细胞生长控制中的自噬

摘要

引言

为了有效繁殖，真核细胞必须以适合细胞外环境的方式生长。对于单细胞生物来说，生长和分裂的决定很简单。在适当的营养物质（葡萄糖和氨基酸）的存在下，细胞将增大其大小和质量，并最终分裂。尽管多细胞生物生长和分裂的决定因对细胞间信号和激素信号的反应性需要而变得复杂，但对这些信号作出反应所需的许多生物机制仍然高度保守。其中一种保守的途径是自噬，它代表了细胞分解代谢生物大分子的主要机制(莱文和克林斯基，2004年). 通过与溶酶体直接融合（即微自噬），少量细胞质或特定蛋白质可能会发生这种情况，即受体直接介导含有特定识别基序的细胞质蛋白质导入溶酶体（即伴侣介导的自噬或者它可以通过吞噬整个细胞器和长寿命蛋白质的囊泡的从头形成发生（即大自噬）。本综述的重点是宏自噬在后生动物细胞生长调节中的作用。

虽然细胞大小的增加和细胞增殖都有助于细胞生长，但细胞分裂的速度本身是由细胞大小的变化调节的。因此，细胞大小的调节在调节细胞生长中至关重要。增加细胞的质量需要蛋白质、DNA和RNA等大分子的净合成，这最终需要能量输入。相反，对饥饿或压力的反应通常涉及大分子重塑、能量生产和现有大分子的分解代谢。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/TOR通路已成为整合多种信号通路以促进细胞生长和蛋白质合成的中心管道；自噬是分解代谢活动的主要途径(他和克林斯基，2009年;Hietakangas和Cohen，2009年). 从目的论的角度来看，一个有效的系统会将自噬的控制与细胞生长的控制结合起来，促进其中一个的线索会抑制另一个，从而防止能量和营养的无效使用。事实上，自噬和PI3K信号通路都已进化为对多种细胞生长和营养信号作出反应，包括生长因子、氨基酸的存在以及葡萄糖和能量的存在。此外，自噬者限制细胞生长并促进细胞应激期间的存活。考虑到TOR信号和自噬所控制的紧密交织的过程，先前假设的这些途径之间的协调和串扰现在正在得到证实。

胰岛素/生长因子

合成激素（如胰岛素和生长因子）通过积极激活TOR信号和抑制自噬来调节细胞生长。毫不奇怪，许多关键信号分子在这两种途径之间是保守的（例如AMPK、TSC2和Vps34）。虽然TOR存在于两种信号复合物中，即TOR复合物1（TORC1）和TOR复合体2（TORC2），但本次讨论的重点是雷帕霉素敏感的TORC1，它是负责评估营养物质和生长因子信号的存在以控制蛋白质翻译和细胞生长的主要复合物（Loewith 2002；Hietakangas 2009年). 胰岛素是一种特性良好的生长因子，通过典型的PI3K-TOR途径发出信号。在适当的生长因子存在下，受体酪氨酸激酶磷酸化靶点（例如IRS1）以刺激1类PI3K从磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌糖3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3的积累被第十染色体上缺失的PTEN、磷酸酶和张力蛋白同源物抑制，这是PI3K-TOR通路中的一种重要负调控蛋白。PIP3在膜上的可用性导致Akt的激活，Akt抑制结节性硬化复合物（TSC1/TSC2）。这种异二聚体复合物促进了Rheb（Ras-related GTPase）的GTPase活性，使Rheb-GTP成为Rheb-GDP。Rheb-GTP激活TORC1激酶活性，而Rheb-GDP抑制复合物。生长因子刺激的净效应是Rheb-GTP和TORC1的激活。除了自噬抑制外，TORC1途径的一些重要下游效应包括核糖体S6蛋白激酶（S6K1）的激活、延伸因子4E结合蛋白（4E-BP1）的抑制以及真核生物翻译起始因子4E（eIF4E）的随后激活。这些下游效应器对核糖体生产、蛋白质翻译以及最终细胞生长至关重要(Lum等人，2005年b;Wang和Proud，2009年).

PI3K-TOR通路在调节生长控制中的中心作用与人类疾病有关，因为TORC抑制剂（如PTEN、LKB1、TSC1/2）的缺失或TORC的组成性激活（如PI3K或Ras信号过度激活）会导致散发性癌症和癌症易感综合征(Samuels等人，2004年;Shaw和Cantley，2006年). 例如，PTEN在考登氏病（Cowden’s disease）中发生突变，该病的特征是皮肤粘膜病变（毛乳头状瘤、口腔乳头状瘤和肢端角化性乳头状瘤），PTEN的突变也容易导致多种其他人类癌症(Keniry和Parsons，2008年). 结节性硬化综合征1或2在以皮肤纤维瘤和各种组织错构瘤生长为特征的同名综合征中发生突变（Schwartz，2007）。

虽然TORC激活需要生长因子，但它是生长因子撤回这会导致自噬。受体酪氨酸激酶信号传导在自噬抑制中的作用的早期证据来自于秀丽线虫.损失秀丽线虫daf-2胰岛素样受体酪氨酸激酶的同源物诱导自噬，以介导组成dauer形成、寿命延长、病原体抵抗和β淀粉样肽降解增加(Florez-McClure等人，2007年;Hansen等人，2008年;Hars等人，2007年;Jia等人，2009年;Melendez等人，2003年). 类似地，在果蝇属，其胰岛素样肽（DILPs）的缺失导致自噬和严重生长迟缓(Zhang等人，2009年). 除了胰岛素信号外，其他生长因子信号的丢失也会导致自噬。例如，当白细胞介素-3（IL-3）与其受体结合时，IL-3诱导酪氨酸磷酸化，激活造血细胞系内的MAPK级联，IL-3从永生化、凋亡缺陷（Bax^−/−贝克^−/−)细胞导致自噬的诱导(Lum等人，2005a). 此外，EGFR信号缺失或基质脱落导致乳腺上皮细胞自噬的诱导(Fung等人，2008年).

生长因子撤除诱导自噬机制的确定提供了自噬调节和TORC信号之间最早的联系之一；来自进化多样的模型系统的证据一贯表明，生长因子通过激活I类PI3K-TORC信号通路抑制自噬(Arico等人，2001年;Petiot等人，2000年;Rusten等人，2004年;Scott等人，2004年). 尽管TORC1的激活对于生长因子存在下的自噬抑制是必要且充分的，但尚未确定基础自噬的抑制是否足以解释生长因子诱导自噬，或是否有其他信号（即低能状态或限制营养素的可利用性）可能与TOR并行作用的细胞需要更直接地激活自噬。

氨基酸

TORC和自噬可能比它们对生长因子的反应在进化上更保守，它们对环境营养素的存在作出反应。即使存在足够的生长因子信号，TORC信号也需要存在细胞内氨基酸，尤其是像亮氨酸这样的支链氨基酸，以实现TOR的最大激活(Christie等人，2002年;Hara等人，1998年). 发现L-谷氨酰胺通过SLC7A5/SLC3A2双向转运体促进亮氨酸和其他必需氨基酸的输入，从而积极调节细胞大小，从而突出了氨基酸在调节细胞生长中的中心作用(Nicklin等人，2009年). 当细胞内氨基酸含量低时，Rheb与mTORC1的结合受到损害，这种损害不依赖于Rheb对TSC2甚至GTP的结合(Long等人，2005年;Nobukuni等人，2005年;Smith等人，2005年).

尽管氨基酸促进TORC1活性的确切传感器仍不明确，但最近的研究已经开始揭示其氨基酸依赖性信号传导的机制。Rag-GTPases是RagA/B-GTP与RagC/D-GDP的异二聚体，已通过猛禽被鉴定为mTORC1的直接结合伙伴，并与TORC1信号的氨基酸敏感性有关(Kim等人，2008年;Sancak等人，2008年). 这种调节被认为不是通过mTOR的直接激活发生的，而是通过mTORC1复合物的亚细胞再定位到也含有Rab7的囊泡室(Sancak等人，2008年). 有人提出，Rag异二聚体通过将络合物带到法尼基化大黄附近来促进TORC1的氨基酸依赖性信号传导。然而，TORC1和Rheb的精确内膜定位及其定位动力学仍有待积极研究(Buerger等人，2006年;Drenan等人，2004年;江和沃格特，2008;Sancak等人，2008年).

一项独立的研究也暗示了脂肪信号和囊泡运输在氨基酸依赖性TORC1信号中的重要性。Vps34是一种III类PI3激酶，磷酸化磷脂酰肌醇（PI）形成磷脂酰肌糖3-磷酸（PI3P），已被鉴定为TORC的氨基酸依赖性激活剂(Byfield等人，2005年;Nobukuni等人，2005年). Vps34膜信号在调节TORC1激活中的作用特别有趣，因为最近的研究表明Beclin 1可能在囊泡分类和膜运输中发挥作用，Beclin是自噬的上游调节器和Vps34的结合伙伴(Itakura等人，2008年;Matsunaga等人，2009年;Zhong等人，2009年). 奇怪的是，在中激活TORC不需要Vps34果蝇属，因此尚不清楚这种调节是否在进化上保守(Juhasz等人，2008年). 因此，一个高度优先的研究将是揭示Vps34、Beclin 1和自噬体/囊泡运输的其他成分在TORC1调节的串扰中的确切作用，并进一步确定这是否在所有后生动物中都是保守的。

虽然TORC激活需要氨基酸，但缺席氨基酸通过多种机制诱导自噬。营养饥饿通过抑制TORC1信号间接激活自噬，该信号在营养丰富的条件下抑制含有Atg13、黏着斑激酶相互作用蛋白200（FIP200）和unc-51样激酶1和2（ULK1/2）的复合物；这种调节可能对自噬和TORC1信号的协调调节很重要(细川等人，2009年;Jung等人，2009年). 然而，通过PI3K-TOR途径发出信号只是自噬对氨基酸敏感的多种方式之一。

氨基酸饥饿也与通过Raf激酶信号级联调节自噬有关。在这个级联反应中，Raf-1以氨基酸依赖的方式激活MEK1/2（MAPK/ERK激酶），后者激活ERK1/2（细胞外信号调节激酶1和ERK2丝裂原活化激酶）。Erk激酶磷酸化GAIP，一种Gα相互作用蛋白，其磷酸化促进其在Gα亚基上的GAP活性_i3类最终促进自噬的蛋白质(Ogier-Denis等人，2000年;Pattingre等人，2003年;Shaw和Cantley，2006年). 然而，Raf也是Ras的下游，Ras通过I类PI3K-TOR信号通路抑制自噬(Furuta等人，2004年). Ras通过其Raf-1和PI3K-TOR效应臂对自噬的矛盾调节是否代表了生物检查点控制，或者它是否是特定细胞系的人工产物，还有待确定。

氨基酸剥夺还通过eIF2α和内质网应激/综合应激反应发出信号激活自噬(罗恩和沃尔特，2007年;Talloczy等人，2002年). 在从酵母到哺乳动物的保守途径中，氨基酸的有限供应导致tRNAs不带电，Gcn2（一般控制非去抑制性-2）激活，真核生物翻译起始因子-2在其α亚基（eIF2α）上磷酸化(Wek等人，1995年;Zhang等人，2002年). 磷酸化的eIF2α反过来抑制eIF2B（一种五聚鸟嘌呤核苷酸交换因子）将eIF2再循环到其活性GTP结合状态。eIF2α的磷酸化还导致ATF4（激活转录因子4）的上调，ATF4是一种转录因子，它反过来激活转录程序，通过诱导自噬基因、氨基酸转运蛋白、抗氧化反应蛋白和伴侣蛋白来应对不同的细胞应激(Harding等人，2000年;Hinnebusch和Natarajan，2002年;Milani等人，2009年;Natarajan等人，2001年;Vattem和Wek，2004年). 鉴于eIF2α在应对细胞应激中的广泛作用，它也是其他应激激酶的靶点（例如病毒感染期间的PKR，未折叠蛋白反应期间的PERK）也就不足为奇了，因此它形成了一条激活自噬以应对氨基酸饥饿和其他细胞损伤的共同途径(Talloczy等人，2002年).

能量感应/葡萄糖

除了氨基酸外，细胞还必须供应葡萄糖、脂肪酸或丙酮酸，以保持ATP的持续供应(Lum等人，2005年b). 正的生长信号和自噬都与细胞内的可用能量密切相关。这在很大程度上是通过细胞内ATP水平来感知的。细胞的主要能量感应途径是具有良好特征的AMPK途径(哈迪，2007). AMPK是一种必需的异三聚体激酶，在能量消耗期间通过增加AMP与ATP的比值激活，并被糖原抑制。当AMP与调节性γ亚基结合时，LBK1/STK11可以磷酸化并激活AMPK的催化α亚基。相反，调节性β亚单位可以与糖原结合以抑制AMPK活性。AMPK激活的净效应是能量产生途径（如谷氨酸受体、胰岛素敏感性）的上调和能量储存途径（如糖原合成、脂质合成）的抑制。AMPK通过磷酸化TSC2抑制TORC1复合物，然后激活Rheb-GTP上TSC1/2的GAP活性，有利于Rheb-GDP的形成，从而使TORC1失活(Inoki等人，2003年). 在平行抑制途径中，AMPK还磷酸化并抑制TORC1定义成分Raptor，导致Raptor和14-3-3之间的相互作用，从而中断其与TOR的结合(Gwinn等人，2008年). LKB1/STK11突变导致Peutz-Jeghers，其特征是色素异常和恶性倾向(哈迪，2007;Inoki等人，2003年).

与生长因子撤除类似，活性AMPK对TORC1信号的抑制可以通过分解代谢过程上游调节因子的去抑制间接诱导自噬。来自酵母的证据表明，AMPK在诱导自噬中也有更直接的作用。AMPK的酵母同源物Snf1通过分别作用于ULK和Atg13的酵母同源物Atg1和Atg13来促进自噬(Wang等人，2001年). 然而，AMPK在哺乳动物细胞自噬激活中的直接作用尚未被证实。事实上，在哺乳动物细胞中的早期研究表明AMPK抑制自噬(萨马利和塞格伦，1998年). 然而，最近的研究表明，与酵母相似，AMPK诱导自噬(松井等人，2007年; Meley等人）。

细胞应激

除了对细胞生长信号作出反应外，自噬在限制细胞生长和促进细胞在应激时存活方面也至关重要。细胞的应激反应大多集中在通过内质网通过未折叠蛋白反应发出的信号上。哺乳动物细胞具有三个ER跨膜受体（IRE1α、ATF6和PERK），负责传递应激反应(Bernales等人，2006年;罗恩和沃尔特，2007年). IRE1α和PERK的最佳特征是调节自噬的能力。

IRE1α，肌醇需要蛋白-1α，代表未折叠蛋白反应中最保守的核心。在内质网应激激活后，IRE1α自磷酸化诱导构象改变，使其通过其细胞质域与衔接蛋白肿瘤坏死因子-α（TNF-α）受体相关因子2（TRAF2）结合(Urano等人，2000年). TRAF2的募集已被证明通过激活c-Jun NH（2）-末端激酶（JNK）在刺激自噬反应中起重要作用(Ogata等人，2006年). 反过来，JNK介导的Bcl-2磷酸化和Bcl-2/Beclin 1复合物的破坏，以及JNK中介导的Beclin 1转录上调可能有助于诱导自噬(Li等人，2009年;Pattingre等人，2009年;Wei等人，2008年).

在JNK激活的平行途径中，IRE1α–TRAF2复合物也招募IκB激酶（IKK）(Hu等人，2006年). 活性IKK以核因子κB（NF-κB）转录依赖的方式诱导自噬(Criollo等人，2009年). 引人注目的是，IKK的缺失导致自噬的诱导受损，这表明IKK介导的自噬诱导与其他内质网应激信号通路无关。虽然IKK激活似乎抑制了TOR信号传导并诱导AMPK和JNK，但IKK活化如何促进自噬尚不清楚。

与IRE1α相反，PERK诱导的自噬似乎是转录依赖性的。作为对未折叠蛋白的反应，PERK可以磷酸化eIF2α，从而激活自噬的转录上调，如前所述(Kouroku等人，2007年). 如前所述，其他能够感应细胞应激的激酶，包括GCN2和干扰素诱导的双链RNA依赖性蛋白激酶R（PKR），也可以激活eIF2α以应对氨基酸缺乏和病毒感染等情况(Kouroku等人，2007年;Talloczy等人，2002年). 最后，作为细胞内钙储存的主要场所，内质网应激也导致细胞内钙储备的释放。这种释放可能通过CaMKKβ依赖性激活AMPK而激活自噬(Hoyer-Hansen等人，2007年).

由于内质网能够整合各种细胞应激信号，包括饥饿、缺氧、错误折叠的蛋白质和感染，因此它在目的论上是一个很好的传感器，可以在应激期间限制细胞生长。内质网应激在限制细胞生长中的突出作用与目前的模型一致，在该模型中，内质网被认为是自噬体结构膜的来源(Axe等人，2008年). 虽然已知Bcl-2通过与Beclin 1的BH3结构域直接相互作用抑制自噬，但这种抑制的确切机制细节尚不清楚(Pattingre等人，2005年;Sinha等人，2008年). 考虑到ER-localized Bcl-2是抑制Beclin 1自噬功能的形式，以及最近发现的自噬前体结构起源于ER膜，有可能Bcl-2将Beclin 2隔离在ER膜亚域中，远离ER中自噬后体结构(Axe等人，2008年). 根据该模型，为了应对各种细胞应激源（例如营养缺乏、未折叠蛋白、病毒蛋白等），Bcl-2的磷酸化及其随后从Beclin 1/Vps34复合物中分离可能有助于自噬体膜的形成。

自噬和TOR信号之间的串扰

TORC1和自噬途径之间的直接相互作用有助于协调各自的合成代谢和分解代谢过程。如上所述，部分协调调节通过TORC1依赖性磷酸化和含有Atg13、FIP200和ULK1/2的复合物失活发生(细川等人，2009年;Jung等人，2009年). 当TOR信号被抑制时（例如生长因子退出、饥饿或药物治疗），ULK被激活，磷酸化并激活Atg13和FIP200以诱导自噬。由于ULK-Atg13-FIP200复合物在自噬的上游发挥作用，TORC1对该复合物的直接抑制磷酸化可能是一个重要的信号步骤。ULK-Atg13-FIP200复合物诱导后生动物自噬的确切机制尚待确定。

尽管自噬的调节明显是TOR信号的下游，但越来越多的证据表明自噬也可能调节TOR信号。通过类似S6K1的TOR下游靶点的磷酸化评估，自噬阳性调节物抑制TOR通路的激活（例如ULK1、Atg13）(Jung等人，2009年;Lee等人，2007年). Vps34可能对通过TORC的氨基酸敏感信号起重要作用的发现表明，在调节自噬和细胞生长方面有额外的协调作用(Byfield等人，2005年;Nobukuni等人，2005年). 乍一看，Vps34的细胞生长促进特性似乎与其在启动自噬囊泡成核以调节自噬中的作用相冲突。然而，这种明显的差异可能代表具有不同功能的Beclin 1/Vps34不同复合物的功能。例如，Vps34与Beclin 1和Atg14（也称为Atg14L，Barkor）形成复合物，以积极调节自噬体的形成和成熟(Itakura等人，2008年;Matsunaga等人，2009年). Beclin 1还与UVRAG和Rubicon形成Atg14非依赖性的独特复合物，可能在调节自噬体/内体成熟中发挥作用；然而，这些复合物的确切功能尚不清楚(Liang等人，2006年;Liang等人，2008年;Matsunaga等人，2009年;Zhong等人，2009年).

PI3K-TOR信号和自噬之间另一个有趣的接口在于不同类别的PI3K对PI及其衍生物的调节。I类和III类PI3K具有结构相似性，分别作为催化亚基（p110和Vps34）和调节亚基（p85和Vps15）的异二聚体存在。这两种PI3K在各自的信号级联中都是关键的上游调节激酶。在PI3K-TOR信号中，PIP2到PIP3的转换对于PIP3依赖激酶PDK和Akt的下游激活至关重要。类似地，在自噬中，Beclin 1/Vps34复合体将PI转化为PI3P似乎是内质网中ω体萌芽和自噬体最终形成的早期（如果不是最早的）信号事件之一(Axe等人，2008年). 另一个有趣的平行现象是，这两种信号通路都具有脂磷脂酶（PTEN和Jumpy），它们抑制各自通路的激活(Vergne等人，2009年). 尽管PIs在PI3K-TOR信号传导和自噬中的作用已被研究，但对这两种途径如何在脂质信号传导水平上相互作用知之甚少。例如，确定Beclin 1/Vps34在生成PI3P的自噬体上的活性是否最终影响I类PI3K生成PIP3至关重要。考虑到Vps34和TORC信号之间的已知串扰，PI导数在这种串扰中的可能作用需要进一步关注。

与产生PI3P的活性不同，Beclin 1/Vps34可能发挥其他作用，影响TORC信号传导。例如，鉴于最近发现TORC1在激活后重新定位到含有Rab7的小泡，自噬和细胞生长可能通过不同Beclin 1/Vps34复合物对内膜系统不同亚群的作用而协调。在氨基酸和生长因子充足的条件下，假设Beclin 1/Vps34复合物作用于内切体/溶菌体，通过确保含有TORC1-、Rheb-GTP-、Rag-GTPase的小泡的适当成熟和再循环来调节TOR信号复合物。相反，在氨基酸耗尽后，Beclin 1/Vps34复合物可能定位于内质网（ER）膜中的特定位置，在那里它们将促进PI3P的生成，从而启动自噬隔离膜的形成。显然，需要更多的实验来了解Beclin 1/Vps34复合物在调节内膜转运中的作用，以及它如何影响TORC信号传导。

自噬在细胞周期控制中的新功能

由于细胞分裂有助于细胞生长，细胞周期检查点是真核生物生长控制的关键调节点。从G1进入S期的决定由细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）/细胞周期蛋白复合物（例如，细胞周期蛋白D/Cdk4和细胞周期蛋白e/Cdk2）促进，这些复合物被包括p16和p27的CDK抑制剂（CDKIs）抑制。CDK/细胞周期蛋白和CDKIs的水平都是通过泛素化来调节的(谢尔和罗伯茨，1999年). 研究表明，TORC1信号通过影响细胞周期蛋白和CDKIs的水平而促进细胞周期调节(Wang和Proud，2009年).

对于细胞周期和自噬之间的关系知之甚少。使用药物同步化细胞的实验表明，自噬在细胞周期的G1和S期最为活跃，而在有丝分裂中受到抑制(Eskelinen等人，2002年;Tasdemir等人，2007年). 细胞周期的特定调节器也被证明会影响自噬。例如，p14^自动射频是p16基因座的替代阅读框产物，也是G1细胞周期进展的抑制剂，与Bcl-X结合_L（左）Bcl-2抗凋亡家族成员；这种结合破坏了Beclin 1/Bcl-X_L（左）结合并诱导自噬(Pimkina等人，2009年). 此外，CDKI p27的过度表达足以诱导自噬(Liang等人，2007年). 有趣的是，低能量状态（通过AMPK）和氨基酸饥饿都能稳定p27(Leung-Pineda等人，2004年;Liang等人，2007年)提示p27可能在自噬的生理调节中发挥作用。然而，我们对细胞周期对自噬的影响的理解还处于初级阶段，以及细胞周期调节器（如p14）所通过的机制^自动射频而p27，抑制自噬仍然是一个重要的研究领域。

除了与正常细胞周期的联系外，还有证据表明自噬在执行细胞衰老中起着直接作用。细胞衰老是一种不可逆的细胞周期阻滞；它可以由外源性DNA损伤、端粒缺失或癌基因（例如Ras或MEK）过度表达诱导。该途径被认为通过抑制其他受损细胞的增殖来促进肿瘤抑制。癌基因表达诱导许多自噬介质的转录上调，抑制自噬延缓衰老的开始(Young等人，2009年).

尽管没有直接证据表明自噬的遗传破坏或药理学抑制对细胞周期调节有强烈影响，但实验小鼠模型表明，一些自噬蛋白如Beclin 1和Ambra1的缺乏会导致细胞增殖增加(Fimia等人，2007年;Qu等人，2003年). 鉴于自噬在通过特定受体分子（例如p62/SQSTM1）降解泛素化靶点中发挥着新的重要作用，自噬可能在受泛素化影响的细胞信号分子的降解中发挥作用(Kirkin等人，2009年). 自噬的丧失可能导致这些细胞周期调节因子（如CDKI）异常持续存在，并导致异常的细胞周期进入。虽然有越来越多的证据表明自噬在控制细胞增殖中发挥作用，但还需要更多的工作来定义发生这种情况的机制。

自噬与肿瘤抑制

细胞生长控制功能障碍的一个临床重要后遗症是肿瘤发生。虽然PI3K/TOR通路的过度激活在促进肿瘤发生中的作用已被证实，但自噬对肿瘤抑制的作用目前才被证实(Shaw和Cantley，2006年). TOR信号的激活物（例如I类PI3K、Akt和Ras）作为致癌基因发挥作用，而抑制剂（例如TSC1/2、PTEN、LKB1/AMPK）作为肿瘤抑制物发挥作用。相反，自噬激活物（例如LKB1/AMPK、p27、DAPk、PTEN、TSC1/2）起到抑癌作用，而自噬抑制剂（例如Bcl-2、Akt、激活的I类PI3K）起到癌基因的作用。值得注意的是，自噬与既定抑癌基因p53的关系尚不清楚。应激诱导（如DNA损伤）激活p53可诱导自噬，而p53的基础水平似乎可抑制自噬(Feng等人，2005年;莱文和艾布拉姆斯，2008年;Tasdemir等人，2008年). 这种明显的差异可能与p53在影响自噬的多种信号通路中的不同、上下文特异性功能或p53不同的核和细胞质功能有关(莱文和艾布拉姆斯，2008年). 有趣的是，大约1/3的结肠癌相关突变型p53积聚在细胞质中，并抑制自噬，这表明人类癌症中p53突变可能会损害自噬的机制(Morselli等人，2008年). 因此，尽管一些关于p53依赖性自噬控制的数据相互矛盾，但大量证据表明，自噬可能是与肿瘤发生相关的多种信号通路的关键下游效应器。

哺乳动物系统的几项研究已经证实了自噬执行基因在肿瘤抑制中的重要性。Beclin 1和UVRAG（Beclin 1-依赖性自噬的潜在激活物）抑制肿瘤细胞生长在体外和肿瘤异种移植形成体内（Liang等人，1999年《自然》；Koneri K等人，2007年;Liang等人，2006年). 小鼠模型表明贝克林1或安布拉1或双等位基因缺失双歧杆菌-1导致自发肿瘤发生增加(Qu等人，2003年;Takahashi等人，2007年)（私人通信，F.Cecconi）和附件4c^−/−无效小鼠表现出化学诱导的纤维肉瘤增加。(Marino等人，2007年). 此外，UVRAG的单等位基因缺失在人类结肠癌中很常见(Ionov等人，2004年)和单等位基因缺失贝克林1常见于人类乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌(Aita等人，1999年;Ionov等人，2004年). 此外，Beclin 1表达降低与胃癌、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌和脑肿瘤等多种人类癌症的晚期肿瘤分级和/或生存预后不良有关(Ahn等人，2007年;Miracco等人，2007年;沈等，2008;Won等人，2010年). 因此，有新的数据表明，自噬执行基因功能的丧失可能有助于肿瘤的发生。

虽然自噬的抑癌作用无可争议，但自噬在抑癌中的作用机制细节仍不清楚。自噬在肿瘤抑制中的作用部分可以通过其防止染色体不稳定的能力来解释。自噬基因的丢失（例如单等位基因丢失贝克林1或双等位基因缺失附件5)促进细胞培养和肿瘤异种移植模型中的DNA损伤、基因扩增和非整倍体(Mathew等人，2007年; Karantza Wadsoworth等人。，2007). 据推测，自噬通过促进p62的降解和受损细胞器（如线粒体），以及减少受损活性氧的积累，保护细胞免受基因组不稳定的影响(Karantza-Wadsworth等人，2007年;Mathew等人，2009年;Mathew等人，2007年). 自噬是否也调节直接在DNA损伤修复中起作用的细胞蛋白，尚待确定。不管自噬是如何防止基因组不稳定的，自噬的这种功能可能是其防止肿瘤发生能力的关键部分。

然而，除了防止基因组不稳定外，有证据表明自噬可能在其他并行途径中发挥作用，以防止肿瘤发生。具体而言，乳腺上皮细胞和脾淋巴细胞的增殖在贝克林1杂合缺陷小鼠和神经细胞增殖增加在安布拉1-缺陷胚胎小鼠(Fimia等人，2007年;Qu等人，2003年). 自噬抑制细胞增殖的机制尚不清楚。然而，自噬的几个已知功能在理论上可能有所贡献。首先，自噬被认为在细胞衰老中发挥作用(Young等人，2009年)因此，自噬的丧失可能会损害这种肿瘤抑制机制的诱导，以应对不适当的有丝分裂信号或DNA损伤。其次，自噬在限制细胞周期进展中的假定作用也可能是一种肿瘤抑制机制。第三，如上所述，自噬或特定自噬蛋白可能在限制TOR信号传导中发挥作用，因此自噬的部分丧失可能导致通过TOR通路的不适当信号传导，这在肿瘤发生中是已知的。最后，自噬的丧失也可能通过向不当放大细胞生长信号的细胞提供选择性压力而促进肿瘤的发生。在营养缺乏的情况下，多细胞生物的单个细胞通常通过自噬和内源性大分子分解代谢的首选方法存活下来，以产生能量和营养。或者，单个细胞可以通过在营养吸收方面形成竞争优势而不损害相邻的兄弟细胞，从而发生突变并存活下来。提高营养吸收的突变被证明是致瘤的（例如BRAF或KRAS突变）(Yun等人，2009年). 在这个推测模型中，自噬缺陷细胞将持续承受肿瘤突变的选择性压力，以克服其营养限制。

结论

鉴于PI3K/TOR信号通路在整合环境信号（如充足的营养素、能量和生长因子的存在）方面的核心作用，它通常被视为细胞生长控制的主要介质。最近，自噬已成为细胞生长负调控中的一个关键因素。尽管自噬被调节为TORC信号的下游靶点，但自噬也可以调节细胞生长，以响应不同的刺激，如氨基酸耗竭、能量剥夺和内质网应激，与PI3K/TOR信号无关。因此，TORC信号转导和自噬实际上是平行的，但相互对立的途径，它们以协调的方式共同作用，以维持体内平衡和生长控制。TOR信号和/或自噬的功能障碍可能是大多数人类癌症发病机制的基础。然而，自噬在细胞生长控制和肿瘤抑制中发挥作用的确切机制需要进一步发现和“消化”

致谢

脚注

工具书类