Bmi-1 promotes invasion and metastasis, and its elevated expression is correlated with an advanced stage of breast cancer

doi:10.1186/1476-4598-10-10

.2011年1月28日；10(1):10.

doi:10.1186/1476-4598-10-10。

Bmi-1促进侵袭和转移，其高表达与乳腺癌晚期相关

保洪国¹, 闫峰, 张荣（音）, 李华旭, Man-Zhi Li先生, 湘富公, 李炳松, 曾慕生

附属公司

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内政部： 10.1186/1476-4598-10-10

Bmi-1促进侵袭和转移，其高表达与乳腺癌晚期相关

保洪国等。 Mol癌症. 2011.

.2011年1月28日；10(1):10.

doi:10.1186/1476-4598-10-10。

作者

保洪国¹, 闫峰, 张荣（音）, 李华旭, Man-Zhi Li先生, 湘富公, 李炳松, 穆圣曾

附属

¹中山大学肿瘤中心华南肿瘤国家重点实验室和实验研究部，广州。

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内政部： 10.1186/1476-4598-10-10

摘要

背景：B淋巴瘤Moloney小鼠白血病病毒插入区-1（Bmi-1）在多种肿瘤中作为癌基因发挥作用，其过度表达与一些人类癌症的不良预后相关。Bmi-1的异位表达可以诱导上皮-间充质转化（EMT），增强人鼻咽上皮细胞（NPEC）的运动性和侵袭性，而沉默内源性Bmi-1表达可以逆转EMT，降低鼻咽癌细胞（NPC）的转移潜能。小鼠异种移植研究表明，乳腺癌细胞中Bmi-1和H-Ras的共同表达可诱导侵袭性和转移性表型，并伴有罕见的脑转移；尽管如此，Bmi-1的过度表达并没有导致MCF-10A细胞的致癌转化。然而，Bmi-1介导的乳腺癌进展和转移的潜在分子机制目前尚未完全阐明。

结果：与匹配的相邻非癌组织相比，Bmi-1在原发癌组织中的表达更明显地增加。Bmi-1的高表达与晚期临床病理分类（T、N和M）和临床分期相关。此外，高水平的Bmi-1表明总体生存率不佳，是乳腺癌的高风险标志物。此外，在原发癌组织和匹配的相邻非癌组织之间检测到Bmi-1和E-cadherin的逆转录表达水平。癌组织中Bmi-1水平较高，而配对的相邻非癌组织中E-cadherin水平较高。Bmi-1的过度表达增加了永生化人类乳腺上皮细胞的运动性和侵袭性，这与间充质标记物的增加、上皮标记物的减少、蜗牛的稳定和Akt/GSK3β通路的失调同时发生。与这些观察结果一致，Bmi-1在高转移性乳腺癌细胞中的抑制显著降低裸鼠的细胞运动、侵袭和转化，以及肿瘤发生和肺转移。此外，Bmi-1的抑制可逆转EMT标记的表达，并抑制Akt/GSK3β/Snail途径。

结论：本研究表明，Bmi-1促进人类乳腺癌的侵袭和转移，并预测生存率低。

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数字

图1
**Bmi-1在乳腺癌组织中的表达增加**.（A、B）Bmi-1在邻近的非癌组织中无或弱染色。**（C、D）**在原发性乳腺癌组织中检测到强烈的Bmi-1染色。**（E、F、J）**癌症表现为Bmi-1高表达和核染色，而邻近乳腺小叶表现为低表达和细胞质染色（100X和400X）。

图2
**Bmi-1表达对总生存率的影响**.（A）根据原发性乳腺癌组织中的Kaplan-Meier曲线评估，基于Bmi-1表达，累积总生存率显示出显著差异(****P（P）*= 0.001).（B）根据三阴性表型（TNP、ER）中Bmi-1的表达，总体生存曲线没有差异^-，公关^-和HER-2^-)子组(*P（P）*= 0.483).（C、D、E、F）Bmi-1高表达与不良预后相关，与ER的存在无关(***P（P）*= 0.003, **P（P）*=0.041）或PR(***P（P）*= 0.010, **P（P）*= 0.028).（G、H）根据HER-2阳性组中Bmi-1的表达，生存曲线有显著差异(**P（P）*=0.018），但不在HER-2负极板中(*P（P）*= 0.701).

图3
**根据TNM分类按Bmi-1状态分层的总生存率Kaplan-Meier曲线**.（A、B）在不同肿瘤大小的每一组患者中，高Bmi-1表达组的总生存期明显短于其他组。**（C、D）**根据N0中Bmi-1的表达，未发现明显差异(C,*P=0.061*)和N1+2+3(天,*P=0.248*)患者分组。**（E、F）**在M0组和临床II+III+IV期组中，Bmi-1高表达患者的总生存期明显短于低表达患者(E类, **P（P）*= 0.018;F类,*P=**0.009*).

图4
**Bmi-1的外源性表达促进永生化HMEC的运动性和侵袭性**.（A）免疫印迹法检测乳腺癌细胞和永生化HMEC中Bmi-1的内源性表达。**（B）**通过RT-PCR和免疫印迹证实Bmi-1在转染的永生化HMEC中过度表达。分别使用GAPDH和抗α-管蛋白作为负荷对照。**（C）**Bmi-1不影响永生化HMEC的增殖。**（D）**使用Matrigel-coated Boyden腔进行侵袭试验，分析EGF和胰岛素诱导的侵袭特性，并在光学显微镜下进行评分（200X）。**（E）**当细胞在无血清培养基（200X）中移动并填充损伤区域时，在0、12和24小时产生并监测伤口。数据绘制为每个视野的平均细胞数(****P（P）*< 0.001).

图5
**抑制内源性Bmi-1抑制细胞运动、侵袭和转化**.（A）通过RT-PCR和免疫印迹证实Bmi-1的表达。在MDA-MB-435S细胞中，RNA干扰使其显著降低。**（B）**Bmi-1敲除并没有改变MDA-MB-435S的增殖。**（C）**通过测试0、8、16小时（200X）的伤口闭合率来测量活动度。**（D）**采用Matrigel-coated Boyden chamber试验分析FBS诱导的侵袭性（400X，***P<0.001）。**（E）**在软琼脂中测量不依赖于锚定的生长（200X，***P<0.001）。**（F）**在Matrigel培养基（200X）中测试细胞的腺泡形成。

图6
**抑制内源性Bmi-1减缓裸鼠肿瘤发生并减少肺转移**.（A）H&E染色通过分析肿瘤细胞侵犯邻近肌肉（100X和400X）证实了原代异种移植物的侵袭性。**（B）**通过测量平均肿瘤体积来确定原代异种移植的起始和生长(**P（P）*= 0.038),**（C）**原发性异种移植物的肿瘤大小和平均重量(**P（P）*= 0.041).（D）通过免疫印迹法检测原代异种移植物中Bmi-1的表达（1和2是样品1和样品2的缩写）。**（E）**通过计算每个样本的10个连续切片，分析小鼠自发肺转移病灶的数量（每组10个）(**P（P）*= 0.036).

图7
**Bmi-1调节EMT标志物**.（A）通过免疫印迹分析指示蛋白的表达。抗α-管蛋白为负荷对照。**（B）**顶部：比较乳腺癌组织和邻近非癌组织中Bmi-1和E-钙粘蛋白的mRNA(***P（P）*= 0.001, **P（P）*= 0.042). 底部：绘制了Bmi-1和E-cadherin之间的逆向关系（Spearman的rho=-0.418**P（P）*= 0.041).

图8
**裸鼠内源性Bmi-1逆转EMT标记物的抑制作用**H&E染色显示两组小鼠原发性异种移植物和肺转移的组织病理学相似。用免疫组织化学方法分析所示蛋白。在原代异种移植物和肺转移中检测到的Bmi-1和纤维连接蛋白均下调，而与MDA-MB-435S/shScr组相比，MDA-MB-535S/shBmi-12#组中β-连环蛋白上调。

图9
**Bmi-1调节Akt/GSK3β/Snail途径**.（A）通过免疫印迹法分析细胞提取物和所示蛋白的抗体。使用抗α-微管蛋白作为负载对照。**（B）**免疫荧光鉴定了Bmi-1对MCF-10A细胞中蜗牛蛋白（绿色）亚细胞定位的影响。

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