呈阴性；（ii）TWIST-1在具有成纤维细胞/间充质形态的细胞中表达；（iii）TWIST-1在形成球形的细胞中高度表达；（iv）Western blot分析显示TWIST-1表达主要为细胞核。*EOCSC公司*-CD44+/MyD88+EOC干细胞；*微软足球俱乐部*-间质样球状细胞。(B类（i） pEMSV的转染-*扭转1*进入CD44+/MyD88+EOC干细胞不能诱导TWIST-1蛋白的表达；蛋白酶体抑制剂MG132能够增加内源性和外源性表达的TWIST-1。(C类（i）共转染*第12页*和*扭转-1*CD44+/MyD88+EOC干细胞中TWIST-1表达显著增加；ii）在MSFC和小鼠异种移植中观察到E12和TWIST-1平行增加。*EOCSC公司*-CD44+/MyD88+EOC干细胞；MSFCs——形成细胞的间充质球体。

**图5。缺氧对EOC干细胞分化和TWIST-1表达的影响**
(一个CD44+/MyD88+EOC干细胞经六水氯化钴（CCH）处理后，HIF1a、TWIST-1和E12显著增加，且呈时间依赖性；(B类在缺氧和饥饿条件下5天（如材料和方法部分所述），通过CD44缺失检测到促进CD44+/MyD88+EOC干细胞分化；(C类稳定转染*shRNA扭曲1*CD44+/MyD88+EOC干细胞在暴露于B类.

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1. Alison MR、Murphy G、Leedham S.干细胞与癌症：致命的混合。《细胞组织研究》，2008年1月；331(1):109–124.-公共医学
1. Vergara D、Merlot B、Lucot JP、Collinet P、Vinatier D、Fournier I等。卵巢癌中的上皮-间质转化。癌症快报。2010年5月1日；291(1):59–66.-公共医学
1. Espey DK、Wu XC、Swan J、Wiggins C、Jim MA、Ward E等。1975年至2004年全国癌症状况年度报告，以美洲印第安人和阿拉斯加原住民的癌症为主题。癌症。2007年11月15日；110(10):2119–2152.-公共医学
1. Jemal A、Bray F、Center MM、Ferlay J、Ward E、Forman D。全球癌症统计。CA：临床医生癌症杂志。2011年3月至4月；61(2):69–90.-公共医学
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[3] Vergara D、Merlot B、Lucot JP、Collinet P、Vinatier D、Fournier I等。卵巢癌中的上皮-间质转化。癌症快报。2010年5月1日；291(1):59–66.-公共医学

[4] Vergara D、Merlot B、Lucot JP、Collinet P、Vinatier D、Fournier I等。卵巢癌中的上皮-间质转化。癌症快报。2010年5月1日；291(1):59–66.-公共医学

[5] Espey DK、Wu XC、Swan J、Wiggins C、Jim MA、Ward E等。1975年至2004年全国癌症状况年度报告，以美洲印第安人和阿拉斯加原住民的癌症为主题。癌症。2007年11月15日；110(10):2119–2152.-公共医学

[6] Espey DK、Wu XC、Swan J、Wiggins C、Jim MA、Ward E等。1975年至2004年全国癌症状况年度报告，以美洲印第安人和阿拉斯加原住民的癌症为主题。癌症。2007年11月15日；110(10):2119–2152.-公共医学

[7] Jemal A、Bray F、Center MM、Ferlay J、Ward E、Forman D。全球癌症统计。CA：临床医生癌症杂志。2011年3月至4月；61(2):69–90.-公共医学

[8] Jemal A、Bray F、Center MM、Ferlay J、Ward E、Forman D。全球癌症统计。CA：临床医生癌症杂志。2011年3月至4月；61(2):69–90.-公共医学

[9] Mutch D.卵巢癌的外科治疗。塞明·昂科尔。2002年；29:3–8.-公共医学

[10] Mutch D.卵巢癌的外科治疗。塞明·昂科尔。2002年；29:3–8.-公共医学

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