当前Opin细胞生物学。作者手稿；PMC 2011年4月1日提供。
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美国国立卫生研究院：尼姆斯161959
哺乳动物自噬：核心分子机制和信号调节
美国密歇根州安阿伯市密歇根大学生命科学研究所及分子、细胞和发育生物学与生物化学系，邮编：48109-2216
摘要
自噬是一种细胞分解代谢途径，从酵母到哺乳动物在进化上是保守的。这一过程的核心是形成自噬体，即双膜囊泡，负责将长寿命蛋白质和过量或受损的细胞器输送到溶酶体中，以降解和重新利用产生的大分子。除了发现参与自噬体形成的核心分子机械成分外，控制自噬的复杂信号级联也开始出现，mTOR是中心但远不是唯一的参与者。自噬功能障碍与多种人类疾病有关，包括癌症、神经变性和病原体感染。在这里，我们强调了在识别和理解哺乳动物自噬的核心分子机制和信号通路方面的最新进展。
关键词：自噬、溶酶体、哺乳动物细胞、信号转导、应激
介绍
自噬，字面意思是“自噬”，在真核细胞中包含三种主要的细胞内途径，即大自噬、微自噬和伴侣介导的自噬（CMA），它们具有溶酶体降解的共同命运，但在机制上彼此不同[1,2]. 在大分子自噬过程中，完整的细胞器（如线粒体）和部分胞浆被隔离在一个称为自噬体的双层膜泡中。随后，完整的自噬体通过与内体和/或溶酶体融合而成熟，从而形成自溶体。后一步将货物暴露在溶酶体水解酶中，使其分解，产生的大分子通过膜渗透酶运回胞质溶胶中重复使用(). 相比之下，微自噬涉及溶酶体表面细胞质的直接吞噬，而CMA易位直接穿过溶酶体的限制膜展开可溶性蛋白质。
哺乳动物细胞自噬途径及其核心分子机制的示意图哺乳动物的自噬过程经历了一系列步骤，包括在PAS（吞噬细胞组装位置）启动、吞噬细胞伸长和扩张、自噬体的闭合和完成、自噬体通过与内体和/或溶酶体对接和融合而成熟，自噬体内膜和货物的分解和降解，以及由此产生的大分子的再循环。诱导自噬的调节成分包括ULK1和ULK2复合物，它们包含自噬所需的各种Atg蛋白（左侧浅蓝色方框）。mTORC1与该复合物的结合以及mTORC2的活性取决于营养状况。在营养丰富的条件下，mTORC1与ULK1和ULK2复合物结合，并磷酸化ULK1、ULK2和mAtg13；营养素饥饿使mTORC1失活后，mTORC1disassociates、mAtg13、ULK1和ULK2部分去磷酸化，ULK1与ULK2的活化促进FIP200的磷酸化。至少有三种III类PtdIns3K复合物（右侧浅红色方框）参与自噬体的形成或清除。自噬需要Atg14L（Atg14L-Beclin 1-hVps34-p150）和UVRAG（UVRAG-Beclin 1-hVps 34-p150。Ambra1和Bif-1通过分别与Beclin 1和UVRAG直接相互作用，对诱导自噬至关重要，而Bcl-2与Beclin-1结合并破坏Beclin 1-相关的hVps34复合物，从而抑制自噬。
在这篇综述中，我们将重点介绍哺乳动物的宏观自噬（以下简称自噬），它在人类健康和疾病中起着重要的生理作用。自噬的基础组成水平通过消除受损/陈旧的细胞器以及长寿蛋白质和蛋白质聚集体的周转，在细胞稳态中发挥着重要作用，从而维持对重要细胞成分的质量控制。另一方面，当细胞遇到环境应激时，如营养素饥饿、缺氧、氧化应激、病原体感染、辐射或抗癌药物治疗，自噬水平可以作为细胞保护反应而显著增加，从而导致适应和存活；然而，失调或过度的自噬可能导致细胞死亡。因此，缺陷自噬与多种疾病的发病机制有关，例如某些类型的神经元变性和癌症，也与衰老有关[三].
尽管大约50年前首次在哺乳动物细胞中发现了自噬，但我们对它的分子理解在过去十年才开始，主要是基于自噬相关的发现(自动液位计)基因最初存在于酵母中，然后鉴定高等真核生物中的同源物[4]. 在这些Atg蛋白中，有一个子集对自噬体的形成至关重要，被称为“核心”分子机制[5]. 这些核心Atg蛋白由四个亚群组成：（1）Atg1/unc-51样激酶（ULK）复合物；（2） 两个泛素样蛋白（Atg12和Atg8/LC3）结合系统；（3） III类磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）/Vps34复合物I；（4）两种跨膜蛋白，Atg9/mAtg9（以及参与其运动的相关蛋白，如Atg18/WIPI-1）和VMP1。大多数核心Atg蛋白被征募到的自噬体形成的拟议位点被称为吞噬细胞组装位点（PAS）。
在这篇综述中，我们主要从与自噬体的形成和成熟有关的分子机制以及调控自噬所需的信号级联方面，重点介绍了哺乳动物自噬的最新进展。阐明自噬是如何对细胞内和细胞外应激作出反应的，这在很大程度上取决于对Atg机制上游信号网络的阐明。
核心分子机械
ULK复合物
酵母丝氨酸/苏氨酸激酶Atg1在诱导自噬中起着关键作用，作用于雷帕霉素（TOR）复合物1（TORC1）靶标的下游。哺乳动物Atg1蛋白家族已被鉴定；其中，unc-51-like kinase 1（ULK1）和2与酵母Atg1的相似性最高，且似乎密切相关。ULK1或ULK2的siRNA敲除阻断HEK293细胞的自噬[6]. 然而，ULK1系列−/−在营养缺乏时，小鼠表现出正常的自噬反应，但在网织红细胞成熟过程中延迟线粒体清除[7]. 这些差异的基础尚不清楚。在某些组织中，ULK2可能可以弥补ULK1的不足。此外，最近还描述了ULK3在癌基因诱导的细胞衰老中自噬诱导中的作用[8]. 因此，至少有三种ULK参与哺乳动物的自噬调节，它们在机制上具有不同的作用体内.
酵母Atg1存在于Atg13和Atg17的复合体中。Atg13以TORC1依赖的方式磷酸化，Atg13的磷酸化状态调节其与Atg1和Atg17的结合；TORC1失活导致Atg13去磷酸化，增加Atg1-Atg13-Atg17复合物的形成并激活自噬[4,9]. ULK1和ULK2也位于一个大型复合物中，该复合物包括Atg13（mAtg13）的哺乳动物同源物和支架蛋白FIP200（酵母Atg17的同源物）[6,10,11]. mAtg13对自噬至关重要，它与ULK1、ULK2和FIP200直接相互作用，与磷酸化状态无关[6,11]. FIP200也是自噬所必需的，并与ULK1和ULK2结合，与营养状态无关[12]与酵母Atg1-Atg17相互作用相反。此外，在营养丰富的条件下，大型ULK1-Atg13-FIP200复合物含有哺乳动物TORC1（mTORC1）；相反，营养缺乏后，mTORC1很快从ULK1复合物中分离出来[11]. 这个复合物中有几个磷酸化事件，包括ULK1、ULK2和mTORC1对mAtg13的磷酸化，ULK1和ULK2对FIP200的磷酸化和mTORC对ULK1与ULK2的磷酸化() [6,11]. 在诱导自噬的条件下，mTORC1活性的降低导致ULK1、ULK2和mAtg13的去磷酸化，ULK1和ULK2的活化，以及ULK1与ULK2对mAtg13和FIP200的磷酸化[6,11]. 需要进一步研究来表征这些磷酸化事件的功能重要性。最近，一种新的mAtg13相互作用蛋白Atg101被发现以mAtg13依赖的方式与ULK1相互作用，对自噬至关重要[13]. 然而，ULK1-Atg13-Atg101复合物在自噬调节中的作用尚不清楚。
两种泛素样蛋白Atg12和Atg8/LC3及其结合系统
在酵母和哺乳动物中的研究已经确定了两种泛素样蛋白，Atg12和Atg8/LC3，以及它们各自的部分重叠共轭系统，它们被提议在吞噬细胞膜的伸长和膨胀过程中发挥作用。在需要Atg7和Atg10（分别为E1和E2类酶）的反应中，Atg12与Atg5偶联。然后，Atg12–Atg5共轭物与Atg16L非共价相互作用，后者寡聚形成一个大型多聚物络合物，称为Atg16L-络合物。Atg8/LC3在其C末端被Atg4裂解，生成带有C末端甘氨酸残基的细胞溶质LC3-I，该残基在需要Atg7和E2样酶Atg3的反应中与磷脂酰乙醇胺（PE）结合。脂质化形式的LC3（LC3-II）附着在吞噬体膜的两面，但最终从自噬体外膜上去除，随后自噬体与晚期内体/溶酶体融合[4].
最近的研究表明，这两个类泛素系统紧密相连。一方面，Atg16L复合物定位于吞噬细胞，它可以作为一种新型的E3类酶，确定Atg8/LC3脂质氧化的位点[14,15]. 另一方面，Atg8/LC3共轭机制似乎对Atg16L复合物的形成至关重要。在未检测到LC3-II的Atg3缺乏小鼠中，Atg12–Atg5结合显著减少，Atg16L复合物与吞噬细胞的分离延迟；自噬体比野生型小，呈开放或多片状[16]表明Atg16L复合物和LC3-脂质氧化对吞噬细胞的伸长和闭合起作用。观察到Atg4的一个非活性突变体的过度表达抑制LC3的脂化，并且在这些细胞中有大量接近完整的自噬体没有闭合，这进一步支持了这一假设[17].
III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物
在酵母中，唯一的磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）是Vps34，它存在于两种不同的复合物中，即复合物I和II。由Vps34、Vps15、Atg6和Atg14组成的复合物I是诱导自噬所必需的，而Vps34的脂激酶活性对于在PAS生成磷脂酰肌醇（3）-磷酸（PtdIns（3）P）以允许其他Atg蛋白的募集至关重要。复合物II由Vps34、Vps15、Atg6和Vps38组成，是羧肽酶Y的液泡分选所必需的。在哺乳动物中，有两种类型的PtdIns3K：I类和III类。哺乳动物III类PtdIns3K复合物的形成是保守的，包括hVps34，Beclin 1（Atg6的同源物）和p150（Vps15的同系物）。最近已鉴定出Atg14和Vps38的同源基因，分别称为Atg14样蛋白（Atg14L或Barkor）和抗紫外线相关基因（UVRAG）[18–20].
Atg14L在哺乳动物自噬中起着重要作用。在营养丰富的条件下，Atg14L亚群定位于内质网；饥饿时，Atg14L定位于Atg16L-和LC3-阳性结构，分别表示吞噬细胞和自噬体，与Atg14L-与hVps34和Beclin 1的相互作用无关[18,21]. 重要的是，消耗Atg14L可减少Atg16L和LC3点状物的形成[21]. Atg14L的过表达刺激hVps34的激酶活性，并诱导自噬，而附件14L敲除降低PtdIns（3）P的生成，并抑制自噬[19,22]. 因此，Atg14L的一个可能作用是将III类PtdIns3K复合物导向吞噬细胞，以启动Atg机制的招募。
最近的研究表明，UVRAG参与了至少四种不同的机制来调节自噬。首先，UVRAG与Atg14L竞争与Beclin 1的结合；Atg14L和UVRAG与Beclin 1-hVps34-p150配合物的相互作用是互斥的[18,19]. 其次，UVRAG与Bif-1（Bax-相互作用因子1）相互作用；Bif-1是自噬所必需的，并在饥饿期间与Atg5、LC3和mAtg9共定位[23]. 有人建议，通过UVRAG招募Bif-1可能提供使膜变形的机制，因为Bif-1具有N-BAR结构域并显示膜结合和弯曲活动[24]. 第三，UVRAG与C类Vps/HOPS蛋白相互作用，促进自噬体与晚期内体/溶酶体融合，从而加速自噬货物的传递和降解[25]. 第四，最近鉴定的Rubicon（RUN结构域和富含半胱氨酸结构域，Beclin 1相互作用）蛋白与UVRAG-Beclin 1-hVps34-p150形成复合物；这种复合物定位于晚期内体/溶酶体，并负向调节自噬体成熟[21,22]. 潞碧垦降低hVps34活性并抑制自噬。
除了hVps34、Atg14L和UVRAG外，Beclin 1还与Ambra 1（Beclin 1调节的自噬中的激活分子）相互作用。Ambra 1作为自噬的积极调节器，其机制尚不清楚[26]. 总之，存在多种哺乳动物hVps34-Beclin 1复合物，它们可能参与不同的自噬调节步骤()无论是在早期促进自噬体的形成，还是在后期促进自噬体的成熟。
哺乳动物自噬中的跨膜蛋白
哺乳动物Atg9（mAtg9）和液泡膜蛋白1（VMP1）是迄今为止确定的哺乳动物自噬所需的两种跨膜蛋白。mAtg9在胞浆中具有N和C末端，跨越膜六倍。它位于反式-高尔基网络和晚期内体，在饥饿或雷帕霉素处理后，重新分布到外周部位，与GFP-LC3阳性自噬体重叠。饥饿后mAtg9的循环依赖于ULK1，也需要hVps34的激酶活性[27]，类似于酵母蛋白[28]. 尽管其功能尚不清楚，但根据酵母Atg9的现有数据，mAtg9可能有助于将膜传递到形成的自噬体，这是一种需要在哺乳动物细胞中进行实验测试的诱人模型。
与mAtg9相比，VMP1在酵母中没有已知的同源物。VMP1的定位存在争议：在哺乳动物细胞中，VMP1定位于质膜，并且在自噬诱导时与LC3和Beclin 1共定位[29]，而VMP1同源物盘状网柄菌定位到ER[30]. 在哺乳动物细胞中，即使在营养丰富的条件下，VMP1的外源性过度表达也会触发自噬，而VMP1缺失会阻止饥饿和雷帕霉素诱导的自噬[29]. 重要的是，VMP1与Beclin 1相互作用，这种相互作用对于VMP1过度表达诱导的自噬至关重要[29]. VMP1可能作为跨膜蛋白发挥作用，将Beclin 1和III类PtdIns3K复合物中的其他成分招募到吞噬细胞。最近的一项发现支持了这一点，即一种新的VMP1相互作用蛋白TP53INP2（肿瘤蛋白53诱导的核蛋白2），在自噬刺激下，可能通过与VMP1的相互作用，对Beclin 1和LC3向自噬体的易位至关重要[31]. TP53INP2对自噬至关重要。自噬诱导后，它从细胞核转移到自噬体，在自噬中它与LC3和VMP1相互作用，但不与Beclin 1相互作用。
调节自噬的信号通路
PtdIns3K-Akt-mTORC1公司
雷帕霉素（TOR）的靶标是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是生长因子、营养信号和能量状态的中心传感器。TOR是自噬的主要调节器[32]. TOR存在于两种不同的复合物中，TORC1和TORC2从酵母到哺乳动物都是保守的，并且TORC1具有调节自噬的主要功能。在酵母中，在氮饥饿期间抑制TORC1复合物或通过雷帕霉素刺激自噬[4]. 哺乳动物TORC1（mTORC1）也对雷帕霉素敏感，雷帕霉素在许多情况下会刺激自噬。然而，最近的一份报告对这一观点提出了质疑，该报告显示，雷帕霉素和siRNA击倒mTORC1的一个关键下游效应物S6激酶1（S6K1），可以抑制癌细胞的自噬[33]最近的一项研究表明，mTORC1通过一种对雷帕霉素基本不敏感的未知机制调节自噬[34].
mTORC1通过I类PtdIns3K-蛋白激酶B（PKB，也称为Akt）途径整合抑制自噬的上游激活信号(). 在与生长因子结合后，受体酪氨酸激酶经历自磷酸化并被激活，从而刺激两个关键的信号传递成分：小GTPase Ras和I类PtdIns3K。I类PtdIns3K催化质膜上PtdIns（3）P的生成，从而增加PKB及其激活物PDK1（磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1）的膜募集，从而激活PKB。PtdIns3K激酶活性可被PTEN（一种3′-磷酸肌醇磷酸酶）抑制，随后PKB活性降低，mTOR受到抑制。PtdIns3K-PKB激活抑制哺乳动物细胞的自噬。PKB通过抑制下游蛋白复合体结节性硬化复合体1/2（TSC1/TSC2）进一步激活mTORC1。TSC1/TSC2异二聚体是一种稳定的复合物，它感测来自各种激酶的上游输入，包括PKB和ERK1/2[35,36]. PKB或ERK1/2对TSC2的磷酸化导致其与TSC1的复合物被破坏，并导致mTOR激活。TSC1/TSC2充当Rheb的GTPase激活蛋白，Rheb是一种小的GTP结合蛋白，以GTP结合形式结合并激活mTOR。Ras在自噬调节中具有相反的作用：它通过激活PtdIns3K-PKB-mTORC1途径抑制自噬，同时，它可能通过Raf-1-MEK1/2-ERK1/2途径诱导自噬[37,38]. 最后，mTORC2复合物也参与自噬调节。PKB的完全激活需要mTORC2[39]和由mTORC2缺失引起的PKB抑制，减少叉头盒O（FoxO3）转录因子的磷酸化，从而激活叉头盒转录因子，该转录因子刺激肌肉细胞的自噬，而不依赖于mTORC1的活性[40].
哺乳动物自噬调节中的信号级联自噬由各种刺激（箭头）和抑制（条）输入的复杂信号网络调节。生长因子受体的激活刺激I类PtdIns3K复合物和小GTPase Ras，这分别导致PtdIns3K-PKB-mTORC1途径和Raf-1-MEK1/2-ERK1/2途径的激活。PKB和ERK1/2磷酸化并抑制GTPase激活蛋白复合物TSC1/TSC2，导致Rheb-GTPase稳定，进而激活mTORC1，导致自噬抑制。激活的ERK1/2也刺激自噬。mTORC2通过磷酸化和激活PKB抑制自噬。代谢应激，如能量消耗导致的AMP/ATP比值过高，或细胞内游离钙增加2+浓度或细胞因子导致AMP-activated protein kinase（AMPK）被磷酸化，并分别被LKB1、CaMKKβ和TAK1激活。AMPK磷酸化并激活TSC1/TSC2，导致mTORC1失活和自噬诱导。基因毒性和致癌应激导致核p53的稳定和激活，通过激活AMPK或上调DRAM刺激自噬。相反，细胞溶质p53对自噬具有抑制作用。抗凋亡蛋白，Bcl-2或Bcl-XL（左），与Beclin 1结合并抑制Beclin 1-associated class III PtdIns3K复合物，导致自噬抑制。有关其他详细信息，请参阅正文。
AMPK公司
AMP-activated protein kinase（AMPK）是细胞生物能量学的另一种传感器，特别是对能量应激的反应。在营养和能量消耗期间，AMPK通过上游LKB1激酶（由Peutz-Jeghers综合征基因编码）被ATP/AMP比率降低激活。活性AMPK导致TSC1/2磷酸化和活化，并抑制mTORC1活性。因此，AMPK和PKB对TSC1/TSC2的磷酸化对mTORC1有相反的影响，并分别将mTORC2与能量和生长因子信号联系起来(). 最近，有报道称AMPK通过一种替代机制调节mTORC1信号传导，即AMPK直接磷酸化mTORC2的一个亚单位Raptor，这种Raptor磷酸化对AMPK抑制mTORCl信号传导很重要[41]. 因此，AMPK是自噬的积极调节因子。在胁迫条件下，LKB1-AMPK途径磷酸化并稳定p27基普1，一种细胞周期抑制剂，并稳定p27基普1诱导自噬[42]. 胞浆游离钙增加2+浓度和细胞因子（如TRAIL）通过激活钙激活AMPK2+/钙调素依赖性激酶-β（CaMKKβ）和转化生长因子-β活化激酶1（TAK1）分别是钙的必需途径2+-或TRAIL诱导的自噬[43,44]. 此外，AMPK活性有助于诱导缺氧时的自噬[45].
第53页
p53抑癌基因是“细胞基因组的守护者”，在自噬诱导中具有双重正调控和负调控作用() [46]. 在基因毒性应激或致癌激活时，p53的激活诱导自噬；p53激活AMPK，AMPK反过来激活TSC1/2复合物，从而抑制mTORC1通路[47]. p53还可以通过上调DRAM（损伤调节的自噬调节剂）诱导自噬[48].
值得注意的是，p53的化学抑制第53页使用siRNA，或删除第53页基因可以触发自噬的发生[49]. 一些刺激，包括饥饿或内质网应激，可以诱导依赖HDM2的蛋白酶体降解p53，以利于诱导自噬，使p53成为自噬的负调控因子。HDM2是p53特异性E3泛素连接酶，以p53为靶点进行蛋白酶体介导的破坏。抑制HDM2可以阻止p53的耗竭，也可以阻止自噬的激活[49]. 更重要的是，与促进自噬的转录活性核p53相反，细胞质p53对自噬发挥抑制作用。重新引入时第53页−/−癌细胞，即限制在胞浆内的p53突变体，有效地抑制了自噬，而积聚在细胞核中的p53突变无法阻止自噬[49]. 细胞溶质p53在自噬中的抑制作用可能有助于某些优先定位于细胞溶质的p53突变体的强致瘤作用[50].
Bcl-2蛋白家族
在哺乳动物中，Bcl-2蛋白家族在自噬调节中发挥双重作用。抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-XL（左）Bcl-w和Mcl-1可以抑制自噬，而只有促凋亡BH3的蛋白质，如BNIP3、Bad、Bik、Noxa、Puma和BimEL，可以诱导自噬[51]. Bcl-2与Beclin 1的结合破坏了Beclin l与hVps34的结合，降低了Beclin-1相关的hVps34-PtdIns3K活性，从而抑制了自噬。至少有三种不同的机制可以解释Beclin 1从其与Bcl-2/Bcl-X的抑制相互作用中释放出来L（左）(). 一个模型描述了BH3-only蛋白质（如Bad）的BH3结构域可能竞争性地破坏Beclin 1和Bcl-2/Bcl-X的抑制相互作用L（左）[52]. Beclin 1从其与Bcl-2的抑制性相互作用中分离的第二种机制涉及Bcl-2被应激激活的c-Jun N末端激酶1（JNK1）磷酸化。饥饿诱导非结构环残基T69、S70和S87的Bcl-2磷酸化；非磷酸化Bcl-2突变体（T69A，S70A，S87A）的表达或JNK1的抑制消除了Bcl-2从Beclin 1中饥饿引发的解离，并抑制了自噬；组成活性JNK1的表达导致组成性Bcl-2多位点磷酸化，Bcl-2从Beclin 1中分离并刺激自噬[53]. 第三，最近的一项研究表明，激活Beclin 1诱导自噬涉及死亡相关蛋白激酶（DAPK）对Beclin l的磷酸化。DAPK与Beclin 1发生物理性相互作用，并磷酸化位于Beclin l BH3结构域内关键位置的Thr119上的Beclin I，从而促进Beclin-1与其抑制剂Bcl-X的分离L（左），和自噬诱导[54].
结束语
在过去的十年中，我们对哺乳动物自噬相关分子机制的理解取得了巨大进展。尽管如此，许多悬而未决的问题仍有待回答，包括自噬体形成的膜来源之谜。相比之下，我们对自噬信号调节的了解相对有限，尤其是在自噬机制和信号输入之间的复杂协调方面。自噬作为一种细胞内的自我构造系统，必须受到严格的调控才能适应不同的细胞内和细胞外应激。这提出了一个基本问题：细胞如何根据各种信号机制的输入来确定自噬的特异性和大小？哺乳动物自噬因其在人类广泛的生理过程和疾病中的意义而备受关注。我们目前对这一过程的理解以及对其机制和调节的持续研究，有可能对自噬进行实际调节，并将其用作治疗干预。
脚注
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