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.2002年1月8日；99(1):190-5.
doi:10.1073/pnas.012485299。 Epub 2001年12月26日。

eIF2α激酶信号通路对饥饿和病毒诱导的自噬的调节

Zsolt Tallóczy公司 1, 姜文霞, 赫伯特·W·维珍第四, 大卫·A·莱布, Donalyn Scheuner先生, 兰德尔·考夫曼, 埃瓦·利萨·埃斯克林, 贝斯·莱文
附属公司

eIF2α激酶信号通路对饥饿和病毒诱导自噬的调节

Zsolt Tallóczy公司等。 美国国家科学院程序. .

摘要

eIF2α激酶是一个进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，调节应激诱导的翻译阻滞。在这里，我们证明酵母eIF2α激酶GCN2、Gcn2p的靶磷酸化位点、eIF2 alpha的Ser-51和eIF2 Alpha调节的转录转录激活因子GCN4对于另一种基本应激反应，即饥饿诱导的自噬至关重要。哺乳动物IFN诱导的eIF2α激酶（PKR）可拯救GCN2-破碎酵母中饥饿诱导的自噬，并且PKR null和Ser-51非磷酸化突变的eIF2alpha小鼠胚胎成纤维细胞在由单纯疱疹病毒感染触发的自吞噬中有缺陷。此外，单纯疱疹病毒神经毒力蛋白ICP34.5可对抗PKR和eIF2αSer-51依赖性自噬。因此，自噬是病毒毒力基因产物靶向的eIF2α激酶途径的一种新的进化保守功能。

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数字

图1
图1
突变酵母通用条款2-信号通路有自噬缺陷。(一个)蛋白质印迹分析在正常培养基（YEPD）或脱氮培养基中培养的酵母裂解物缺乏氨基酸和硫酸铵（SD-N），eIF2αSer-51-磷酸特异性抗体（1:100稀释；研究遗传学）。(B类)自噬体DIC显微镜定量在正常生长条件下生长的酵母中形成（开放酒吧）或4小时脱氮（黑条），治疗含0.2μg●ml−1雷帕霉素（浅灰色条），或用10μg●ml处理−1环己酰亚胺（深灰色条）。液泡内有一个或多个自噬体的细胞得分为积极。每个细胞至少计数100个细胞每个酵母菌株的样品。所示结果代表平均值空泡内自噬体细胞的±SEM百分比用于三份样品。在五个试验中获得了类似的结果独立实验。(C类)代表DIC显微照片（每个面板的左栏）和电子显微照片（每块面板的右栏）酵母4次脱氮h.光显微照片中的箭头表示具有代表性的细胞在实验中被评为阳性B类.箭头在电子显微照片中表示有代表性的自噬体在液泡中。（比例尺，0.5μm）
图2
图2
哺乳动物pkr公司促进自噬通用条款2-破坏酵母。(一个)蛋白质印迹缺氮Δ裂解产物的分析通用条款2酵母使用eIF2αSer-51磷酸特异性抗体(B类)定量影响通用条款2和pkr公司Δ中自噬体形成的转化通用条款2在正常生长条件下生长的酵母（露天酒吧），或4小时脱氮（黑条）或0.2小时处理μg●毫升−1雷帕霉素（浅灰色条）。包含一个单元格或空泡内更多的自噬体被评分为阳性。一个每个酵母菌株的每个样品中至少有100个细胞。所示结果代表细胞的平均±SEM百分比在液泡内有自噬体供三份样品使用。在五个独立的实验中也得到了类似的结果。类似对5个独立的克隆也观察到了结果pkr公司-转换Δ通用条款2酵母在营养丰富的培养基中显示正常生长表型。(C类)典型光显微照片(左侧柱）和电子显微照片(对第列），共列通用条款2-和pkr公司-转换Δ通用条款2缺乏酵母氮气维持4小时。光显微照片中的箭头表示在实验中得分为阳性的代表性细胞如所示B类.电子显微照片中的箭头表示液泡内具有代表性的自噬体。（比例尺，0.5微米）
图3
图3
脉搏波−/−MEF在以下方面存在缺陷自噬蛋白降解与自噬空泡积累由α-干扰素和HSV-1Δ34.5感染诱导。(一个和B类)长寿命累积降解百分比细胞蛋白pkr公司+/+和pkr公司−/−分别为MEF。结果是三口井的平均值（±SEM）。在五个独立实验。(C类和D类)显示早期（Avi）和晚期（Avd）示例的电子显微照片自噬泡pkr公司+/+感染HSV-1的MEFΔ34.5。（比例尺，0.5μm）(E类)早期（Avi）和晚期（Avd）的体积密度自噬空泡pkr公司−/−和pkr公司+/+感染wt HSV-1和HSV-1Δ34.5。误差条代表三种材料体积密度的SEM到五个网格正方形。在两个独立的实验。
图4
图4
HSV-1Δ34.5中缺失突变eIF2αS51A MEF感染诱导和氨基酸饥饿诱导的自噬蛋白降解和自噬空泡堆积。(一个)用eIF2α对MEF裂解产物进行Western blot分析Ser-51-磷酸特异性抗体。wt eIF2α在0时的磷酸化据推测，饥饿后h是eIF2α激酶激活的结果这发生在洗涤和细胞裂解过程中（29）。(B类，C类，E类、和F类)累计wt-eIF2α中长寿命细胞蛋白的降解百分比MEF公司(B类和E类)在串行时间点病毒感染后(B类)或氨基酸饥饿(E类)和纯合突变eIF2αS51A MEFs(C类和F类)之后的串行时间点病毒感染(C类)或氨基酸饥饿(F类). 结果为三口井的平均值（±SEM）。在三个独立的实验中也得到了类似的结果。(D类和G公司)自噬的体积密度wt和突变eIF2αS51A MEF中的液泡受到5h病毒感染(D类)或经受2小时的氨基酸饥饿(G公司). 每个条形代表体积密度早期（Avi）和晚期（Avd）自噬空泡。百分比早期（Avi）液泡的数量显示在每个栏的上方。误差线表示三到四个网格正方形体积密度的SEM。
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