自噬体膜令人困惑的起源
，1 ，
2和1 穆里尔·马里
1荷兰乌得勒支海德堡大学医学中心细胞生物学系和生物膜研究所，邮编：1003584 CX Utrecht
莎伦·A·图兹
2英国伦敦研究所，林肯Inn Fields实验室，英国癌症研究所，44 Lincoln Inn Filds，WC2A 3LY，英国伦敦，Secretory Pathways实验室
富尔维奥·雷吉奥里
1荷兰乌得勒支海德堡大学医学中心细胞生物学系和生物膜研究所，邮编：1003584 CX Utrecht
1荷兰乌得勒支海德堡大学医学中心细胞生物学系和生物膜研究所，邮编：1003584 CX Utrecht
2英国伦敦研究所，林肯Inn Fields实验室，英国癌症研究所，44 Lincoln Inn Filds，WC2A 3LY，英国伦敦，Secretory Pathways实验室
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摘要
自噬是生物医学生命科学中最新、发展最快的研究领域之一。自噬体是一种大的双层膜囊泡，包围着降解的细胞质成分，是这种分解代谢途径的标志。自发现自噬以来，组成这些转运载体的脂质双层的起源一直是该领域的中心谜团。最近的一系列研究表明，一些细胞器可能是自噬体膜的来源，这进一步模糊了我们的观点。在本概要中，我们将讨论这些明显矛盾的结果，并简要强调确定用于自噬的脂质来源与未来转化研究的相关性，例如在药物发现项目中。
自噬作为细胞功能的守门人
受损和过剩细胞器的降解以及入侵病原体的消除对维持细胞内环境稳定至关重要。自噬是主要的分解代谢途径，使细胞能够在这些以及其他内在和外在损伤的压力下生存。由于其能够快速消除不需要的结构，这种保守的真核生物途径在许多生理过程中发挥着中心作用，包括II型程序性细胞死亡、发育、细胞重塑和分化[1-三]. 此外，它还对衰老、肿瘤发生、神经变性和感染起到保护作用[4-7]. 由于其在细胞和生物体生理学中的关键作用，自噬受损与各种严重的病理学相关，包括心血管病和自身免疫性疾病、神经和肌肉退化性疾病以及恶性肿瘤[8-10].
自噬分五个阶段
在自噬过程中，降解的结构被隔离在称为自噬体的大型双层膜囊泡中。两个特征使自噬体成为一种独特的细胞运输载体。首先，货物被两个脂质双层包围，其次，这些巨大的囊泡通常平均直径约为700 nm，可以进一步扩展以容纳大型结构，如细胞器和细菌[11-13]. 自噬体的生物生成和消耗可分为五个不连续的步骤：诱导、膨胀、囊泡完成、融合和货物降解() [11，12]. 自噬诱导的最初过程是形成一个称为吞噬细胞或隔离膜的膜池[14-16]. 这个隔室似乎是由酵母中定义的吞噬细胞组装位点或自噬前结构产生的[11，12，17-19]，一种推测的早期自噬体前体结构，由至少一个子集的自噬相关蛋白（Atg，autophagy-related）蛋白质的顺序结合形成，这些蛋白质专门参与自噬。吞噬细胞随后通过获取额外的脂质而膨胀，从而吞噬细胞内靶向破坏的物质(). 当内外双层融合形成两个不同的膜时，双层囊泡就完成了。然后，完整的自噬体首先与内涵体结构融合形成两体，这一事件似乎不会发生在酵母中，然后与哺乳动物溶酶体或酵母和植物液泡融合，使这些溶解室中的酸性水解酶能够降解内囊泡及其货物(). 生物大分子分解代谢过程产生的基本代谢产物最终在细胞质中运输，在细胞质中它们被重新用作能量来源或新蛋白质和脂质的构建块。定义自噬途径的膜，如，我们提出了一个工作定义，根据该定义，Atg蛋白表征了自噬的不同中间结构().
自噬体生物生成和货物降解模型自噬过程可分为五个步骤。诱导（1）是由吞噬细胞（或隔离膜）的形成引发的，然后吞噬细胞（或者隔离膜）在降解目标材料周围扩张（2）。omegasome可能代表吞噬细胞膨胀中间产物。生长吞噬体（3）的闭合导致形成完整的自噬体。自噬体随后与内吞体结构融合，形成两性体，这是一种高真核细胞特有的细胞器，在那里隔离的物质开始降解。随后，两性体与溶酶体（植物和酵母中的液泡）融合（4），生成自溶体，在自溶体内部，驻留的水解酶将自噬体的内膜（虚线）和货物分解为基本代谢物（5）。这些代谢产物最终在细胞质中运输，在细胞质中它们被重新用作能量来源或新蛋白质和脂质的构建块。缩写：PAS，吞噬细胞组装位点。
介导自噬的膜载体的工作定义酵母中已经确定了吞噬细胞组装位点的Atg（自噬相关）蛋白募集顺序[18]最近对哺乳动物细胞的研究结果表明，这种层次结构是保守的[17]. 根据现有的实验数据，可以使用一些蛋白质开始从分子上定义各种自噬体中间产物。以下标记蛋白的分布如下：Atg14L是参与自噬的磷脂酰肌醇-3-激酶复合物的一个亚单位[60]. FIP200与ULK1/2、Atg13、Atg101联合进入ULK1/2复合体[61]. DFCP-1（双FYVE蛋白1）可以代表标记蛋白，使我们能够区分ω体和吞噬体[30]. Atg12、Atg5和Atg16形成一个复合物，例如Atg12-5-16，主要定位于吞噬细胞，但Atg16L可能在自噬中起更早的作用[41]. 脂化LC3（例如LC3-II）和Lamp-1（溶酶体相关膜蛋白1）是自噬晚期细胞的特征良好的标记蛋白。请注意，LC3-II存在于两性体/自噬体的内部，对溶酶体水解酶敏感，而Lamp-1是一种完整的膜蛋白，对这些水解酶具有抗性。缩写：Atg，自噬相关；DFCP1，双FYVE蛋白1；LAMP1，溶酶体相关膜蛋白1。
自噬体膜及其混杂起源
在过去的十年中，人们投入了巨大的努力来试图了解自噬体是如何形成的。该领域中仍然缺乏明确答案的关键问题之一是构成这些大型运输载体的膜的来源() [20，21]. 一个主要困难是吞噬细胞和自噬体可以被认为是独特的细胞器，因为它们不包含任何其他亚细胞亚群的标记蛋白[19，22-24]. 最近，一些研究小组利用尖端的显微镜技术和生物化学方法探讨了这个问题。他们的工作结果存在争议，因为他们指出组成吞噬细胞和/或自噬体的脂质双层的不同亚细胞起源。
不同自噬中间产物脂质双层的可能来源质膜、内质网、线粒体和高尔基体被认为有助于吞噬细胞的生成。此外，内质网、高尔基体和线粒体也可以提供吞噬细胞扩张所需的膜，而内质体室是自噬体成熟为两性体所必需的。缩写：ER，内质网。
内质网
最初，通过60年代的形态学研究，第一个被认为是自噬体膜来源的细胞器是内质网[22，25]. 随后，Bill Dunn于1990年进行的免疫超结构观察支持了这些观察，在这些囊泡的内膜和外膜中都检测到了粗糙内质网的完整膜蛋白[26]. 最近，通过电子断层扫描，两个研究小组通过揭示内质网和形成的自噬体之间存在物理联系，证实并强调了这些开创性的观察结果[27，28]. 在Hayashi-Nishino及其同事的研究中，来自表达（或不表达）Atg4B的细胞的制剂C74A号结构，允许未密封的自噬体堆积[29]，进行了三维（3D）重建。这一分析表明，内质网和生长中的吞噬细胞密切相关，并形成内质网-隔离膜复合体，表明新生的自噬体是内质网的一个亚结构域。最有趣的观察结果是，粗面内质网通过一个接触点连接到吞噬细胞的外膜和内膜，支持了脂质可以通过膜接触部位的直接转移来供应的观点。Ylä-Attila及其同事在不同的细胞类型中获得了类似的发现()但他们报告说这两个细胞器之间存在几个接触点[28]. 这种差异可能是由于使用的实验系统不同，或者3D膜轮廓模型是由一个人解释和手绘的，如果不同的人将相同的电子显微镜图像处理成断层图像，可能会出现变化。
表1。
细胞器、组织和自噬诱导类型在自噬体膜起源不同研究中的概述
| 器官与自噬有关 | 组织 | 自噬诱导 | 饥饿期 | 参考 |
|---|
| 内质网 | 从大鼠肝脏分离的原代细胞 | 禁食动物 | 过夜 | [22] |
| 内质网 | 小鼠肾近曲小管和肝实质细胞的原代细胞分离 | 禁食动物 | 过夜 | [25] |
| 内质网 | 大鼠肝脏的原代细胞 | i） 禁食动物
ii）分离肝脏的氨基酸饥饿 | i） 18-24小时 | [26] |
| 内质网 | 表达（或不表达）Atg4B的NIH 3T3小鼠胚胎成纤维细胞C74A号建造 | 氨基酸、血清和葡萄糖饥饿 | 1小时 | [27] |
| 内质网 | i） 小鼠胚胎干细胞
ii）正常大鼠肾脏（NRK）细胞
iii）大鼠肾近端小管（NRK-52E）细胞 | 氨基酸饥饿 | 1小时 | [28] |
| 线粒体 | 正常大鼠肾细胞 | i） 氨基酸和血清饥饿
ii）血清饥饿 | 1小时 | [39] |
| 质膜 | 人宫颈癌（HeLa）细胞 | 氨基酸和血清饥饿 | 6小时 | [41] |
| 质膜 | 人宫颈癌（Hela）细胞 | i） 氨基酸和血清饥饿
ii）1μg/ml雷帕霉素 | i） 1小时至4小时
ii）1小时 | [42] |
| 质膜/高尔基体 | 酵母酿酒酵母 | 氮气饥饿 | 0.5小时至2小时 | [43] |
| 高尔基 | 酵母酿酒酵母 | 氮气饥饿 | 4小时 | [44] |
| 高尔基 | 鼠肝 | 禁食动物 | 24小时 | [48] |
| 高尔基 | 酵母酿酒酵母 | 氮气饥饿 | | [49] |
| 高尔基体/内体室 | 酵母酿酒酵母 | 富介质 | - | [19，46] |
| 反式-高尔基网络/内胚体室 | 人类胚胎肾293（HEK293)细胞 | 营养缺乏 | 2小时 | [47] |
磷脂酰肌醇-3-磷酸是一种对自噬体形成必不可少的磷脂酰肌苷，在自噬诱导条件下富集于特定内质网亚结构域[30]. 一份新的报告证实了这一发现，Atg14L是参与自噬的磷脂酰肌醇-3-激酶复合物的亚单位，与内质网表面有关[31]. 研究还表明，这些富含磷脂酰肌醇-3-磷酸的亚结构域中出现了称为ω的杯状结构[30]. 事实上，这些隔间对自噬机制的组成部分是阳性的，例如Ulk1/Atg1、Atg14L、Atg16L、LC3/Atg8以及酵母Atg18、WIPI1和WIPI2的两种哺乳动物同源物，这提供了证据表明，ω体是新生的自噬体[17，30-32]. 双FYVE相关蛋白1（DFCP1）是一种内质网驻留蛋白，与ω体相关[30]在一项电子断层扫描研究中，发现其存在于连接内质网的自噬体膜中，加强了自噬与内质网之间的功能联系[27]. 那么，吞噬体和ω体的结构是一样的吗？目前，在缺乏详细的分子和机械表征的情况下，这个问题的答案只是一个观点和定义问题。然而，我们支持一种模型，其中ω体代表膨胀的吞噬细胞(). 如果没有自动液位计5，电子显微镜可以观察到吞噬细胞[16]，但LC3和DFCP1不被招募到这些膜池中[16，17]这表明这两种蛋白质是吞噬细胞形成后的一个步骤所必需的，很可能是吞噬细胞的扩张。因此，DFCP1和LC3可能是真诚地区分omegasome和吞噬体的标记蛋白().
研究还表明，Rab1/Ypt1，一种在分泌途径早期介导膜转运的小GTP酶，也参与自噬[33-36]. 然而，Rab1/Ypt1是调节从内质网到新生自噬体的脂质双层递送，还是存在于自噬期间内质网以外的膜上，尚待确定。总之，这些数据证实了自噬体从内质网中产生的最初想法。重要的是，在3D层析研究中观察到的30%的自噬体前体不是内质网-隔离膜复合物的一部分，这增加了自噬可能至少有一个其他膜源的可能性[27]. 例如，需要仔细分析不在内质网-隔离膜复合体中的自噬体膜，以确定它们是否含有DFCP1。有趣的是，酵母不具有DFCP1同源物，在这种生物体中，自噬体似乎不在内质网液泡附近形成，而是在液泡附近生成[37，38].
线粒体
2010年，Lippincott-Schwartz小组提出线粒体外膜是自噬体脂质双层的主要来源[39]. 他们的发现来自于对稳定表达CFP-LC3的细胞进行的广泛荧光显微镜分析，在大多数情况下，线粒体外膜探针过度表达。在氨基酸饥饿条件下（旨在诱导自噬），这两组标记蛋白被发现在线粒体和自噬体上共存，表明该载体的膜与线粒体的膜相连。利用活细胞成像技术和电子显微镜观察到线粒体附近生长的自噬体，进一步证实了这两种细胞器之间存在潜在的直接物理联系。作者提出的模型是，这两个细胞器之间存在脂质转移，线粒体为形成的自噬体提供新合成的磷脂，特别是LC3脂质化所需的磷脂酰乙醇胺[11，12，40]. 虽然它们的线粒体标记蛋白与LC3的共定位表明线粒体参与吞噬体的扩增，但他们的实验尚未阐明线粒体脂质是否也是吞噬体产生所必需的。在同一研究中，作者还表明，内质网和线粒体之间的联系至关重要，因为缺乏内质网时，不会形成饥饿诱导的自噬体[39]. 这一观察结果使他们认为，内质网的贡献和线粒体可能与自噬的膜提供者同等重要。然而，另一种可能的解释是，内质网稳态的破坏可能会影响线粒体（或与其相连的细胞器）对吞噬物生物发生和/或扩张的贡献。最近，有证据表明沙门氏菌-含有自噬体结构的DFCP1阳性，与内质网相关，而Lippincott-Schwartz组使用的线粒体标记蛋白阴性，这表明线粒体脂质可能不参与所有自噬小体的生物生成[33].
质膜
与此同时，David Rubinsztein的实验室报告称，质膜脂质直接有助于形成自噬体[41]. 特别是，他们的研究表明，作为内吞囊泡外衣的一种元素，甲氰菊酯重链与Atg自噬机制的组成部分Atg16L1结合。这种联系似乎对早期自噬体前体的产生至关重要，可能是吞噬细胞或omegasome，因为当Atg16L1和网格蛋白重链之间的相互作用被破坏时，自噬体形成减少[41]. 来自同一组的其他研究通过揭示Atg16L1阳性早期自噬体前体的成熟需要它们通过血浆膜可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着受体（SNARE）的作用进行同型融合来强调这一最初发现蛋白VAMP7及其相互作用伙伴[42]. 在酵母中进行的研究也强调了质膜SNARE参与自噬的早期步骤[43]. 通过发现外囊的组成部分间接地为自噬体生物发生中的质膜提供了额外支持，外囊是一种栓系复合体，与SNARE一起介导高尔基后囊泡与质膜的融合，与新生自噬体相关，对营养缺乏诱导的自噬至关重要[44，45].
高尔基人
最后两项研究也提出了高尔基体是自噬体膜的潜在来源的观点，因为高尔基体的外囊复合体存在于反式-高尔基体网络和高尔基体后囊泡[44，45]. 此外，对酵母的研究表明，质膜SNAREs调节Atg9阳性小管胞膜细胞器的组织[44]有趣的是，Atg9，一种对自噬至关重要的跨膜Atg蛋白，定位于反式-高尔基体网络、高尔基体后和内胚小室[19，46，47]而在酵母中起着核心作用，产生吞噬细胞的组装位点[19]. 在90年代，高尔基体与自噬体的生物发生有关，因为吞噬细胞的生长末端以及完整的自噬小体被凝集素修饰，凝集素识别高尔基体后膜中的聚糖[48]. 这一概念最近通过酵母研究得到了加强[49]其中还显示，大型多亚单位高尔基系链复合体、保守寡聚高尔基复合体的B叶和TRAPPIII的亚单位（与TRAPPI和TRAPPII寡聚物同源的复合体）对自噬至关重要[34，50].
所有这些膜源都能在一个模型中协调吗？
虽然对自噬体膜起源的研究已经开始提供一些关于分子机制和机制的答案，但它们也对形成介导自噬的膜载体的脂质的来源产生了一些困惑。
不同实验室得出的结论之间存在明显差异，部分原因可能是不同实验室使用的实验方法和技术不同。更重要的是，不同的贡献可能因触发自噬的组织和条件而异()细胞能够从最合适的或消耗性的贮存器中提取膜。
这一假设可以解释所报道的相互矛盾的结果，因为不同的研究使用不同的细胞类型、生物体和不同的条件来诱导饥饿(). 因此，在具有明确功能的组织中，为了响应特定的应激刺激，自噬将由来自最理想贮存器的膜提供：一种能保证输送大量脂质的细胞器，但理想情况下不会对组织的特定功能产生不利影响。粗略地看一下当前的可用数据，可以得出结论：禁食动物利用内质网，而含氮酵母利用高尔基体(). 然而，需要进行准确的比较研究，以确定缺乏氨基酸的NRK细胞是否确实利用内质网作为自噬体膜的来源[28]当血清或血清和氨基酸诱导自噬时，如果它们变成线粒体，则剥夺[39]. 沿着同样的路线，研究用于暗示不同细胞器参与自噬的各种标记蛋白是很重要的[26，39，41，42]在相同的实验装置中并行进行。
不应放弃的另一种可能性先验的自噬体可能是来自多个细胞器的膜镶嵌体。例如，吞噬细胞可能来自一个隔室，而其扩张所需的额外脂质双层可能来自另一个来源(). 例如，质膜和Atg9阳性膜可能有助于吞噬细胞的形成，而内质网、线粒体和/或高尔基体可能是吞噬细胞扩张所必需的。在这方面，值得注意的是，内胚体系统提供了自噬最后步骤所需的膜，即两性体和自溶体的形成() [51]. 细胞有多种膜源可供选择的优点是可以获得大量脂质来维持自噬的进展；自噬体是巨大的载体，在这种降解途径的诱导下产生了大量的自噬小体。人们可以想象，单个细胞内细胞器无法提供足够的膜，特别是在长期饥饿或应激期间。
最后，迄今为止与自噬体生物发生有关的不同细胞器是否有助于非选择性的大量自噬或选择性形式的自噬，如有丝分裂（线粒体选择性降解）或嗜酸细胞吞噬（过氧化物酶体选择性降解），仍有待确定。在这方面，观察发现内质网与吞噬细胞的内外膜相连[26-28]可能表明在闭合吞噬细胞内部发现的内质网并没有经历一般的大量自噬过程，而是通过一种被称为内质网膜或网吞噬的选择性自噬而被特异性降解[52，53]. 类似的解释也适用于吞噬细胞和自噬体生物发生中的其他细胞器。
这个假设牵涉到自噬体的多种膜来源，在分子力学水平上是可以调和的吗？可能是的。除了跨膜蛋白Atg9外，核心Atg机制由与膜瞬时结合的可溶性蛋白质组成。因此，细胞可以通过靶向信号和/或分子来选择膜源，从而启动Atg机械装置与所选细胞器的组装。
自体吞噬膜与药物治疗
实验证据表明，自噬体的生物发生可能是一个在不同水平上非常复杂的过程，包括对不同细胞和环境线索的调节，以及膜来源的选择。
确定或至少了解自噬体膜的起源有任何治疗价值吗？我们相信这一发现不会有显著的治疗价值就其本身而言但这将是自噬体生物发生研究的一个基本进展。然而，自噬缺陷是各种疾病的基础，脂质双层从其来源传递到自噬体形成部位是一个高度调控的过程，涉及一些已被证明对自噬进展至关重要的蛋白质，这些蛋白质可能是药物调节自噬的靶点[54]. 同样值得记住的是，当蛋白质参与的途径的步骤被定义时，为蛋白质分配功能的任务通常更容易完成。
跨膜蛋白Atg9就是一个很好的例子。由于其与脂质双层的内在联系，人们推测Atg9可能参与提供自噬体生物生成所需的膜成分。Atg9贩运的变化与自噬诱导直接相关，这一发现支持了这一概念[19，47]，可能是因为它对吞噬体组装位点/吞噬体形成的关键贡献[19]. 毫不奇怪，Atg9的转运是由信号级联控制的[55]. 虽然Atg9本身迄今为止尚未与特定疾病相关，但调节这种蛋白贩运的因素的改变，如参与自噬的磷脂酰肌醇-3-激酶复合物[47，56]是肿瘤发生的直接原因[57，58]. 在这种情况下，肿瘤抑制因子Bif-1也与Atg9有关[59]. 这些观察结果支持了以下可能性：特定疾病可能是自噬期间脂质双层通量调节不当的现象学表现。因此，调节这些途径的因素将是旨在恢复正常细胞膜供应，从而使自噬正常进行的药物的最佳靶点。
结论和未来方向
自发现自噬以来，自噬体的膜起源一直是该领域激烈争论的主题。最近采用先进技术的研究证实并扩展了开创性的超微结构观察，并对这些独特载体的膜起源提供了一些见解。然而，最近工作的不同结论尚未给出明确答案，而是提出了现在需要解决的新问题。针对这一现象的工作刚刚开始。
致谢
作者希望感谢马克·范佩斯基（Marc van Peski）为这些数字所做的准备。Fulvio Reggiori得到了荷兰卫生研究与发展组织（ZonMW-VIDI-917.76.329）和荷兰科学研究组织（化学科学，ECHO拨款-700.59.003，地球与生命科学，开放计划拨款821.02.017）的支持。莎伦·图泽（Sharon Tooze）得到英国癌症研究中心（Cancer Research UK）的支持。
缩写
| Atg公司 | 自噬相关 |
| DFCP1型 | 双FYVE蛋白1 |
| 陷阱 | 可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着受体 |
| 三维 | 三维 |
工具书类
1Maiuri MC、Zalckvar E、Kimchi A、Kroemer G.自噬和自杀：自噬与凋亡之间的相互对话。Nat Rev Mol细胞生物学。2007;8:741–52. doi:10.1038/nrm2239。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 2Kroemer G、Marino G、Levine B.自噬和综合应激反应。分子细胞。2010;40:280–93. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.023。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 三。水岛N，Levine B.哺乳动物发育和分化中的自噬。自然细胞生物学。2010;12:823–30. doi:10.1038/ncb0910-823。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 4Levine B，Deretic V.揭示自噬在先天性和适应性免疫中的作用。Nat Rev免疫学。2007;7:767–77. doi:10.1038/nri2161。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 5Deretic V、Levine B.自噬、免疫和微生物适应。细胞宿主微生物。2009;5:527–49. doi:10.1016/j.chom.2009.05.016。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 6Cuervo AM。自噬与衰老：让旧扫帚继续工作。趋势Genet。2008;24:604–12. doi:10.1016/j.tig.2008.10.002。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 7Levine B.细胞生物学：自噬与癌症。自然。2007;446：745–7。doi:10.1038/446745a。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 8莱文B，瑞岛N，维珍HW。免疫和炎症自噬。自然。2011;469:323–35. doi:10.1038/nature09782。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 9Levine B，Kroemer G.自噬在疾病发病机制中的作用。单元格。2008;132:27–42. doi:10.1016/j.cell.2007.12.018。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 10水岛N、莱文B、克尔沃AM、克林斯基DJ。自噬通过细胞自我控制与疾病作斗争。自然。2008;451:1069–75. doi:10.1038/nature06639。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 11谢Z，克林斯基DJ。自噬体形成：核心机制和适应。自然细胞生物学。2007;9：1102–9。doi:10.1038/ncb1007-1102。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月15日进行评估 12Yoshimori T，Noda T.关于哺乳动物自噬中膜生物发生的研究。当前操作细胞生物学。2008;20:401–7. doi:10.1016/j.ceb.2008.03.010。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 13Eskelinen EL。哺乳动物细胞自噬空泡的成熟。自噬。2005年；1：1-10.doi:10.4161/auto.1.1.1270。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 14密歇根州科伦坡市Militello路，一层膜诞生了：自噬小室的起源。当前分子医学。2011;11:197–203. doi:10.2174/156652411795243441。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 15Eskelinen EL、Reggiori F、Baba M、Kovács AL、Seglen PO。眼见为实：电子显微镜对自噬研究的影响。自噬。2011;7:935–56. doi:10.4161/auto.7.9.15760。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 16Mizushima N、Yamamoto A、Hatano M、Kobayashi Y、Kabeya Y、Suzuki K、Tokuhisa T、Ohsumi Y、Yoshimori T。使用Apg5缺陷小鼠胚胎干细胞解剖自噬体形成。细胞生物学杂志。2001;152:657–68. doi:10.1083/jcb.152.4.657。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
由Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 17Itakura E，Mizushima N.通过哺乳动物Atg蛋白的层次分析表征自噬体形成位点。自噬。2010;6:764–76. doi:10.4161/auto.6.6.12709。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 18Suzuki K，Kubota Y，Sekito T，Ohsumi Y。自噬前结构组织中Atg蛋白的层次结构。基因细胞。2007;12:209–18. doi:10.1111/j.1365-2443.2007.01050.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 19Mari M、Griffith J、Rieter E、Krishnappa L、Klonsky DJ、Reggiori F。在自噬体生物发生的早期阶段起作用的含有Atg9的隔室。细胞生物学杂志。2010;190:1005–22. doi:10.1083/jcb.200912089。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 20Reggiori F，Tooze SA。自噬体的激活。开发单元。2009;17：747-8。doi:10.1016/j.devcel.2009.12.004。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 21Tooze SA，Yoshimori T.自噬体膜的起源。自然细胞生物学。2010;12:831–5. doi:10.1038/ncb0910-831。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 22Arstila AU，Trump BF.细胞自噬细胞增多的研究。胰高血糖素给药后肝脏中自噬空泡的形成。《美国病理学杂志》。1968;53:687–733. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 23Stromhaug PE、Berg TO、Fengsrud M、Seglen PO。大鼠肝细胞自噬体的纯化和表征。生物化学杂志。1998;335:217–24. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 24Yokota S.邻苯二甲酸二辛酯引起的过量过氧化物酶体降解过程中自噬体的形成。欧洲细胞生物学杂志。1993;61:67–80.[公共医学][谷歌学者] 25爱立信JL。诱导细胞自噬的研究。I.带有体内标记溶酶体的细胞的电子显微镜。实验细胞研究。1969;55:95–106. doi:10.1016/0014-4827（69）90462-5。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 26华盛顿州邓恩。，自噬机制的研究：自噬液泡的成熟。细胞生物学杂志。1990;110:1923–33. doi:10.1083/jcb.110.6.1923。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 27Hayashi-Nishino M、Fujita N、Noda T、Yamaguchi A、Yoshimori T、Yamamoto A。内质网的一个亚结构域形成自噬体形成的摇篮。自然细胞生物学。2009;11:1433–7. doi:10.1038/ncb1991。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数9
由Kerstin Radtke和Michel Desjardins于2009年12月23日进行评估，Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 28Yla-Anttila P、Vihinen H、Jokitalo E、Eskelinen EL。3D断层扫描显示吞噬细胞和内质网之间的连接。自噬。2009;5：1180–5。doi:10.4161/auto.5.8.10274。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数8
Daniel Klonsky于2009年12月1日进行评估 29Fujita N、Havashi-Nishino M、Fukumoto H、Omori H、Yamamoto A、Noda T、Yoshimori T。Atg4B突变体阻碍LC3副logue的脂质化并导致自噬体闭合缺陷。分子生物学细胞。2008;19:4651–9. doi:10.1091/mbc。E08-03-0312。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 30Axe EL、Walker SA、Manifava M、Chandra P、Roderick HL、Habermann A、Griffiths G、Ktistakis NT。富含磷脂酰肌醇3-磷酸的膜室形成的自噬体，并动态连接到内质网。细胞生物学杂志。2008;182:685–701. doi:10.1083/jcb.200803137。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数8
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 31Matsunaga K、Morita E、Saitoh T、Akira S、Ktistakis NT、Izumi T、Noda T、Yoshimori T。自噬需要通过Atg14L内质网靶向PI3-激酶复合物。细胞生物学杂志。2010;190:511–21. doi:10.1083/jcb.200911141。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 32Polson HE、de Lartique J、Rigden DJ、Reedijk M、Urbe S、Clague MJ、Tooze SA。哺乳动物Atg18（WIPI2）定位于ω-锚定吞噬体并积极调节LC3脂质氧化。自噬。2010;6:506–22. doi:10.4161/auto.6.4.11863。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 33Huang J、伯明翰CL、Shahnazari S、Shiu J、Zheng YT、Smith AC、Campellone KG、Heo WD、Gruenheid S、Meyer T、Welch MD、Ktistakis NT、Kim PK、Klonsky DJ、Brumell JH。抗菌自噬发生在内质网PI（3）P富集区，需要Rab1 GTPase。自噬。2011;7:17–26. doi:10.4161/auto.7.1.13840。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 34Lynch-Day M.A、Bhandari D、Menon S、Huang J、Cai H、Bartholomew CR、Brumell JH、Ferro-Novick S、Klinsky DJ。Trs85将Ypt1 GEF、TRAPPIII引导至吞噬细胞，以促进自噬。美国国家科学院院刊。2010;107:7811–6. doi:10.1073/pnas.1000063107。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 35Winslow AR、Chen CW、Corrochano S、Acevedo-Arozena A、Gordon DE、Peden AA、Lichtenberg M、Menzies FM、Ravikumar B、Imarisio S、Brown S、O'Kane CJ、Rubinsztein DC。α-Synuclein损伤巨自噬：对帕金森病的影响。细胞生物学杂志。2010;190:1023–37. doi:10.1083/jcb.201003122。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数9
由Vojo Deretic于2010年10月4日、Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 36Zoppino FC、Militello RD、Slavin I、Alvarez C、Colombo MI。自噬体的形成依赖于小GTPase Rab1和功能性ER出口位点。交通。2010;11:1246–61. doi:10.1111/j.1600-0854.2010.01086.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 37Kim J，Huang WP，Stromhaug PE，Klinsky DJ。新生囊泡形成之前，多重自噬和细胞质到空泡靶向成分向空泡周围膜室的聚合。生物化学杂志。2002;277:763–73. doi:10.1074/jbc。M109134200。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 38Suzuki K、Kirisako T、Kamada Y、Mizushima N、Noda T、Ohsumi Y。APG基因协同功能组织的自噬前结构对自噬体的形成至关重要。EMBO J。2001;20:5971–81. doi:10.1093/emboj20.21.5971。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 39Hailey DW、Rambold AS、Satpute-Krishnan P、Mitra K、Sougrat R、Kim PK、Lippincott-Schwartz J.线粒体在饥饿期间为自噬体生物生成提供膜。单元格。2010;141:656–67. doi:10.1016/j.cell.2010.04.009。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数16
由Eric Lau和Ze'ev Ronai于2010年6月1日进行评估，Yi Xiang和Yanzhuang Wang于2010年7月1日评估，Maria Markaki和Nektarios Tavernarakis于2010年8月21日评估，Roy Gross（2010年10月21日）评估，Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日评估 40Tanida I、Ueno T、Kominami E.LC3接合系统在哺乳动物自噬中的作用。国际生物化学与细胞生物学杂志。2004;36:2503–18. doi:10.1016/j.bicel.2004.05.009。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 41Ravikumar B、Moreau K、Jahreiss L、Puri C、Rubinsztein DC。质膜有助于形成前自噬体结构。自然细胞生物学。2010;12:747–57. doi:10.1038/ncb2078。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
由Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2010年10月20日进行评估 42Moreau K、Ravikumar B、Renna M、Puri C、Rubinsztein DC。自噬体前体成熟需要同型融合。单元格。2011;146:303–17. doi:10.1016/j.cell.2011.06.023。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数8
由Thierry Galli于2011年9月9日、Vojo Deretic于2011年10月18日、Muriel Mari和Fulvio Reggiori于11月16日进行评估 43Nair U、Jotwani A、Geng J、Gammoh N、Richerson D、Yen WL、Griffith J、Nag S、Wang K、Moss T、Baba M、McNew JA、Jiang X、Reggiori F、Melia TJ、Klinsky DJ。巨自噬需要SNARE蛋白。单元格。2011;146:290–302. doi:10.1016/j.cell.2011.06.022。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数9
由Sascha Martens于2011年7月28日、Kerstin Radtke和Michel Desjardins于2011年10月4日进行评估 44耿J，Nair U，Yasumura Yolimitsu K，Klionsky DJ。后高尔基体Sec蛋白是酿酒酵母自噬所必需的。分子生物学细胞。2010;21:2257–69. doi:10.1091/mbc。E09-11-0969。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数8
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 45Bodemann BO、Orvedahl A、Cheng T、Ram RR、Ou YH、Formstecher E、Maiti M、Hazelett CC、Wauson EM、Balakireva M、Camonis JH、Yeaman C、Levine B、White MA。RalB和外囊通过直接激活自噬体组装介导细胞饥饿反应。单元格。2011;144:253–67. doi:10.1016/j.cell.2010.12.018。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数13
由Sascha Martens于2011年2月17日、Jianglan Liu和Wei Guo于2011年3月23日、Raphael Valdivia于2011年4月24日、Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年5月17日进行评估 46Ohashi Y，Munro S.从Golgi-endosomal系统向酵母自噬体输送膜。分子生物学细胞。2010;21：3998–4008。doi:10.1091/mbc。E10-05-0457。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 47Young AR、Chan EY、Hu XW、Köchl R、Crawshaw SG、High S、Hailey DW、Lippincott-Schwartz J、Tooze SA。TGN和内体之间哺乳动物Atg9的饥饿和ULK1依赖性循环。细胞科学杂志。2006;119:3888–900. doi:10.1242/jcs.03172。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 48Yamamoto A，Masaki R，Tashiro Y.通过凝集素细胞化学对大鼠肝细胞自噬体的隔离膜和限制膜进行表征。组织化学与细胞化学杂志。1990;38:573–80. doi:10.1177/38.4.2319125。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 49van der Vaart A，Griffith J，Reggiori F.酵母酵母中自噬体噬菌体的扩张需要高尔基体的退出。分子生物学细胞。21:2270–84. doi:10.1091/mbc。E09-04-0345。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 50Yen WL、Shintani T、Nair U、Cao Y、Richardson BC、Li Z、Hughson FM、Baba M、Klinsky DJ。保守的寡聚高尔基复合体参与自噬过程中的双层囊泡形成。细胞生物学杂志。2010;188:101–14. doi:10.1083/jcb.200904075。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 51Fader CM，科伦坡MI。自噬和多泡体：两个密切相关的伙伴。细胞死亡不同。2009;16:70–8. doi:10.1038/cdd.2008.168。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 52Kincaid MM，Cooper AA。ERADicate ER stress or die trying。抗氧化剂氧化还原信号。2007;9:2373–87. doi:10.1089/ars.2007.1817。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 53Kondratyev M、Avezov E、Shenkman M、Groisman B、Lederkremer GZ。内质网应激期间ERAD和未折叠蛋白反应机制的PERK依赖性分区。实验细胞研究。2007;313:3395–407. doi:10.1016/j.yexcr.2007.006。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 54Fleming A、Noda T、Yoshimori T、Rubinstein DC。自噬的化学调节剂作为生物探针和潜在的治疗方法。自然化学生物。2011;7：9–17.doi:10.1038/nchembio.500。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 55Webber JL，Tooze SA。p38alpha MAPK通过mAtg9和p38IP对自噬的协调调节。EMBO J。2009;29:27–40. doi:10.1038/emboj.2009.321。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 56Reggiori F，Tucker KA，Stromhaug PE，Klionsky DJ。Atg1-Atg13复合物从自噬前结构调节Atg9和Atg23的回收转运。开发单元。2004;6:79–90. doi:10.1016/S1534-5807（03）00402-7。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 57Liang XH、Jackson S、Seaman M、Brown K、Kempkes B、Hibshoosh H、Levine B。beclin 1诱导自噬和抑制肿瘤发生。自然。1999;402:672–6. doi:10.1038/45257。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数6
由Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 58Takahashi Y、Coppola D、Matsushita N、Cualing HD、Sun M、Sato Y、Liang C、Jung JU、Cheng JQ、MuléJJ、Pledger WJ、Wang HG。Bif-1通过UVRAG与Beclin 1相互作用并调节自噬和肿瘤发生。自然细胞生物学。2007;9:1142–51. doi:10.1038/ncb1634。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] F1000系数11
由Harald Stenmark于2007年10月22日、Daniel Klonsky于2007年11月7日、Muriel Mari和Fulvio Reggiori于2011年11月16日进行评估 59Takahashi Y、Meyerkord CL、Wang HG。自噬体形成的谈判膜：Bif-1/嗜内素B1对自噬和肿瘤发生的调节。自噬。2008;4:121–4.[公共医学][谷歌学者] 60Itakura E、Kishi C、Inoue K、Mizushima N。Beclin 1与哺乳动物Atg14和UVRAG形成两种不同的磷脂酰肌醇3-激酶复合物。分子生物学细胞。2008;19:5360–72. doi:10.1091/mbc。E08-01-0080。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 61细川N、佐佐木T、家村S、夏目漱石T、原田T、水岛N。Atg101，一种与Atg13相互作用的新型哺乳动物自噬蛋白。自噬。2009;5:973–9. doi:10.4161/auto.5.7.9296。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 
