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基因年度修订。作者手稿；可在PMC 2010年3月3日获得。
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基因年度修订。2009; 43: 67–93.
数字对象标识：10.1146/anurev-genet-102808-114910
预防性维修识别码：项目经理2831538
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院180518
PMID：19653858

自噬的调控机制和信号通路

何从聪和丹尼尔·克林斯基*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

自噬是一个细胞成分自我升级的过程，在这个过程中，双膜自噬体隔离细胞器或部分胞浆，并与溶酶体或液泡融合，以被常驻水解酶分解。自噬被上调，以响应胞外或胞内应激和信号，如饥饿、生长因子缺乏、内质网应激和病原体感染。缺陷自噬在人类病理学中起着重要作用，包括癌症、神经变性和传染病。我们介绍了从酵母到哺乳动物细胞的真核生物中构成自噬机制的关键基因的最新知识，以及感知不同类型应激状态并诱导自噬以实现细胞生存和体内平衡的信号通路。我们还综述了从转录激活到翻译后蛋白修饰等不同水平调控自噬机制的分子机制的最新进展。

关键词：溶酶体、Atg蛋白、雷帕霉素靶点、应激、病原体、转录

介绍

细胞内稳态是通过平衡生物合成和周转来实现的。在真核细胞中，溶酶体（或类似的酵母和植物液泡）是通过其广泛的常驻酸水解酶降解的主要细胞器。自噬是在营养缺乏等不利条件下的适应性反应，通过溶酶体介导高度调节的自噬过程。双膜小泡（称为自噬体）吞噬长寿命蛋白质、受损细胞器，甚至入侵病原体，并将这些物质运输到溶酶体。在那里，自噬体的外膜与溶酶体膜融合，内囊泡及其载物被降解(图1). 由此产生的大分子可以回收到胞浆中，以便在饥饿时再次使用(165). 自噬功能异常可导致多种疾病，包括癌症、神经变性、心血管疾病和微生物感染，因为有效隔离和清除不需要或损坏的细胞或非自身成分对细胞生存和功能至关重要。

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自噬的示意图模型。III类PtdIns3K复合物介导吞噬细胞膜的成核，包裹胞质蛋白质、蛋白质聚集体和细胞器（如线粒体）。Bcl-2通过结合和抑制Beclin 1（PtdIns3K复合物中的一种成分）来阻止这一步骤。Atg12–Atg5-Atg16和Atg8–PE结合物与跨膜蛋白Atg9一起被招募到吞噬细胞，促进吞噬细胞的扩张步骤。囊泡完成后，大多数Atg蛋白从自噬体中分离出来，允许自噬小体与溶酶体融合并通过溶酶体蛋白酶降解货物。

早在20世纪50年代，电子显微镜就在哺乳动物细胞中观察到了自噬体(68)而自噬研究的分子时代开始于十多年前，主要是从萌芽酵母的基因筛选开始酿酒酵母和甲基营养酵母毕赤酵母和多形Hansenula polymorpha从而鉴定出31个与自噬相关的(自动液位计)基因。Atg蛋白在自噬的几个生理连续步骤中发挥作用（例如，诱导、货物识别和包装、囊泡形成和分解），并协调了大部分过程。许多自动液位计同源物随后在高等真核生物中被鉴定和表征，这表明自噬是一种高度保守的进化途径。在真菌细胞中，自噬体形成的位点被称为吞噬体组装位点（PAS，也称为前自噬体结构）。这是吞噬细胞（最初的隔离结构）扩张和吸收Atg蛋白的位置。而在哺乳动物细胞中，自噬体从多个位置出现，真菌似乎在液泡附近有一个独特的PAS，这便于研究自噬体生发的机制和动态阶段。

尽管大量胞浆可以通过自噬随机翻转，但在许多情况下，自噬表现出底物特异性。例如，两种酵母液泡蛋白酶，α-甘露糖苷酶和氨肽酶I的前体形式[Ape1（prApe1）]，在细胞质中合成，并通过选择性自噬途径（称为细胞质-液泡靶向（Cvt）途径）运输到液泡。Cvt途径在机制和遗传上与大量自噬相似，只是它是在正常生长条件下组成的，而与自噬相反，自噬是生物合成的(70). 此外，泛素化蛋白聚集体和受损或多余的细胞器选择性地被自噬降解。根据货物的不同，使用不同的术语来描述每个过程的选择性，例如线粒体的自噬降解（有丝分裂）(63)、核糖体（核糖体）(73)过氧化物酶体（pexophagy）(25)和内质网（ER；网噬）(5，69). 这篇综述综述了近年来我们对不同类型的自噬调节的研究进展，包括信号通路、转录因子和蛋白质修饰物，以及Atg蛋白的功能和相互作用。

自噬的分子机制

自噬相关（Atg）蛋白质：核心机制

自噬过程分为不同的机械步骤，包括诱导、货物识别和选择、囊泡形成、自噬体与囊泡融合、货物分解，然后降解产物释放回胞浆。不同组的Atg蛋白参与这些步骤，并构成核心自噬机制。

归纳

正常情况下，基础水平的自噬非常低；因此，诱导自噬的有效机制对于生物体适应应激和细胞外信号至关重要。自噬的中心抑制剂是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶TOR（雷帕霉素的靶点）。在酵母和果蝇属，Tor/dTOR整合来自多个上游信号转导途径（下文讨论）的输入信息，并在富含营养的条件下负调控另一种丝氨酸/苏氨酸激酶Atg1(15，59，133) (图2b). 在酵母中，通过饥饿或雷帕霉素处理抑制Tor后，Atg1的激酶活性被激活，并且Atg1与Atg13和Atg17的结合亲和力也可能增加(59)促进Atg1-Atg13-Atg17支架的形成，并向PAS招募多个Atg蛋白以启动自噬体的形成(20，21，57，60，144). 因此，Atg1激酶复合体在蛋白质募集中的作用对于自噬诱导是不可或缺的。此外，在果蝇属，在营养缺乏期间，Atg1能够抑制下游TOR效应子S6K的磷酸化和激活(77)然而，尚不清楚S6K信号如何调节其他自噬蛋白和/或自噬活性。

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自噬是由营养、激素和能量的缺乏引起的(一)哺乳动物中氨基酸、激素和能量对自噬的调节途径。(b条)酵母自噬信号。

Atg1有两种哺乳动物同源物似乎在自噬中起作用，即Unc-51样激酶1（ULK1）和-2（ULK2），还有一种酵母同源物Atg17，FIP200（200 kD的黏着斑激酶家族相互作用蛋白），与ULKs和哺乳动物Atg13形成复合物，饥饿时定位于吞噬体(38，56). 关于自噬期间Atg1激酶的底物，建议哺乳动物Atg13和FIP200被ULK磷酸化(56)，并且ULK也会经历自磷酸化，这有助于构象变化和自噬诱导(13). 与酵母中的报道不同，无论哺乳动物细胞的营养状况如何，ULKs-Atg13-FIP200似乎都能形成稳定的复合物。mTOR在营养丰富的条件下与ULKs和Atg13相互作用、磷酸化并失活。饥饿或雷帕霉素抑制mTOR后，ULK1和ULK2被激活并磷酸化Atg13和FIP200，这对自噬活性至关重要(41，56). 这些研究提出了一个有趣的假设，即Atg13在不同的残基上被TOR或Atg1/ULKs磷酸化，这可能对依赖营养状态的自噬诱导产生相反的影响。事实上，酵母Atg13在饥饿期间迅速脱磷酸(59)而Atg13磷酸化在自噬条件下增强果蝇属(15); 很可能Atg13的磷酸化更多地依赖于酵母中的Tor，在更大程度上依赖于酵母的Atg1果蝇属.Atg101是ULKs-Atg13-FIP200复合物中新发现的一种蛋白质组分，可结合并稳定Atg13，是哺乳动物自噬所必需的(91).

货物识别和选择性

在选择性自噬中，货物通过与特定受体蛋白的相互作用而被识别。酵母Cvt途径将prApe1传递到液泡并生成成熟酶Ape1。货物prApe1含有空泡靶向信号，可被受体蛋白Atg19识别和结合。适配器蛋白Atg11结合Atg19并将Atg19-prApe1复合物招募到PAS，其中Atg19与囊泡形成机制中的关键成分之一Atg8相互作用，用于将受体-囊泡复合物包装到Cvt囊泡中（类似于自噬体）(134，137).

在多细胞生物中，自噬的一个重要功能是清除胞浆中的泛素化底物或易于聚集的蛋白质。最近的研究表明，这种降解过程也是选择性的，并通过哺乳动物蛋白p62/固位体1（SQSTM1）介导(6，114)或参考（2）P果蝇属p62同源物(99). p62通过泛素相关（UBA）结构域和哺乳动物Atg8同源物LC3（微管相关蛋白1轻链3）直接结合多或单-泛素(64，110)并将无所不在的货物与自噬机制联系起来，以进行自噬降解。哺乳动物p62和酵母Atg19中C末端基序的结构和功能相似性(103)提出了一个有趣的假设，即p62是高等真核生物中的Atg19类似物，在选择性自噬中充当泛素化蛋白质或细胞器的受体。最近的研究表明，P颗粒蛋白是生殖细胞决定因子秀丽隐杆线虫，也通过体细胞中的自噬选择性降解(173). 货物受体SEPA-1（自噬突变体1中异位P颗粒的抑制物）直接与P颗粒成分和LGG-1（Atg8同源物）相互作用秀丽线虫，因此功能类似于Atg19和p62。

自噬的另一种选择性途径是嗜酸细胞吞噬，其机制在甲基营养酵母中的研究最为深入毕赤酵母过氧化物酶体的形成在很大程度上是由甲醇作为唯一碳源的生长所诱导的；当培养基中补充葡萄糖或乙醇时，过氧化物酶体不再需要，并通过pexophagy在液泡中选择性降解。在巴氏杆菌，PpAtg30通过与过氧化物酶体膜蛋白PpPex14和PpPex3以及自噬蛋白PpAtg11和PpAtg 17相互作用发挥过氧化物酶受体的功能，因此将注定要降解的过氧化物质体与PAS联系起来(28). 上述受体蛋白的一个显著特征是高度的路径特异性。例如，Atg19不需要用于大量自噬或pexophagy，PpAtg30也不参与Cvt或大量自噬途径。

自噬体形成

与大多数内膜运输系统中的囊泡形成过程不同，双膜自噬体似乎是通过添加新膜在PAS处组装而成，而不是通过从先前存在的细胞器表面出芽或封闭一片连续膜而生成。因此，隔离囊泡的形成可能是自噬过程中最复杂的步骤。多个Atg蛋白被征募到吞噬细胞参与自噬体的形成，这一步骤需要所有这些蛋白的高度调节协调(图1).

初始吞噬细胞膜的成核和组装需要III类磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）复合物，该复合物由PtdIns3K Vps34（空泡蛋白分选34）、肉豆蔻酰化丝氨酸/苏氨酸激酶Vps15（哺乳动物细胞中的p150）、Atg14（哺乳动物细胞的Barkor或mAtg14）组成和Atg6/Vps30（哺乳动物细胞中的Beclin 1）(48，61，81，142). Beclin 1在自噬中的功能由Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2）调节，Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在营养丰富的条件下通过结合和螯合Beclin 1来抑制自噬；自噬诱导需要Beclin 1从Bcl-2解离。PtdIns3K复合物产生PtdIns3P（磷脂酰肌醇3-磷酸），并参与PAS靶向结合PtdIns3 P的许多酵母Atg蛋白，如Atg18、Atg20、Atg21和Atg24(100，105，141). 在酵母中，Atg20和Atg24与Atg1-Atg13-Atg17复合物相互作用，后者介导自噬诱导（如上所述）；然而，Atg20和Atg24的哺乳动物同源物要么没有被鉴定（Atg20），要么在自噬（Atg24）中没有很好的特征。PtdIns3K复合物部分与上述Atg蛋白一起，进一步将两个相互关联的泛素样（Ubl）结合系统，即Atg12–Atg5-Atg16和Atg8–PE（磷脂酰乙醇胺），招募到吞噬细胞(143，144)在调节形成的自噬体的膜伸长和膨胀中起重要作用。

两种Ubl蛋白，Atg12和Atg8，以与泛素类似的方式进行结合。Atg12被Atg7（E1激活酶）激活，转移到Atg10（E2结合酶）并共价连接到底物蛋白Atg5的内部赖氨酸。与泛素化相反，Atg12–Atg5共轭是组成的和不可逆的，并且在这个过程中显然不需要底物特异的E3连接酶对应物(34). Atg12–Atg5结合物进一步与卷曲蛋白Atg16相互作用，后者通过自齐聚作用将Atg12-Atg5-Atg16复合物连接成四聚体，并将其连接到吞噬体(92，93). 在Atg8结合系统中，Atg8首先由半胱氨酸蛋白酶Atg4处理，暴露出C末端甘氨酸残基。相同的E1酶Atg7激活Atg8并将其转移到Atg3（E2）。Atg8最终通过酰胺键与目标脂质PE结合，由E3类Atg12–Atg5结合物促进(32，37)虽然Atg12–Atg5缺乏典型E3连接酶所具有的保守HECT或RING结构域，并且对发生共轭并不必要。在营养丰富的条件下，Atg8的大部分是胞质的；在自噬诱导后，Atg8主要以脂质结合形式存在，并定位于吞噬细胞的两侧(58，65). Atg8控制自噬体的大小(158)这可能是由于它能够确定膜的曲率。Atg8及其哺乳动物同源物LC3的脂质化被广泛用于监测自噬诱导。

线粒体、高尔基复合体和内质网等多种来源被认为是自噬体膜的来源(54，119). 然而，尚不完全清楚额外的膜是通过什么机制传递到生长的吞噬细胞并与之融合的。SNARE公司(N个-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体）或小GTPases尚未被证明在自噬体形成中直接起作用。虽然Golgi-reasient GTPase Rab33B结合Atg16L（哺乳动物Atg16同源物），但这种相互作用在自噬中的功能尚不清楚(49). 最近的研究表明，Atg9的自聚化可能促进膜栓系和/或融合(39). Atg9是唯一确定的自噬体形成所需的完整膜蛋白。在酵母中，Atg9定位于PAS和外周结构，并被认为在这两个位点之间循环。Atg11、Atg23和Atg27对于Atg9向PAS的顺行传输至关重要(14，40，78，163)以及Atg1-Atg13复合体、Atg2、Atg18和PtdIns3K复合体参与逆行运输(120). 因此，Atg9可能在供应膜中起到载体的作用，也可能通过其动态自我作用在吞噬细胞膨胀过程中发挥作用。类似地，哺乳动物Atg9（mAtg9）从反式-高尔基网络（TGN）到晚期内体，在诱导自噬时与LC3共标记。在哺乳动物细胞中，依赖于ULK1和人类Atg13的是mAtg9从TGN到晚期内体的再分配(13，168).

囊泡融合和自噬体分解

当自噬体形成完成时，附着在外膜上的Atg8被Atg4从PE上裂解并释放回胞浆(66). 然而，其他Atg蛋白的提取和脱膜机制仍有待研究。自噬体-溶酶体融合是由参与同型液泡膜融合的相同机制介导的。在哺乳动物细胞中，融合事件需要溶酶体膜蛋白LAMP-2和小GTPase Rab7(51，147)，尽管该机制的特征较少。在酵母中，该机制由Rab家族GTPase Ypt7（Rab7的同源物）、NSF同源物Sec18、SNARE蛋白Vam3、Vam7、Vti1和Ykt6、C类Vps/HOPS复合蛋白以及其他两种蛋白Ccz1和Mon1组成(67).

融合后，内囊泡的降解依赖于一系列溶酶体/液泡酸水解酶，包括蛋白酶a和B（由政治公众人物4和项目风险评估1）和酵母中的脂肪酶Atg15(26，149)以及哺乳动物细胞中的组织蛋白酶B、D（蛋白酶a的同源物）和L(148). 降解产生的小分子，特别是氨基酸，被输送回胞浆，用于蛋白质合成和在饥饿条件下维持细胞功能。鉴定Atg22和其他液泡通透酶（如Avt3和Avt4）为酵母自噬过程中的液泡氨基酸流出(160)，有助于理解养分循环的机制；这些渗透物代表了降解和再循环过程的最后一步。

自噬所需的非自噬组件

除上述Atg蛋白外，某些亚细胞系统，包括分泌途径、内吞途径和细胞骨架网络，也可能在自噬过程中执行基本功能，例如提供膜、促进自噬体运输和清除自噬底物。

分泌和内吞途径

自噬涉及戏剧性的亚细胞膜重塑。分泌途径在自噬中的作用在很大程度上被酵母的研究所阐明，在酵母中，自噬和Cvt途径需要功能性ER和高尔基复合体(47，121). GTP交换因子的一个子集，包括Sec12和Sec16，以及COPII外壳的两个共变异构体亚单位Sec23和Sec24，是自噬体的生物发生所必需的，而不是Cvt囊泡的生物发生(47); 尽管与非选择性自噬相比，Cvt途径中的缺陷可能更微妙，因为对膜的需求相对减少。尽管如此，囊泡形成的某些方面可能是自噬或Cvt途径所特有的。例如，含有tSNARE Tlg2、vSNARE Tlg1和Sec1同源物Vps45、Vps-fifty-tree（VFT）复合物以及排序连接蛋白Atg20和Atg24的SNARE-Sec复合物仅用于Cvt囊泡的形成(1，100，122). 此外，Trs85是TRAPP（转运蛋白颗粒）复合物中的一种成分，它介导ER-高尔基体和高尔基体内的转运，对非选择性自噬和选择性自吞噬过程（如Cvt途径和pexophagy）至关重要(90，98). 虽然潜在的机制没有很好地描述，但早期分泌突变体可能影响一些Atg蛋白的膜流动或正确分类，例如Atg9转运到PAS。

虽然完整的自噬体可以直接与溶酶体融合，但当细胞中聚集倾向性蛋白质过多时，自噬体与内吞小室的融合对于促进这些蛋白质的高效自噬去除至关重要。在果蝇属哺乳动物细胞、ESCRT（运输所需的内体分选复合体）机械和定位于多泡体（MVB）的Rab11在MVB与完整自噬体的融合中起着重要作用果蝇属内体PtdIns3P 5-激酶Fab1参与合成的两性体与溶酶体的融合(27，30，125). 这两个步骤都是促进自噬体隔离的易聚集底物蛋白降解所必需的。

细胞骨架

自噬体形成过程中有效的蛋白质运输可能由细胞骨架网络介导。例如，功能性肌动蛋白细胞骨架和Arp（肌动蛋白相关蛋白）2/3复合物是Atg9顺行转运到PAS和酵母选择性自噬活性所必需的，它们使肌动蛋白丝的分支成核(94，118). 微管参与高等真核生物的自噬。在原代大鼠肝细胞中，微管解聚药物诺卡唑抑制自噬体的形成(71). 此外，微管、微管蛋白脱乙酰酶HDAC6和微管运动蛋白动力蛋白是苍蝇和哺乳动物细胞中各种聚集倾向蛋白的自噬清除所必需的(50，109，117). 在哺乳动物细胞中，自噬体似乎是在细胞中的随机位置形成的，但在完成后会定向运输到细胞核(52). 几条证据表明，自噬体与微管轨道相关，向微管组织中心移动，并与内体或溶酶体融合，动态过程由动力蛋白马达驱动(29，52，71).

调节自噬的信号通路

营养素信号

在营养剥夺期间，会显著诱导自噬体的形成。在酵母和哺乳动物细胞中，TOR和Ras-cAMP-PKA通路是两个特征明确的信号级联，它们感知营养状态，激活细胞分裂和生长，并负向调节自噬。

TOR复合体1

TOR复合物1（TORC1）对雷帕霉素的抑制作用敏感。雷帕霉素对TORC1的灭活在营养物质存在的情况下刺激自噬，表明TOR下调自噬(104). 细胞外氨基酸通过诸如SLC1A5（溶质载体家族1成员5）和SLC7A5等转运蛋白进入哺乳动物细胞(101)，并提出mTORC1直接感应并被磷酸化以响应营养信号(84); 然而，最近在果蝇属哺乳动物认为Rag蛋白（Ras相关的小GTPase）激活TORC1以响应氨基酸(62)通过介导TORC1易位到含有TORC1激活物Rheb（脑中富含Ras同系物）的特定亚细胞隔室(127). 其他研究表明，氨基酸也通过III类PtdIns3K（hVps34）激活mTOR(10，102) (图2a). 氨基酸的存在刺激hVps34，从而导致mTOR激活和自噬抑制。然而，这与III类Pt-dIns3K在自噬体形成早期促进Atg蛋白成核和组装的作用产生了差异(53). 一种可能的解释是，PtdIns3K存在于细胞中不同的亚群或蛋白质复合体中，它们在不同的时间执行不同的功能。

除了调节Atg1/ULK复合物外，酵母中的TORC1还通过磷酸化Tap42抑制自噬，磷酸化激活PP2A（丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A）的催化亚单位，PP2A是自噬的负调控因子(164) (图2b). 虽然PP2A的下游靶点尚未确定，但Atg蛋白可能直接参与，例如Atg1激酶复合物（如上所述）和其他磷酸化的Atg蛋白。

Ras/PKA途径

Ras/cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）信号通路在从酵母到哺乳动物的葡萄糖传感中起着重要作用。酵母PKA含有一个由调节亚基Bcy1和三个明显多余的催化亚基Tpk1、Tpk2和Tpk3组成的异四聚体。在营养丰富的条件下，小GTPase Ras1和Ras2具有活性，并通过腺苷酸环化酶增强cAMP的生成。升高的cAMP与Bcy1结合并释放其对PKA的抑制作用。Ras/PKA通路的组成性激活抑制酵母中TOR抑制诱导的自噬(9，131)表明Ras-PKA途径与TOR-Tap42途径平行下调自噬。Ras/PKA抑制自噬可能通过调节Atg1介导，Atg1被鉴定为PKA的磷酸化底物(8) (图2b). 在营养物质存在的情况下，PKA磷酸化导致Atg1大部分为细胞溶质并与PAS分离，而在饥饿期间，Atg1脱磷酸化并定位于PAS。值得注意的是，Atg1可能不是PKA的唯一靶点，因为一个过度活跃的Ras突变体Ras2G19伏组成性激活PKA信号的，仍然能够抑制表达缺乏PKA磷酸化位点的Atg1变异体的细胞的自噬。

除PKA外，蛋白激酶Sch9（与哺乳动物蛋白激酶B（PKB）/Akt以及TOR靶点S6激酶（S6K）最接近的酵母同源物）也参与营养感应(170). PKA和Sch9同时失活可诱导自噬，TORC1失活可进一步增加自噬(167)，表明自噬受到酵母中至少三种平行途径的负调控，即TORC1、Ras/PKA和Sch9(图2b). Ras/PKA和Sch9可能在转录水平上调节自噬，因为转录因子Msn2/4和Rim15激酶是PKA和Sch9失活诱导的自噬通量所必需的，而不是TOR失活所诱导的自吞噬通量(167).

胰岛素/生长因子途径

当生长因子从细胞外环境中提取出来时，尽管有足够的营养物质，但仍会诱导自噬，这对于维持细胞功能和能量生产是必不可少的(85). 在高等真核生物中，如果蝇属和哺乳动物细胞，激素调节自噬的途径不同于营养素的途径，但两者都集中在TOR上(图2a). 胰岛素和胰岛素样生长因子通过I类PtdIns3K调节mTOR。胰岛素结合后，酪氨酸残基上胰岛素受体的自磷酸化导致IRS1和IRS2（胰岛素受体底物1和2）的募集和磷酸化，从而创建一个对接支架，允许结合适配器蛋白，包括I类PtdIns3K的亚基，如p85。PIP的生成三（磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸；图2aI类PtdIns3K增加蛋白激酶B（PKB）/Akt及其活化剂PDK1（磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1）的膜募集，导致PDK1磷酸化和活化PKB/Akt(2，140). 3′-磷酸肌醇磷酸酶PTEN逆转PIP三产生，降低下游PKB/Akt信号传导，从而积极调节自噬(三). 活化的PKB/Akt促进由结节性硬化综合征（TSC）肿瘤综合征中突变的TSC2抑癌基因编码的蛋白质磷酸化。磷酸化阻断TSC2与TSC1的相互作用并阻止TSC1/2复合物的形成(88)导致Rheb以活跃的GTP绑定形式存在(45，172)并允许它直接绑定和激活mTORC1(83). 当激素缺乏时，mTOR失活，从而释放对自噬的抑制作用。

除TOR外，Ras信号也在生长因子的自噬调节中发挥作用(图2a). Ras将生长因子受体酪氨酸激酶的信号传递给细胞内效应器，如Raf-1/MAP（有丝分裂原活化蛋白）激酶和I类PtdIns3K。在NIH3T3小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中，激活的Ras通过I类PtdIns3K而非Raf-1抑制自噬(33). 与PtdIns3K相比，Ras效应器Raf-1是一种氨基酸传感器，能积极调节HT-29人结肠癌细胞的自噬(113). 在这种情况下，氨基酸靶向并抑制Raf-1激酶的活性，该激酶下调下游MEK1/2[MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）/ERK激酶1/2]和ERK1/2（细胞外信号调节激酶1/2）激酶和自噬活性。氨基酸剥夺可逆转这种抑制并诱导ERK1/2和自噬。因此，Ras的两个下游效应器级联，即Ras-PtdIns3K和Ras-Raf-1-ERK1/2通路，很可能通过响应生长因子而非缺乏氨基酸的信号传导，在自噬调节中相互对抗。正常细胞系和癌细胞系之间的遗传差异也可能决定Ras信号如何控制自噬。

能量传感

在细胞内代谢应激期间，自噬的激活对细胞存活至关重要，并且对其潜在途径有相当详细的了解。在哺乳动物细胞中，AMPK（5′-AMP活化蛋白激酶）检测到细胞能量（ATP）水平降低(图2a). AMPK通过上游LKB1激酶（由Peutz-Jeghers综合征基因编码）通过降低ATP/AMP比率激活。活性AMPK导致TSC1/2复合物的磷酸化和活化，通过Rheb抑制mTOR活性(46). mTOR下调刺激的自噬通过营养物质的再循环导致ATP生成增加。此外，LKB1-AMPK途径磷酸化并激活p27基普1，一种导致细胞周期停滞的细胞周期依赖性激酶抑制剂，对于防止细胞发生凋亡死亡和诱导自噬生存至关重要，以应对生长因子缺乏和营养剥夺期间的生物能量应激(80). 类似地，哺乳动物AMPK的酵母同源物Snf1也能积极调节自噬，可能通过涉及Atg1调节的独立机制实现(154).

压力响应

各种胞外和胞内应激都能诱导自噬，这对生物体适应或克服不利条件非常重要。最近的研究已经深入了解了在不同压力下调节自噬的分子机制。

ER应力

内质网是细胞内促进新合成蛋白质折叠的关键室，并启动膜和蛋白质向各种细胞器和细胞表面的囊泡运动途径。在哺乳动物细胞中，内质网也是主要的细胞内钙2+储液罐。许多内质网应激刺激，例如，聚集倾向蛋白的表达、葡萄糖剥夺（导致糖基化降低和伴侣活性能量降低）、缺氧和氧化应激（导致二硫键形成减少）以及钙2+内质网的流出导致内质网中未折叠蛋白的积累，这超过了其折叠能力。越来越多的研究表明，从酵母到哺乳动物，自噬是由内质网应激诱导的。然而，内质网应激与自噬之间的信号机制不同，这取决于特定的应激条件和所研究的生物体(图2a).

在酵母中，阻断二硫键或蛋白质糖基化形成的ER化学应激源，如DTT和衣霉素，有效地触发自噬，这需要Atg1激酶活性(166). 内质网应激诱导的自噬是在衣霉素存在下细胞生存所必需的，可能是通过补偿性清除扩张和紊乱的内质网（由未折叠蛋白反应引起；UPR），以及细胞内错误折叠的蛋白(5). 酵母中的UPR信号通路由Ire1（需要肌醇的激酶1）介导，Ire1是一种ER跨膜蛋白，具有管腔应激传感结构域和胞浆内核糖核酸内切酶结构域。响应于未折叠蛋白的积累，热休克蛋白70家族的ER特异性成员Grp78/BiP从其ER传感结构域解离，并激活Ire1的胞浆核酸内切酶结构域，从而触发Ire1底物Hac1的剪接。后者编码转录因子（哺乳动物XBP1的酵母同源物），激活涉及蛋白质修饰/折叠、囊泡运输、磷脂生物合成和ERAD（ER相关降解）的靶基因的转录(86). 虽然Ire1-Hac1通路是内质网应激诱导自噬所必需的，但它似乎对转录上调自动液位计基因(5). Ire1和Hac1如何发挥其功能来刺激酵母中的自噬仍有待了解。

在哺乳动物细胞中，siRNA敲低上游UPR调节因子Grp78/BiP可抑制内质网应激和营养剥夺诱导的自噬体形成，但不影响LC3-I向LC3-II的转化，提示Grp78/BiP是自噬的必填因子，可能在吞噬细胞扩张而非诱导步骤发挥作用(79). 值得注意的是，这一结论主要基于Grp78/BiP的敲除，这是一种自发激活UPR通路并诱导LC3转化的人工条件，这使得很难区分Grp78/PiP和UPR信号在自噬诱导中的作用。

针对下游UPR靶点的其他研究提供了关于内质网应激诱导哺乳动物自噬机制的有用信息。哺乳动物UPR信号传导比酵母更复杂，涉及三条不同的下游途径，即IRE1（类似于酵母IRE1）、ATF6（激活转录因子6）和PERK（RNA依赖性蛋白激酶样ER激酶）。这些因子表示内质网中错误折叠的蛋白质水平，并激活不同靶基因的转录。IRE1的一个下游靶点是c-Jun N末端激酶（JNK），它对于由衣霉素或由于MEF和癌细胞中蛋白酶体抑制导致细胞溶质错误折叠蛋白积聚诱导的LC3脂质结合至关重要(24，106). 最近使用小鼠细胞的数据表明，为了应对错误折叠的polyQ72或突变体dysferrin蛋白表达诱导的内质网应激，eIF2α激酶PERK对eIF2 a（真核起始因子2α）的磷酸化是介导内质网中突变体蛋白的LC3转化和自噬降解所必需的(31，72). 因此，IRE1-JNK和PERK-eIF2α途径似乎在UPR诱导的自噬中起着关键作用。

除了UPR信号外，内质网应激还诱导管腔钙释放2+到细胞溶质。钙激活的钙调素依赖性激酶-β（CaMKKβ）受细胞内钙增加的刺激2+并进一步激活AMPK，后者能有效诱导自噬(42). Ca升高2+水平也会触发蛋白激酶Cθ（PKCθ）的磷酸化，从而在内质网应激源thapsigargin和tunicamycin的作用下诱导永生化肝细胞的LC3转化和自噬(126).

尽管上述研究表明，内质网应激诱导的自噬在哺乳动物细胞中具有促生存作用，但其他研究表明内质网胁迫可能导致自噬细胞死亡。小鼠肾小管注射突尼斯霉素通过凋亡和自噬诱导肾小管细胞死亡，这是由肿瘤抑制因子DAPk（钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸激酶死亡相关蛋白激酶）的催化活性介导的。DAPk通过PP2A样磷酸酶依赖的抑制性丝氨酸去磷酸化激活，该去磷酸化来源于自磷酸化(35)活化的DAPk可能通过磷酸化Beclin 1和促进Beclin-1与Bcl-2的分离而诱导自噬(169). 自噬可能在决定细胞命运方面发挥双重作用，这取决于特定的细胞类型和刺激(23)，一个反复出现的主题。

缺氧

生理发育中的胚胎以及许多病理条件（如实体瘤、心血管缺血和脑损伤）中存在1%或以下的低氧（低氧应激）和2-9%（大多数哺乳动物细胞类型为常氧）。越来越多的数据表明，缺氧诱导哺乳动物细胞的自噬，但研究领域尚处于起步阶段，负责自噬诱导及其细胞后果的信号通路似乎有所不同，这取决于细胞类型和自噬途径(图3b). 例如，尽管在一些胶质瘤和乳腺癌细胞系中，长期缺氧会介导自噬细胞死亡，但缺氧期间线粒体自噬增强（有丝分裂）被认为是一种适应性反应，可降低活性氧（ROS）水平并保护细胞完整性(4).

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压力下的自噬调节。(一)内质网应激通过PERK-eIF2α途径、IRE1-JNK1途径和Ca刺激自噬2+释放。PERK激活eIF2α可能上调某些自噬基因的转录，例如ATG12型还描述了eIF2α激酶GCN2和PKR在氨基酸饥饿和病毒感染时的磷酸化和活化。(b条)通过感知缺氧或氧化应激的机制诱导自噬。JNK1、DAPk和BNIP3通过干扰Bcl-2-Beclin 1相互作用和激活Beclin 1.诱导自噬。

低氧诱导因子-1（HIF-1）是缺氧条件下急性诱导的主要转录因子，它驱动数百个基因的转录，这些基因促进红细胞生成和血管生成，降低线粒体生物生成和呼吸，抵消氧引起的有害影响2缺乏。在MEF中，线粒体因缺氧而被有丝分裂移除，这依赖于HIF-1及其下游靶点BNIP3的诱导（Bcl-2腺病毒E1a 19-kDa相互作用蛋白3；Bcl-2家族的一个产物）(171). 此外，在小鼠网织红细胞成熟过程中，另一个HIF-1诱导的靶点BNIP3L（BNIP3样蛋白，也称为NIX）也是通过自噬进行程序性线粒体清除所必需的(128，132). BNIP3与Beclin 1竞争结合Bcl-2，从而释放Beclin 1参与线粒体自噬。值得注意的是，除了受HIF-1的控制外，BNIP3也是E2F转录因子的靶基因，在RB诱导的细胞周期阻滞期间，这些转录因子被RB肿瘤抑制因子抑制(150). 因此，低氧通过HIF-1和/或E2F与BNIP3启动子的结合诱导BNIP3转录，RB-E2F-BNIP3信号也参与低氧诱导的自噬。

事实上，肿瘤细胞缺氧引起的体自噬上调似乎与HIF-1途径无关；相反，AMPK-mTOR(111，152)和PKCδ（蛋白激酶Cδ）-JNK1(16)级联信号负责自噬诱导。此外，缺氧抑制TOR并阻断eIF4F（真核启动因子4F）复合物的形成和mRNA翻译(7，123). 因此，低氧诱导的自噬至少部分依赖于TOR，低氧刺激的内质网应激也可能在自噬诱导中发挥作用。

氧化应激

ROS的形成是一种有效诱导自噬的常见细胞内应激。线粒体是产生活性氧的主要来源，活性氧反过来会破坏这些细胞器。ROS生成剂（如过氧化氢和2-甲氧基雌二醇）或抑制线粒体电子传递链的化学品可诱导转化细胞和癌细胞株产生ROS和自噬细胞死亡(17，18). 有趣的是，与癌细胞相比，这些药物在未转化的原代小鼠星形胶质细胞中诱导的ROS水平要低得多，并且不能刺激自噬，这表明正常细胞有效地将ROS维持在可耐受的水平，并且能够保护自己免受线粒体损伤，可能通过抗氧化机制，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和氧化还原系统，因为使用化学活性氧清除剂或过表达SOD2可以减少自噬(17，18). 此外，受损的线粒体可通过酵母和哺乳动物细胞的有丝分裂选择性降解(96，115，124，151)这可能是降低活性氧水平和维持细胞存活的另一种机制。因此，活性氧选择性地靶向恶性而非正常细胞诱导自噬，这对抗癌治疗具有重要意义。

活性氧和自噬诱导之间的联系可能是半胱氨酸蛋白酶Atg4(图3b)在自噬体与溶酶体融合之前或之后不久，从自噬体外膜上裂解Atg8/LC3。活性氧靶向Atg4上的保守Cys81，Atg4位于催化Cys77残基附近；半胱氨酸的氧化抑制Atg4蛋白酶的活性并促进Atg8/LC3的脂质化，这是自噬的关键步骤(130). 然而，目前尚不清楚细胞内ROS水平是如何在时间和空间上受到控制的，因此Atg4可以被局部激活以允许Atg8/LC3的脱脂和再循环，或者是否涉及其他机制。

此外，Atg4似乎不是构成自噬氧化调节的唯一分子。最近的一项研究表明，过氧化氢激活聚ADP-核糖聚合酶-1（PARP-1），从而刺激LKB1-AMPK通路并导致自噬诱导(44). 氧化应激诱导的DNA损伤可能与PARP-1的激活和自噬有关(95).

病原体感染

自噬在消灭入侵病原体方面发挥着重要作用，病原体诱导的自噬似乎与TOR无关(153). 尽管许多研究报告了宿主细胞对各种细菌和病毒的自噬诱导反应，以及随后的自吞噬隔离和病原体降解，但有关天然免疫和适应性免疫中激活自噬的信号通路的信息直到最近才被揭示(图4).

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通过病原体入侵调节自噬的不同机制。Toll样受体适配器蛋白MyD88和TRIF将Beclin 1与其抑制剂Bcl-2分离并诱导自噬，而HSV-1蛋白ICP34.5通过结合和隔离Beclin 2阻止自噬。单纯疱疹病毒1型；丙型肝炎病毒。

先天免疫系统是一种进化上古老而保守的防御机制，存在于几乎所有类型的多细胞生物中，包括昆虫、植物和哺乳动物。在果蝇属肽聚糖再认识蛋白（PGRP）家族成员几乎完全依赖先天免疫对抗感染，在监测和微生物传感方面发挥着关键作用。PGRP受体存在于免疫细胞中，识别细菌衍生的肽聚糖，并激活抗菌肽的产生。PGRP家族成员，PGRP-LE，是昆虫中第一个识别细胞内细菌存在并触发宿主细胞自噬的细胞质传感器，这是抑制细胞生长所必需的单核细胞增多性李斯特菌在血细胞中并增强宿主活力(161). 将信号从PGRP-LE受体转导到自噬机制的途径，以及它是否与激活编码抗菌肽的基因的PGRP受体下游的经典信号通路交叉，仍有待研究。

Toll样受体（TLR）信号在哺乳动物先天性和适应性免疫期间触发自噬。TLR是定位于细胞表面和内体的膜受体，TLR信号激活负责T细胞刺激、炎症和抗病毒免疫反应的基因转录。不同的TLR在结合其特定的病原衍生配体后参与自噬诱导。例如，病毒ssRNA（单链RNA）通过TLR7诱导自噬(22)，酵母多糖通过激活TLR2刺激LC3转运到吞噬体(129)以及来源于革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖（LPS）通过TLR4触发自噬(136，159). TLR招募衔接蛋白将信号传递给下游效应器。MyD88（髓样分化因子88）是几乎所有活化TLR使用的主要衔接蛋白，并介导TLR7下游的自噬诱导(22). 在人和小鼠巨噬细胞中，TLR4衔接蛋白TRIF（Toll-interlukein-1受体域包含的衔接蛋白诱导干扰素-β）被认为可以介导LPS诱导的自噬，先天免疫和自噬上调共享相同的下游信号通路(159). 此外，还提出了诱导巨噬细胞自噬的独特机制；在小鼠巨噬细胞中，MyD88和TRIF在LPS或poly（I·C）（分别为TLR4和TLR3的配体）的存在下与Beclin 1的相互作用更强，这减少了Beclin l和Bcl-2的结合，从而触发自噬激活(136). 此外，干扰素（IFN）-γ及其效应物Irgm1（IFN-诱导免疫相关的GTPase家族M成员1；也称为LRG-47）也需要刺激巨噬细胞的自噬并抑制细胞内分枝杆菌的存活(36，138).

为了应对病毒感染，抗病毒eIF2α激酶信号通路，包括eIF2 a和IFN诱导的双链RNA依赖蛋白激酶R（PKR）被激活并上调自噬(145，146). 一些病毒蛋白可能通过直接调节Atg蛋白对抗自噬诱导。一个例子是HSV-1（单纯疱疹病毒1型）编码的神经毒力蛋白ICP34.5，它通过Beclin 1的相互作用和隔离抑制自噬(108). 也有报道称，病毒感染，如丙型肝炎病毒感染，会引起内质网应激，自噬是通过未展开的蛋白反应触发的，包括下游IRE1、ATF6和PERK信号通路(139).

自噬的转录和表观调控

转录

自噬基因在转录水平上受压力调节。例如，在饥饿条件下，自噬体标记Atg8/LC3的转录在酵母和某些哺乳动物细胞中迅速上调。然而，对潜在的转录机制知之甚少。FoxO（Forkhead box transcription factor class O，叉头盒转录因子O类）是第一个被证明是必要且足以诱导细胞自噬的转录因子果蝇属幼虫脂肪体(55). 对于哺乳动物细胞，通过FoxO3发现的转录依赖机制来自于肌肉萎缩期间蛋白质降解的研究(87，174). FoxO3诱导多个自噬基因的转录，包括LC3B、Gabarapl1、atg12、atg4B、vps34、ulk2、beclin 1、Bnip3、和Bnip3l公司.FoxO3直接与LC3B、Gabarapl1、atg12、Bnip3l、和Bnip3号机组激活基因转录。组分活性的FoxO3足以诱导成年小鼠骨骼肌中的自噬体形成，从而促进溶酶体蛋白水解并导致肌肉萎缩。重要的是，FoxO3的功能与mTOR通路平行，而这两条通路都是IGF-1/insulin-PtdIns3K-PKB/Akt信号的下游。因此，自噬由两种不同的机制调节：mTOR的非转录抑制和FoxO3的转录依赖性上调。然而，在生理上调节肌管以外组织中自噬基因表达的转录机制尚未明确。

自噬诱导与活性蛋白质合成呈负相关。在营养丰富的情况下，蛋白质被合成并抑制自噬，而细胞对应激刺激的反应会触发翻译停滞和自噬诱导。最近的研究表明，翻译起始因子，例如eIF4GI，特异性激活控制细胞生长和增殖的基因的翻译，阻断TOR下游自噬的诱导(116)，而诱导翻译停滞的信号通路，如eEF-2（真核细胞延伸因子-2）激酶和eIF2α激酶信号通路，正调节自噬(145，157). 保守eIF2α蛋白激酶家族在Ser51处的eIF2 a磷酸化对于刺激饥饿诱导基因转录的转录激活物（如GCN4）的翻译中的全局翻译阻滞和选择性上调至关重要。酵母有一种eIF2α激酶，Gcn2（一般对照非去抑制-2），由Tor负调控(74)，而哺乳动物有四种已知的eIF2α激酶，即GCN2、PKR、PERK和HRI（血红素调节抑制剂），分别被氨基酸饥饿、病毒感染、内质网应激和血红素剥夺激活(图3a). 在酵母和MEF中，GCN2对eIF2α的磷酸化是饥饿诱导的自噬所必需的，而在MEF中PKR是病毒感染诱导的自吞噬所必需的(145). eIF2α磷酸化对自噬的下游影响可能是转录，因为在多Q72负载的哺乳动物细胞中，磷酸化eIF2 a上调了Atg12的转录(72). 在酵母中，通过eIF2α磷酸化选择性翻译Gcn4（而不是全局翻译停滞）对自噬至关重要，这与一份鉴定几个自噬基因的报告一致，包括ATG1、ATG13、和APE1接口，作为Gcn4的下游转录激活靶点(97). 然而，该研究主要基于微阵列分析，需要独立的分析来测试酵母自噬中转录激活物的功能。

染色体修饰

积累的数据表明，表观遗传因子在各种病理条件下调节自噬中发挥着重要作用。通过组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）改变组蛋白的乙酰化状态是控制染色质结构重塑和基因转录的关键机制。HDAC的化学或基因抑制导致自噬诱导(107). 各种HDAC化学抑制剂，包括SAHA（亚甲酰苯胺羟肟酸）和丁酸盐，可促进组蛋白的超乙酰化，并在细胞系和动物模型中优先靶向癌细胞，以导致凋亡和caspase非依赖性自噬细胞死亡(89，135). 尽管对HDAC抑制诱导的自噬的抗癌作用存在争议(12)，基于对不同疾病的研究，HDAC抑制剂诱导自噬的许多机制被提出。例如，SAHA通过降低实体瘤子宫内膜间质肉瘤细胞中mTOR的表达和活性，以及通过抑制PKB/Akt和诱导HeLa细胞中Beclin 1来刺激自噬(11，43)而在恶性横纹肌样肿瘤细胞中，HDAC抑制剂FK228通过触发AIF（凋亡诱导因子）向细胞核的易位而诱导自噬，从而介导caspase非依赖性肿瘤细胞死亡(155).

特定转录效应自动液位计HDAC抑制基因也有报道。在由吸烟引起的慢性阻塞性肺疾病患者的肺组织中，香烟烟雾提取物抑制HDAC活性会增加Egr-1（早期生长反应-1）和E2F转录因子与LC3B公司启动子区域，并激活LC3B公司表达。此外自动液位计4B也取决于Egr-1(19). 虽然不能排除HDAC抑制增强自噬的可能性可能是由于全球细胞周期阻滞(82)或对整体染色体结构的非特异性影响，它为通过染色体修饰物调节自噬开辟了机会，作为临床干预的治疗靶点。对于不同组蛋白去乙酰化酶在自噬基因上的具体功能，有待进一步研究。

自噬机械的后翻译规则

除了上述Atg12和Atg8/LC3的泛素样修饰，以及Atg1/ULK激酶复合物的Tor/PKA依赖性磷酸化外，最近还研究了多种Atg蛋白的其他翻译后修饰，并认为这些修饰对调节自噬活性至关重要。

磷酸化

蛋白质磷酸化的一个主要功能是形成一个对接支架，用于招募其他蛋白质。在酵母中进行pexophagy期间可以看到一个例子毕赤酵母过氧化物酶体的受体蛋白PpAtg30被磷酸化。通过磷酸化残基，PpAtg30与其他自噬机制成分相互作用，如PpAtg 11，靶向过氧化物酶体进行自噬分解(28).

另一方面，磷酸化也可以在空间上阻止蛋白质相互作用。在哺乳动物细胞中，为了应对神经酰胺或饥饿，Beclin 1结合伙伴和抑制剂Bcl-2在三个残基Thr69、Ser70和Ser87上被JNK1磷酸化(112，156). 高磷酸化的Bcl-2与Beclin 1分离并释放出来进行自噬诱导，而缺乏磷酸化残基的病毒Bcl-2（来源于卡波西肉瘤相关疱疹病毒）不能与Beclin-1分离，从而抑制自噬。此外，DAPk对BH3结构域Thr119上Beclin 1的磷酸化也减少了Bcl-2-Beclin 1的相互作用并激活自噬(169). 因此，自噬相关蛋白的磷酸化为自噬调节提供了额外的方面。

乙酰化

自噬也需要对自噬机制蛋白进行去乙酰化修饰(75，76). 许多Atg蛋白，包括Atg5、Atg7、Atg8和Atg12，在富含营养的条件下被乙酰化，在HeLa细胞和体内饥饿时被脱乙酰。Atg蛋白的乙酰化依赖于p300乙酰转移酶，但不依赖于其他两种乙酰转移酶CBP和PCAF，脱乙酰化过程依赖于NAD依赖性脱乙酰酶Sirt1（sirtuin家族成员）。自噬机制的组成部分与p300或Sirt1发生物理相互作用，p300或Sirt1受营养物质的可用性调节，并导致乙酰化状态的改变。

Sirt1的表达由热量限制诱导，这与寿命增加有关(162). 因此，Sirt1对自噬机制的直接脱乙酰化在自噬诱导和寿命延长之间提供了重要的机制联系。然而，尽管脱乙酰化可能有助于消除蛋白质相互作用或补充的空间障碍，或改变蛋白质活性，但Atg蛋白在自噬中脱乙酰化的分子功能基本上尚不清楚。此外，Sirt1和p300感应上游输入信号的机制尚未得到证实。胰岛素/生长因子途径可能参与可逆乙酰化过程的控制。

结束语

在过去几年中，在理解从酵母到哺乳动物自噬的分子机制和调控网络方面取得了重大进展。作为主要的细胞分解代谢系统，自噬过程需要严格控制。Atg蛋白与其他亚细胞成分的协调，包括细胞骨架、分泌途径、癌基因和肿瘤抑制因子以及免疫蛋白，对于正确的自噬诱导至关重要。经典（如胰岛素和生长因子途径）和新型信号级联都参与调节自噬，以响应不同的细胞内或细胞外刺激。目前对自噬基因调控的了解和进一步研究将为在各种疾病条件下调节自噬提供广泛的潜在药理靶点。

总结要点

  1. 自噬介导细胞溶质蛋白质、受损或过剩的细胞器、蛋白质聚集体和入侵微生物的溶酶体降解。
  2. 自噬可以通过受体和衔接蛋白非选择性地降解大量胞液或选择性地靶向特定货物。
  3. 自噬相关(自动液位计)基因产物在多个步骤中协同作用，促进双膜自噬体的形成。
  4. 各种应激条件刺激自噬诱导，自噬的信号转导机制正在被确定。
  5. 关于自噬基因的转录调控知之甚少，但有人建议使用几种转录因子来激活或抑制某些基因的表达自动液位计酵母中的基因，果蝇属和哺乳动物组织。
  6. 自噬蛋白经历磷酸化和乙酰化修饰，调节自噬活性。

未来的问题

  1. 控制自噬的信号通路之间的串扰需要进一步探索，应该对几个上游通路的潜在收敛分子进行详细研究，例如TOR下调和自噬诱导之间的联系。
  2. 酵母和高等真核生物中Atg1激酶底物和Atg1复合体中新组分的表征将为这一重要激酶在自噬过程中的确切功能提供有用的信息。
  3. 在各种情况下，如细胞周期进展、细胞分裂、发育、分化和疾病，如何通过选择性自噬降解实现底物特异性，值得广泛研究。应该注意的是，许多自动液位计酵母中选择性自噬所需的基因，如Atg11，在高等真核生物中尚未被鉴定。因此，它们可能具有功能和结构相似性，但不具有序列同源性。
  4. 今后对自噬体形成机制的研究可以在体内或体外进行。例如，重要的是要确定小的GTPase和SNARE蛋白在吞噬细胞组装过程中如何与自噬机制协作（如果涉及其中任何一个），以及是什么调节各种Atg蛋白与完整自噬体的分离。
  5. 自噬基因的转录和翻译调控，如mRNA表达和稳定性，以及是否存在组织特异性，需要在生理和病理应激条件下更好地理解。
  6. Atg蛋白新的翻译后修饰及其调控机制的发现将增加我们目前对自噬基因调控的理解。

致谢

我们感谢乌沙·奈尔博士和克林顿·巴塞洛缪博士的有益讨论和评论。这项工作得到了密歇根大学对C.H.的Rackham博士前奖学金和美国国立卫生研究院对D.J.K.的GM53396赠款的支持。

词汇表

溶酶体
高等真核生物中的一种降解细胞器，可划分一系列水解酶并保持高酸性pH
真空管
溶酶体的酵母和植物等效物；这种细胞器还具有储存和渗透调节功能
自噬体
一种细胞溶质双膜囊泡，用于隔离细胞内成分，以便在溶酶体/液泡中降解
Atg公司
自噬相关
噬菌体组装现场（PAS）
自噬体在酵母中形成自噬小体和类似类型的隔离小泡的空泡周围隔室或位置
细胞质-空泡靶向（Cvt）
酵母中的一种生物合成途径，通过选择性自噬样过程将驻留水解酶运输到液泡
吞咽Pexophagy
涉及过氧化物酶体隔离和降解的选择性自噬类型；可以通过微观或宏观自噬过程发生
任务大纲
雷帕霉素靶点
吞噬者
最初的隔离室膨胀成自噬体
生命周期3
微管相关蛋白1轻链3
磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）
磷酸化磷脂肌醇环上3′羟基的酶。III类PtdIns3K刺激自噬，而I类抑制自噬
体育课
磷脂酰乙醇胺
Amphisome公司
由自噬体与内体或多泡体融合而形成的中间囊泡
PKA公司
cAMP依赖性蛋白激酶A
UPR（不间断电源）
未折叠蛋白反应
JNK公司
c-Jun N-末端激酶
eIF2α
真核生物起始因子2α
DAPk公司
钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸激酶死亡相关蛋白激酶
ROS公司
活性氧物种
TLR公司
Toll样受体

脚注

披露声明：作者不知道任何可能影响本次审查客观性的附属关系、成员资格、资金或财务持有。

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