卵巢癌干细胞标记物：预后和治疗意义

摘要

介绍

在卵巢癌中，并非所有的肿瘤细胞都是平等产生的；肿瘤细胞表现出很大的异质性。更具体地说，在给定的肿瘤（甚至肿瘤细胞系）中，有大量不同的肿瘤细胞群表达不同的标记物。这些独特的细胞群具有不同的生长、存活、转移和对化疗和放疗的抵抗能力。肿瘤干细胞占肿瘤内恶性细胞的一小部分，通常为0.01-1.0%。肿瘤干细胞有能力进行对称或不对称分裂，以在免疫抑制小鼠体内用完整的原始复杂肿瘤细胞库重建肿瘤[1;2]. 此外，据报道，这些高度专业化的细胞群体具有无限分裂潜能，因此能够在体外和体内连续传代。这些细胞被称为肿瘤干细胞（CSC）、肿瘤起始细胞（TIC）、癌症起始干细胞（CIC）和肿瘤增殖细胞（TPC）。在本次审查中，我们将这些单元格称为CSC。

卵巢CSC在很大程度上对化疗和放疗具有耐药性[三;4;5;6]. 基于其对传统癌症治疗的抵抗力以及推测其能够重演原始肿瘤的能力，CSC被认为是复发性卵巢癌的来源。因此，人们对卵巢CSC的识别、病理生物学特性的功能表征以及最终靶向性有着浓厚的兴趣。迄今为止，卵巢癌中CSC的研究一直极具挑战性。据推测，CSC可能由正常干细胞的遗传变化引起[7;8]. 因此，确定CSC的一种方法是确定肿瘤内表达已知来源组织干细胞标记物的细胞的特征。由于卵巢癌的确切起源尚不清楚，这种鉴别卵巢CSC的方法是有限的。除了更传统的观点认为卵巢癌起源于表面上皮，是对持续排卵导致的细胞损伤的反应[9]最近的病理数据表明，许多卵巢癌实际上可能发生在输卵管的远端。卵巢癌也可能发生在子宫内膜异位病变中[10;11]. 据报道，卵巢表面内或紧贴卵巢表面的特定细胞显示出干细胞的特征[12]尽管这些正常卵巢表面上皮细胞的确切表面标志物尚不清楚。类似地，虽然子宫内膜组织和子宫内膜异位症中已有干细胞特征的细胞报道，但对其特定的细胞表面标记物知之甚少[13;14].

更为复杂的是，卵巢癌并不局限于一个亚型。这可以通过多种组织表型及其不同的生长模式以及对治疗的反应来证明。此外，一个肿瘤可以表现出一种以上的组织表型，这也并不罕见，这进一步支持了卵巢癌是一种更异质性肿瘤的概念。卵巢癌的高转移潜能表明了这些细胞的可塑性及其进行上皮-间充质转化的能力[15]. 与此相关的是，干细胞可以根据细胞微环境和细胞应激（如化疗）而呈现静止或增殖状态[16;17].

鉴于这些挑战，毫不奇怪，关于卵巢CSC的定义标记物存在重大争议。在这里，我们将回顾目前关于定义卵巢CSC的假定标记、这些CSC标记的潜在功能意义以及卵巢CSC标记治疗靶向性的研究。

CD133和醛脱氢酶

CD133是最广泛描述的卵巢CSC标记物之一。CD133或Prominin是一种膜糖蛋白，由CD133/Prom-1型基因。它最初被检测为造血干细胞的标志物，此后被证明是许多正常和癌症干细胞群体的标志物[18;19;20;21;22;23;24]. CD133可能是卵巢CSC的标志物之一，Ferrandina等分析了CD133在41例卵巢肿瘤、8例正常卵巢和5例良性卵巢肿瘤中的表达[25]. 他们发现原发性卵巢癌CD133⁺CK7（CK7）⁺细胞比CD133具有更大的集落形成潜能和更高的增殖潜能⁻CK7型⁺单元格[26]. 有趣的是，他们还发现正常卵巢和良性肿瘤的CD133表达显著低于卵巢癌[26]. 在CD133作为卵巢CSC标记物的第一个功能特征中，Baba和同事证明CD133⁺来自已建立细胞系的细胞具有比CD133更大的肿瘤起始能力⁻单元格[4]. 类似地，与CSC表型CD133一致⁺细胞对化疗表现出更强的抵抗力。他们还报道了CD133在肿瘤细胞中的表达在启动子甲基化水平上受到调节，这表明表观遗传事件可能是导致肿瘤“干”的原因。

Baba及其同事的研究主要依赖于已建立的细胞系。Curley等人用另一种方法研究了原发性人类肿瘤样本中的CSC[27]. 他们从新鲜分离的人类卵巢癌中建立了11个原代异种移植物，然后对来自原代异类移植物的不同细胞群引发新肿瘤的能力进行了表征，并在免疫功能低下的小鼠中进行了连续传代。对于浆液性和透明细胞卵巢癌，CD133⁺高表达细胞组分显示出比CD133更大的肿瘤启动能力⁻细胞。另外CD133⁺细胞产生CD133⁻细胞和具有原发肿瘤组织学特征的肿瘤。在一个例子中，99%的纯CD133-组分引起肿瘤；不过，延迟时间要长得多。然而，有趣的是，由此产生的肿瘤有刚刚超过10%的CD133阳性细胞，这表明CD133⁻细胞可以变成CD133⁺细胞或<1%CD133⁺该部分被充分放大，成为结果肿瘤的10%。有趣的是，所有原代异种移植物均未表现出CD117的表达，CD117是另一种推测的CSC标记物（见下文）。这种缺乏表达是否是由于异种移植或细胞分离技术在小鼠体内的传代所致尚不清楚。

最后，我们组和另一组最近分析了CD133和干细胞标记物醛脱氢酶（ALDH）作为卵巢CSC标记物的联合表达[三;28]. 我们发现，在肿瘤细胞缺乏CD133表达的细胞系和原发性人类卵巢肿瘤中，FACS分离出ALDH⁺癌细胞能够在小鼠中引发肿瘤，而限制ALDH的稀释⁻细胞没有。这与Landen及其同事演示ALDH1A1的工作一致⁺细胞的致瘤性是ALDH1A1-细胞的约50倍[5]. 在已建立的肿瘤细胞系和原发性人类肿瘤中，肿瘤细胞表达CD133、CD133⁺ALDH公司⁺细胞具有更大的肿瘤起始能力和更短的肿瘤潜伏期。有趣的是，虽然CD133⁺ALDH公司⁻从细胞系中分离的细胞具有高度致瘤性，CD133⁺ALDH公司⁻从原发性肿瘤中分离的细胞不能在免疫功能受损的小鼠中引发肿瘤。这些细胞是否真的具有有限的肿瘤起始能力，或对分离程序更敏感，尚待确定。两个ALDH⁺CSC和CD133⁺ALDH公司⁺人卵巢CSC具有高度血管生成性。这与肿瘤转移的卵巢CSC能够吸引内皮祖细胞促进血管生成的研究一致[29].

CD44和CD117

CD44是透明质酸的受体，已被确定为乳腺CSC的标志物[30]，前列腺[21]，结肠直肠[31]，胰腺[32]头颈部鳞状细胞癌[33]. CD117，也称为c-kit，是另一个特征明确的干细胞标记物，在一些实体肿瘤中被认为是CSC标记物。在第一项考虑卵巢CSC的研究中，Szotek及其同事使用hoechst染料排除法在小鼠卵巢癌细胞系中鉴定具有CSC特征的副群（SP）细胞[34]. 这些SP细胞富含CD117表达。然而，他们发现人类卵巢癌腹水SP细胞缺乏CD117表达。相比之下，Bapat等人从浆液性卵巢癌患者的腹水中分离出肿瘤细胞，并建立了19个自发永生克隆[35]. 这些克隆的分子特征鉴定了CD44、CD117和分散因子（CD117的配体）的表达。有趣的是，这些克隆中只有一个在体内显示出致瘤性，表明卵巢肿瘤相关腹水中存在具有不同肿瘤起始能力的细胞。或者，人们可以推测，由于体外培养，该克隆获得了额外的遗传变化。与此一致的是，第二个克隆在培养过程中经历了自发转化。

同样，Zhang等人分析了5例浆液性卵巢癌患者腹水中产生的肿瘤球体[36]. 在以干细胞为基础的培养基中连续传代约10代后，他们观察到剩余的球形细胞高度富集CD44和CD117的表达。像上面针对CD133的研究一样[三;4]，CD44⁺CD117号⁺球形细胞对化疗有抵抗力，能够在小鼠体内引发和连续增殖肿瘤。最后，使用与上述CD133研究相似的原发性肿瘤异种移植物[27]，Luo等人报告了致瘤CD117⁺从14例肿瘤异种移植物中分离出3例系细胞。这些细胞能够进行连续移植、不对称分裂，并且这些细胞的存在与耐药性相关[37].

随后，Alvero等人分析了147名化疗前患者的卵巢上皮癌，发现所有患者都表达CD44，但CD44在转移性肿瘤和肿瘤腹水中的表达更高[38]. 然后，他们从人类肿瘤或腹水中产生原代细胞系，然后注射CD44⁺细胞从细胞系转移到小鼠体内。他们发现CD44⁺细胞重演了原始肿瘤，并能够在体内进行多次传代[38]. 使这项研究的解释复杂化的是，他们注射了大量细胞（1x10^第六)他们没有测试CD44的致瘤性⁻细胞。CD44的表达分析⁺和CD44⁻细胞显示，髓细胞分化因子88（MyD88），一种NFkB信号通路的激活剂，在CD44中上调了10倍⁺细胞，可能将CD44表达细胞与癌症的慢性炎症反应联系起来[38]. 在一项后续研究中，同一组研究表明，来自CD44的异种移植瘤⁺细胞产生了表达人CD34的血管，表明这些肿瘤细胞具有分化为血管或引导其他细胞形成血管的潜能[39].

最后，一项使用活性染料识别“标记保留细胞”（即静止的CSC）的研究表明，几乎100%的标记保留细胞是CD44⁺CD117号⁺[40]. 然而，这项研究是用小鼠肿瘤细胞系进行的，因此对人类癌症的适用性仍不确定。其他CSC标记物如CD133和CD24的表达未见报道。

CD24型

CD24是一种黏液样细胞表面糖蛋白标记物，已被确定为胰腺中的CSC标记物[32]和肝癌[41]. 有趣的是，在乳腺癌中，CSC被报道为CD24⁽⁻⁾或CD24^昏暗的CD24在不同CSC中表达的差异可能与来源不同的组织有关。虽然CD24的功能尚不清楚，但最近的一份报告表明，CD24调节干细胞调节因子Nanog的表达，从而驱动CSC的肿瘤启动能力[41].

Gao等人最近报道了CD24在卵巢癌中可能是CSC标记物。他们从浆液性和粘液性囊腺癌中建立了原代卵巢癌细胞系，并发现具有静止、化疗耐药和肿瘤起始能力的CSC细胞富含CD24表达[16]. CD24型⁺细胞表达的干细胞相关基因水平增加，如Nestin、Beta-catenin、Bmi-1、Oct4、Oct3/4、Notch1、，和槽口4与CD24相比⁻细胞。有趣的是，他们发现CD133和CD117在产生的大多数细胞克隆中都有表达。约占CD24的1%⁺细胞共同表达CD133和约1%的CD24⁺细胞共同表达CD117。最近，同一小组分析了肿瘤中心细胞和肿瘤外围细胞产生的细胞克隆。他们假设肿瘤前缘的细胞会因CSC而富集。他们发现前缘的细胞具有较高比例的侧群细胞[42]. 他们发现在副群细胞中CD24和CD117的表达增强（CD133的表达未见报道）。大约1%的细胞再次共同表达CD24和CD117。未评估这些细胞的致瘤性。

最后，CD24、CD44和上皮细胞粘附分子（EpCam）的表达也与副作用细胞一起进行了评估[43]. 在已建立的接受化疗的细胞系中，发现表达所有三种细胞表面标记物的细胞百分比增加。此外，与CD24、CD44、EpCam细胞相比，这些“三阳性”细胞在基质凝胶中表现出更大的侵袭性，并且在体内肿瘤生长更快。这三种标记物在人类肿瘤中没有进行功能评估。

利用卵巢癌标记物建立卵巢癌干细胞的层次结构

一些研究已经为不同的细胞表面标记物提供了令人信服的证据，这些标记物可以识别具有卵巢癌干细胞特性的细胞群体；体内引发肿瘤的能力、肿瘤的连续传播能力、不对称分裂的能力以及化疗耐药性的增加。接下来的挑战之一将是确定这些标记之间的关系。乳腺癌研究已经能够识别不同肿瘤类型的不同乳腺CSC标记物，即管腔型、导管型或Her2阳性肿瘤[44]. 也许最重要的是，在对正常乳腺进行研究后建模，这些干细胞被组织成CSC/祖细胞的层次。这样一个层次的建立允许识别调节CSC自我更新与增殖和分化的因素的能力。这些因素代表了潜在的重要治疗靶点。

使用ALDH和CD133作为CSC标记物，我们能够确定卵巢CSC的简单层次。我们发现，与血液系统平行，ALDH和CD133可以单独或联合用于识别不同的化疗耐药卵巢CSC人群[三]. 两个ALDH⁺CD133型⁺细胞和ALDH⁺CD133-人卵巢肿瘤细胞能在小鼠体内引发肿瘤。然而，与层次结构一致，人类主要ALDH⁺CD133型⁺CSC在体内约4个月内产生低分化、高度侵袭性肿瘤。ALDH公司⁺CD133型⁺含有ALDH的细胞源性肿瘤⁺CD133型⁺、ALDH⁺CD133型⁻、ALDH⁻CD133型⁺和ALDH⁻CD133型⁻肿瘤细胞群。相比之下，ALDH⁺CD133型⁻CSC产生了更多分化良好的肿瘤，需要6-12个月才能在体内发育。我们观察到50000–100000 ALDH⁻CD133型⁻在患有ALDH的小鼠中，细胞偶尔会引发肿瘤^+/−和CD133^+/−细胞。同样，Curley等人观察到CD133⁻细胞有时会产生CD133⁺细胞。虽然我们不能排除这是由于CSC受到污染，但我们推测存在罕见的ALDH⁻CD133型⁻带有尚未定义标记的CSC(图1). 分化的后代也有可能“去分化”以产生上游细胞，但这仍然存在很大争议。

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图1

基于当前文献提出的卵巢癌干细胞分化层次

一种罕见的常见卵巢CSC，其标记物尚未确定，可导致ALDH⁺CD133型⁺早期祖细胞或CD44⁺CD117号⁺早期祖先。每一个都可以随后分化成更多分化的祖细胞。彩色条表示CD24和CD44在两个谱系中的表达潜力。圆形箭头表示具有自我更新能力的细胞，这些细胞有可能成为CSC。小箭头表示未经证实的“去分化”潜力。

有趣的是，浆液性和透明细胞肿瘤均显示CD133⁺施工监理顾问。因此，浆液性和透明细胞肿瘤可能有共同的干细胞祖先。鉴于浆液性和透明细胞性卵巢肿瘤的不同分子特征，相同干细胞（或来自相同干细胞的祖细胞）的不同突变可能产生不同的组织学表型[45;46]. 另外，不同的微环境（子宫内膜异位症与腹膜表面）可能会影响CSC子代的分化和组织学。最后，每种肿瘤类型都可能有不同的干细胞表达CD133。

此CD133层次结构与CD117的关系⁺（CD44⁺或CD24⁺)CSC尚待建立。几项研究表明，这些CSC可能与一个谱系有关。首先，在我们对14例人类卵巢癌的特征分析中，所有检测到CD117水平的肿瘤也都有检测到的CD133表达。Ma等人报告说，在化疗选择后，CD117和CD133在SKOV3球形细胞中的表达可以被鉴定出来，这进一步支持了一种潜在的关系[47]. 最后，如上所述，CD24⁺CSC与CD133和CD117的表达重叠[16]. 综合所有这些观察结果，我们认为这两条CSC通路可能通过未定义的共同卵巢CSC连接。这种常见的卵巢CSC可以进行不对称分裂，从而导致ALDH⁺CD133型⁺（CD24）^+/−)早期祖细胞CSC或CD44⁺CD117号⁺（CD24^+/−)早期祖细胞CSC。这些早期祖细胞CSC群体中的每一个随后都可以进行不对称分裂，以产生额外的祖细胞，从而产生组织学更分化的肿瘤。

卵巢CSC标记物与患者预后

最近Steffensen等人报道了117例患者，发现57.1%的I期患者的肿瘤表达>20%的CD44⁺而II、III和IV期疾病患者的大多数肿瘤CD44表达较低⁺单元格[48]. 这项研究表明，早期肿瘤患者有较高的卵巢CSC/早期祖细胞群，这些祖细胞推动肿瘤生长。随着肿瘤的进展，这些CSC要么失去其CSC标记物的表达，要么随着更多分化细胞的产生而“稀释”。该小组还发现，早期卵巢癌患者的肿瘤中CD44含量>20%⁺与肿瘤细胞<20%的患者相比，卵巢上皮性CSC的无进展生存期较短[48]. 这也与CSC的相对耐药性相一致，并表明CSC比例较高的肿瘤在性质上更具侵袭性。

ALDH也被研究为卵巢癌的预后生物标志物，尽管结果相互矛盾。Landen等人和Deng等人报告称，卵巢肿瘤细胞中ALDH1表达增加与预后不良相关[5;49]. Landen及其同事的研究分析了65例未经治疗的高级乳头状卵巢肿瘤患者的肿瘤。邓和他的同事分析了439例浆液性卵巢肿瘤，但未提供肿瘤分级信息。相比之下，Chang等人在对442个样本的研究中报告，肿瘤胰岛中ALDH1表达水平的增加与患者预后的改善有关[50]. 本研究包括广泛的肿瘤组织学；40%为非肿瘤。低级别肿瘤往往会延长生存期，以及大量I型与II型肿瘤的纳入可能会影响本研究的结果。

我们分析了56例患者样本中CD133和ALDH的联合表达。我们发现肿瘤有CD133的患者⁺ALDH公司⁺肿瘤细胞的预后明显不如那些肿瘤缺乏CD133的细胞⁺ALDH公司⁺肿瘤细胞[三]. Zhang等人还报告说，在400多种卵巢癌的肿瘤库中分析的样本中，卵巢肿瘤细胞的CD133表达是一个消极的预后因素[51]. 最近，Landen及其同事分析了原发肿瘤标本、化疗后收集的标本和首次复发标本中的几种干细胞标记物[52]. 他们发现CD133、ALDH1A1和CD44在主要样本中的数量很低。这些相同的标记物在化疗后立即采集的肿瘤样本中增加，然后在复发肿瘤样本中减少到初始细胞数。这表明这些标记可以识别耐药细胞。有趣的是，从复发性铂耐药患者收集的肿瘤中，只有CD133显著增加。在ALDH1A1、CD133和CD44增加的同时，作者发现了几种干细胞途径的增加，支持了这些是CSC标志物的假设。最后，虽然研究较少，但CD24的表达与不良预后相关[53].

CSC标记物作为治疗靶点

严格基于CSC标记的干细胞特异性表达，它们代表了潜在的重要治疗靶点。此外，这些标记物对CSC可能具有重要的功能，使其作为治疗靶点更具吸引力。CD44在细胞中作为粘附分子与透明质酸（HA）结合。CD44与HA的结合可能调节细胞迁移和转移[54]. 一些小组已经利用CD44与HA的这种高亲和力相互作用来开发CD44靶向疗法。HA或HA类似物已与各种化疗药物偶联，并显示出与CD44相比具有显著的治疗效果⁺体内外肿瘤细胞[55;56;57;58;59;60;61;62]. 在几种肿瘤模型中，靶向CD44与转移减少相关[62].

如上所述，CD117是一种在干细胞上表达的受体酪氨酸激酶。CD117是一个有充分证据证明的癌基因，使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。作为一种酪氨酸激酶，CD117是一个非常“可药物化的靶点”。CD117激酶活性抑制剂，如伊马替尼，已被开发出来，并证明对胃肠道间质瘤和慢性粒细胞白血病的肿瘤具有高度疗效[63]. 伊马替尼已在体外证明对卵巢癌细胞株有一定疗效。不幸的是，使用伊马替尼治疗复发性疾病和在完全临床缓解后作为维持剂的患者的第二阶段临床试验均未显示疗效[64;65]. 同样，多西紫杉醇和伊马替尼联合治疗铂类耐药卵巢癌的疗效甚微[66]. 这些令人失望的结果可能是因为试验是在非选择患者群体中进行的；卵巢癌患者的肿瘤中只有约30%是CD117⁺并有望对CD117靶向治疗产生反应。

与CD117一样，CD133是许多正常干细胞的标记。CD133的确切功能尚不清楚。人类CD133突变与视网膜变性有关，视网膜变性是色素性视网膜炎或Stargardt病的一部分，两者都与肿瘤的形成有关[67;68;69]. 一些研究表明CD133具有促进干细胞自我更新和抑制分化从而维持“干细胞”的功能。然而，这是有争议的[70;71;72;73;74]. 临床前研究表明，抗CD133抗体将集中在卵巢肿瘤异种移植物中，表明它们可能用作显像剂或治疗药物[75;76]. 直接靶向CD133的治疗方法可能因CD133在造血干细胞上的表达而变得复杂。

醛脱氢酶是一种在干细胞中起作用的酶，可能在细胞解毒和维甲酸代谢中发挥作用[77]. ALDH1A1（假定的卵巢CSC标记物）的表达增加与化疗耐药的诱导有关，表明ALDH在卵巢CSC中具有重要作用[5]. 临床前研究表明，敲除ALDH1A1可以恢复卵巢癌细胞系的化疗敏感性[5]. 目前临床上有几种ALDH抑制剂。二硫腙是一种ALDH抑制剂，已证明在乳腺癌、前列腺癌和其他癌症中对CSC具有显著活性[78;79;80;81]. 我们发现二硫化氢优先对ALDH有毒⁺卵巢CSC和双硫仑与顺铂体外治疗卵巢CSC具有高度协同作用（Yang和Buckanovich未发表数据）。由于二硫醚是FDA批准的药物，它是一种重要的药物，用于测试ALDH抑制剂作为卵巢癌CSC靶向药物的原理证明。重要的是，二硫化氢已安全用于癌症患者，并与化疗联合使用，这表明正常干细胞能够耐受ALDH靶向治疗[82].

最后，CD24被认为在癌细胞转移和生存中发挥重要作用[83]. 在动物模型中，短发夹RNA敲低CD24与卵巢肿瘤异种移植物生长减少有关[84]. CD24的减少还与微血管密度降低、细胞增殖减少和凋亡增加有关。不幸的是，由于CD24的相对广泛表达，在人类中使用这种方法的能力可能具有挑战性。

其他方法也被用于利用不依赖于CSC特异性标记物的机制来靶向卵巢CSC。值得注意的是，发育调节剂苗勒氏抑制物质在体内外均表现出显著活性[43;85]. 我们最近证实，骨形态发生蛋白（BMP）抑制剂Noggin可以阻止CSC自我更新并减少体内肿瘤生长[86]. 针对干细胞相关通路的研究已显示出一些疗效。最近，有研究表明，用刺猬拮抗剂治疗卵巢肿瘤外植体可以减少肿瘤生长，但更重要的是，在用卡铂和紫杉醇治疗后，似乎可以抑制复发的肿瘤生长[87]. 这些和其他治疗研究已在其他地方进行了综述[7].

结论

在过去的五年中，有大量的工作在研究识别卵巢CSC的标记物。在未来几年，主要挑战之一将是确定这些不同的卵巢CSC标记物之间的相互关系。由于细胞系的作用通常与人类肿瘤细胞完全不同，我们认为开发改进的模型来研究体内人卵巢CSC对于理解这一点和开发CSC特异性治疗药物至关重要。迄今为止，卵巢CSC的体内植入率一直很低。有限的研究使用来源于原发性肿瘤的CSC。迄今为止，大多数研究使用细胞系进行体内研究，仅使用体外人体样本。至多，分离的人CSC的侧翼肿瘤植入率为20至40%[三]. 此外，缓慢的增长速度限制了实验。提高植入率的一种方法是腹腔注射CSC。腹膜内模型可能优于侧腹模型，因为腹膜是卵巢CSC的自然环境。然而，Curley及其同事证明，与腹腔注射相比，侧翼模型具有相似的植入率[27]. 侧方模型在易于监测方面相对优于腹腔注射。虽然卵巢腔上囊注射是一种选择，但这是一种劳动密集型的方法，需要定期进行体内成像以评估肿瘤的发展。此外，人类雌性没有囊。因此，在小鼠体内注射卵巢内法氏囊是否能直接推断出人类是有争议的。

最终，将我们对卵巢CSC的了解应用于临床试验至关重要。当我们试图以卵巢CSC为目标时，为研究选择合适的患者群体将至关重要。有限数量的肿瘤表达不同的干细胞标记物；34-40%表达CD133，30-40%表达CD117[三;4;25]. 虽然CD24和CD44等标记物可能有更广泛的表达，但体内靶向这些细胞可能受到这些分子在正常组织中广泛表达的限制。然而，使用肿瘤特定的“邮政编码”，将这些干细胞标记物安全地定位于肿瘤微环境的治疗，并将全身暴露降至最低，这是可能的。此外，可以利用腹腔注射治疗的能力来限制卵巢癌CSC靶向药物的全身暴露。虽然卵巢CSC靶向治疗可能还有几年的时间，但我们希望卵巢CSC的靶向治疗将显著提高卵巢癌患者的生存率，这是我们在过去30年中无法实现的。

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