Amino acids mediate mTOR/raptor signaling through activation of class 3 phosphatidylinositol 3OH-kinase

doi:10.1073/pnas.0506925102

比较研究

.2005年10月4日；102(40):14238-43.

doi:10.1073/pnas.0506925102。 Epub 2005年9月21日。

氨基酸通过激活3类磷脂酰肌醇3OH激酶介导mTOR/猛禽信号

高弘Nobukuni¹, 曼内尔·华金, 玛尔塔·罗乔, 史蒂芬·G·丹恩, So Young Kim（苏·扬·金）, 帕万·古拉蒂, Maya P Byfield, 乔纳森·M·巴克, 弗朗索瓦·纳特, 约翰内斯·博斯, 油炸J T Zwartkruis, 乔治·汤姆斯

附属公司

PMID： 16176982
预防性维修识别码：项目经理1242323
内政部： 10.1073/pnas.0506925102

比较研究

氨基酸通过激活3类磷脂酰肌醇3OH激酶介导mTOR/猛禽信号

高弘Nobukuni等。美国国家科学院程序. 2005.

.2005年10月4日；102(40):14238-43.

doi:10.1073/pnas.0506925102。 Epub 2005年9月21日。

作者

附属

¹弗里德里希·米歇生物医学研究所，瑞士巴塞尔4058号莫比尔大街66号。

PMID： 16176982
预防性维修识别码：项目经理1242323
内政部： 10.1073/pnas.0506925102

摘要

在后生动物进化和系统激素调节上升的过程中，胰岛素控制的1类磷脂酰肌醇3OH-激酶（PI3K）通路与原始氨基酸驱动的哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）通路融合，以控制生物体的生长和发育。胰岛素通过最近描述的由1类PI3K激活启动的典型信号通路调节mTOR功能。然而，氨基酸输入如何与胰岛素信号通路整合尚不清楚。在这里，我们使用了一些分子、生物化学和药理学方法来解决这个问题。出乎意料的是，我们发现氨基酸控制mTOR信号传导的主要途径与胰岛素不同，氨基酸不是通过胰岛素/1类PI3K途径的成分进行信号传导，而是通过3类PI3K，hVps34进行信号传导来介导mTOR激活。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
氨基酸和TSC1/TSC2信号。(一个)在测量氨基酸浓度之前48 h，用TSC1/TSC2或Rheb转染HEK293细胞（如*材料和方法*). (B类)将HEK293细胞剥夺血清过夜，然后剥夺2小时的氨基酸。在没有或有氨基酸的情况下，用200 nM胰岛素刺激细胞30分钟(C类)用16 nM TSC2 siRNA转染HeLa细胞。输血后两天，隔夜剥夺细胞血清，然后用200 nM胰岛素刺激30分钟，或者在取血清后，剥夺细胞氨基酸2小时，然后用2×氨基酸刺激30分钟(D类)*TSC2系统*^+/+和*TSC2系统*^-/-MEF被视为C类.英寸B类-D类用所示抗体对细胞裂解产物进行Western blot分析。

**图2。**
大黄GTP和沃特曼敏感途径。(一个和B类)用8 nM Rheb siRNA转染HeLa细胞，转染后2天，隔夜剥夺细胞血清，然后用200 nM胰岛素刺激30分钟，或者在取血清后，剥夺细胞氨基酸2小时，然后用2×氨基酸刺激30分钟(*C上部*)血清缺乏*TSC2系统*^-/-MEF氨基酸耗尽2 h，并进行Western blot分析。(*C下部*)平行的菜肴[³²P] 正磷酸盐标记，内源性GTP与GDP-结合Rheb的比值如参考文献所述。(D类)*TSC2系统*^-/-将MEFs血清饥饿过夜，并剥夺氨基酸2小时，然后在氨基酸刺激前用2×氨基酸在100nM沃特曼宁或20nM雷帕霉素存在下刺激30分钟。(E类和F类)用16 nM PI3KαsiRNA转染HeLa细胞，转染后2天，隔夜剥夺细胞血清，然后用200 nM胰岛素刺激30分钟，或者在取血清后，剥夺细胞氨基酸2小时，然后用2×氨基酸刺激30分钟(一个-E类)用所示抗体通过Western blot分析细胞裂解产物。

**图3。**
氨基酸诱导PI3P生成和hVps34活化。(一个-D类)*TSC2系统*^+/+和*TSC2系统*^-/-隔夜剥夺MEF的血清，然后剥夺氨基酸2小时，然后用2×氨基酸刺激30分钟。用PI3P抗体染色，如*材料和方法*(E类)体外PI3P生产*TSC2系统*^+/+和*TSC2系统*^-/-在血清剥夺、氨基酸剥夺和氨基酸刺激条件下测定MEF。

**图4。**
氨基酸诱导的S6K1活化需要hVps34。(一个)用myc-S6K1转染HEK293细胞，并增加gst-hVps34表达载体的数量。转染后两天，隔夜剥夺细胞血清，再剥夺氨基酸2小时，然后用2×氨基酸刺激30分钟(B类和C类)用16nM的hVps34 siRNA 920或923转染HeLa细胞，并且在转染后2天，将细胞剥夺血清过夜，然后用200nM胰岛素刺激30分钟，或者在血清退出后，将细胞剥夺氨基酸2小时，然后用2×氨基酸刺激30分钟(D类)如中所示C类除细胞仅转染16 nM hVps34 920 siRNA外(一个-D类)用所示抗体通过Western blot分析细胞裂解产物。

**图5。**
mTOR信令需要PI3P，hVps34与mTOR相关。(一个)用16 nM hVps15 siRNA转染HeLa细胞，并如图4所示进行分析C类.(B类)用myc-S6K1和GFP-FYVE表达载体转染HEK293细胞，并如图4所示进行分析一个.(C类)模型描述了两条在mTOR/raptor/GβL信号复合物上汇合的信号通路。

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1. Hay，N.和Sonenberg，N.（2004）《基因发展》第18期，1926-1945年。-公共医学
1. Bjornsti，M.A.和Houghton，P.J.（2004）《国家癌症评论》第4期，第335-348页。-公共医学
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