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.2011年6月1日；71(11):3991-4001.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3175。 Epub 2011年4月15日。

乙醛脱氢酶与CD133结合定义血管生成性卵巢癌干细胞，预示患者生存率低下

伊内斯·席尔瓦 1, 白寿美, 凯伦·麦克林, Kun Yang（昆阳）, 肯特·格里菲斯, 达菲德·托马斯, 克里斯托夫·金内斯特尔, 卡罗琳·约翰斯顿, 安吉拉·库克, R凯文·雷诺兹, Max S Wicha公司, 罗纳德·巴卡诺维奇
附属公司

乙醛脱氢酶与CD133结合定义血管生成性卵巢癌干细胞，预示患者生存率低下

伊内斯·A·席尔瓦等。 癌症研究. .

摘要

可靠识别卵巢癌中癌干细胞（CSC）的标记物可以帮助预后并改进治疗策略。CD133是卵巢CSC的一种标记物。醛脱氢酶（ALDH）活性是几个实体肿瘤中的一个CSC标记物，但在卵巢CSC中尚未研究。在此，我们报告CD133和ALDH双重阳性在卵巢CSC中定义了一个引人注目的标记集。所有人类卵巢肿瘤和细胞株均显示ALDH活性。与ALDH（-）细胞相比，从卵巢癌细胞系中分离的ALDH细胞具有化疗耐药性，优先生长肿瘤，验证了ALDH是细胞系中卵巢CSC的标记物。值得注意的是，直接从CD133（-）人类卵巢肿瘤中分离出的1000个ALDH（+）细胞足以在免疫功能低下的小鼠中产生肿瘤，而50000个ALDH-细胞则无法引发肿瘤。使用ALDH和CD133联合分析卵巢癌细胞株，我们观察到ALDH（+）CD133（+”细胞比ALDH“+”CD133“-”细胞生长更大，表明卵巢CSC在ALDH。引人注目的是，仅从人类肿瘤中直接分离的11个ALDH（+）CD133（+）细胞就足以在小鼠中引发肿瘤。与其他CSC一样，卵巢CSC与体积肿瘤细胞相比表现出更强的血管生成能力。最后，在脱脂的原发肿瘤标本中ALDH（+）CD133（+”）细胞的存在与卵巢癌患者无病生存率和总生存率的降低相关。综上所述，我们的研究结果将ALDH和CD133定义为识别卵巢CSC的一组功能重要的标记物。

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利益冲突

作者没有利益冲突需要报告

数字

图1
图1。体外和体内ALDH的生长+细胞人卵巢癌细胞系
(艾岛)绝对细胞数和%ALDH+用指定浓度的顺铂治疗后的SKOV3细胞。(艾伊)FACS分拣ALDH的存活率−和ALDH+1.5μg/ml顺铂治疗前和治疗后3、7或14天的细胞。(Bi和ii)100例FACS分离的ALDH的肿瘤生长曲线+和ALDH−SKOV3和Hey1细胞。(Ci和ii)ALDH的ALDEFLOUR染色+和ALDH−SKOV3和Hey1肿瘤异种移植与DEAB对照。(D类)来自Hey-1 ALDH的CD105 IHC−和ALDH+异种移植瘤。(E类)CD31的量化+和CD105+指示的肿瘤异种移植物中的微血管密度。比例尺指示100μm。所有数据均代表至少2个独立实验（n=5个肿瘤/实验）。*与对照组相比，表示p<0.01。
图2
图2。FACS分离的ALDH体内肿瘤生成+原代人卵巢上皮肿瘤细胞
(一个)ALDH产生的原发性肿瘤和异种肿瘤的组织学+从Pt118肿瘤中分离的细胞。(B类)原发性卵巢ALDH的CD31 IHC分析+细胞源性肿瘤异种移植。(C)FACS分析显示来自Pt 118 ALDH的DEAB控制（左）和ALDEFLOUR活性（右）+细胞瘤异种移植第二代。
图3
图3。ALDH的特征+CD133型+卵巢肿瘤细胞系和原发性卵巢上皮性肿瘤中CSC细胞的研究
(一个)所示FACS分离的A2780肿瘤细胞群中1000个细胞的肿瘤重量（n=5/组）。(B类)CD31的量化+和CD105+所示A2780细胞系群体的微血管密度（血管/低倍视野）。(C)显示的A2780异种移植物表达ALDH和ALDH中CD133的FACS分析+大门。(迪)FACS隔离ALDH生成的球体−/+CD133型+/−来自原发性卵巢肿瘤样本的细胞。显示了球体分析开始时电镀的细胞数。比例尺（左下方）指示100μm。(ii（ii）)来自8名不同患者的指定细胞群中的平均球体形成。(E类)Pt94原发肿瘤和ALDH生成的异种肿瘤的组织学+CD133型+从Pt94分离。(F类)Pt 94肿瘤的FACS分析，左侧显示DEAB控制，中间显示Pt 94异种移植中的ALDEFLOUR活性，右侧显示CD133的直方图和同型控制*与ALDH相比，表示p<0.05+CD133型−和ALDH−CD133型−组，**表示与所有其他组相比p＜0.05。
图4
图4。ALDH公司+CD133型+细胞识别低风险肿瘤
(一个)卵巢肿瘤ALDH的代表性免疫荧光分类+/−CD133型+/−; ALDH为绿色，CD133为红色。比例尺表示100微米。(Bi和ii)56例肿瘤评分为ALDH的患者总生存率和无复发生存率的Kaplan-Meier分析−CD133型−（n=4），ALDH+CD133型−（n=26），ALDH−CD133+（n=8），或ALDH+CD133型+（n=18）。见评分方法。（C）卵巢癌干细胞分化的模型。我们推测ALDH+CD133型+CSC导致ALDH+CD133型−瞬态放大细胞（TAC）。该细胞随后产生ALDH−CD133型−晚期TAC。自我复制能力由半圆箭头表示，左边的细胞具有最大的自我更新能力，右边的细胞具有最小的自我更新功能。
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