氨基酸和mTORC1：从溶酶体到疾病

摘要

生长控制中的mTOR

细胞生长被定义为细胞质量的增加，是单细胞和多细胞生物生命的核心。在单细胞水平上，它先于并允许扩散，对于建造能源储存非常重要。在整个生物体的水平上，它对发育和全身内稳态的复杂协调至关重要。细胞和生物体通过执行一系列合成代谢过程来生长，包括蛋白质合成、脂质合成、细胞器生物生成和DNA复制。相反，在某些条件下，如饥饿和压力，细胞会触发降解过程，使其以消耗内部储存物为代价获得能量[1]. 从逻辑上讲，为了避免合成和分解代谢的无效循环，这些过程受到控制和紧密协调。生长对能量和基本构成要素提出了强烈的需求，而这两者都是由氨基酸、葡萄糖和其他碳源提供的，细胞已经进化出机制，以确保只有当这些基本营养素充足时才会触发生长。当生长与营养状态的适当信号分离时，它可以推动多种病理过程的进展(方框1)包括癌症、2型糖尿病和神经变性。癌症的特点是细胞在次优营养和环境条件下无限制地生长和增殖。在2型糖尿病中，异常的生长信号扰乱了身体对营养物质的反应以及使用和储存能量的能力。最后，细胞清除的慢性损伤可能是衰老和神经退行性疾病的驱动力。

雷帕霉素（mTOR）的大蛋白激酶机制靶点（以前称为哺乳动物雷帕霉素靶点）（见词汇表）在将细胞生长与细胞营养状态耦合起来方面起着关键作用。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶（PI3KK）超家族。mTOR激酶使两个不同的核心复合物成核，这两个复合物具有不同的激酶特异性和不同的蛋白伴侣（在[2]). mTOR复合物1（mTORC1）包含mTOR（猛禽）的调节相关蛋白、mTOR相关蛋白LST8同源物（mLST8，也称为GβL）和包含DEP结构域的mTOR相互作用蛋白（Deptor）。第二个复合物mTORC2是通过与mTOR（rictor）、Sin1、GβL和Deptor的RPTOR依赖伴侣结合而定义的。

在这篇综述中，我们重点关注mTORC1，因为它在正常和疾病状态下都是细胞和生物体生长的驱动因素。mTORC1作为一个信号集成器，结合营养素、生长因子、能量水平和压力信号的调节输入(图1a). 因此，在多细胞生物中，mTORC1不仅可以检测细胞内和细胞周围的营养物质，还可以感应到传递生物体整体营养状态的长期激素或生长因子信号。

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图1

（a）雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号机制靶点的输入和输出。mTORC1由mTOR（雷帕霉素靶点）、raptor（mTOR调节相关蛋白）、GβL（mTOR-相关蛋白LST8同源物）和Deptor（含有mTOR相互作用蛋白的DEP结构域）组成。mTORC1将氨基酸和生长因子产生的阳性生长信号与缺氧、低能和DNA损伤产生的抑制信号结合起来。激活后，mTORC1促进多种细胞合成代谢过程，如mRNA翻译和核糖体生物生成、脂质合成，而阻断自噬和其他分解代谢过程。mTORC1的激活还释放了对胰岛素受体的负反馈回路，这往往会抑制胰岛素/PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信号传导，从而产生深远的生理后果。（b）mTORC1和溶酶体表面。氨基酸调节mTORC1向溶酶体表面的募集，在溶酶体的表面激活mTORC1。在低氨基酸（左）下，v-ATP酶（液泡H⁺-ATP酶）–Ragulator（LAMTOR1-3）–Rag GTPase复合物处于非活性构象，无法与mTORC1结合，导致其细胞质定位。氨基酸（右）至少部分通过溶酶体的“内-外”机制作用，向v-ATP酶-Ragulator复合体发出信号，并通过它们向Rag GTPases发出信号，Rag GTPases转换其核苷酸负载并被激活。反过来，活性Rag GTPase将mTORC1募集到溶酶体表面，在那里，小GTPase Rheb（脑中富集的Ras同源物）启动mTORC1.的激酶活性。活性mTORC1磷酸化多个靶点，包括S6K、4E-BP1、自噬调节因子ULK1和转录因子TFEB。磷酸化S6K和4E-BP1有利于蛋白质合成；ULK1磷酸化阻止自噬体的形成，而TFEB磷酸化则阻止其进入细胞核并激活分解代谢转录程序。

mTORC1集成多个输入

将生长因子与mTORC1连接的途径已被广泛表征，当胰岛素和其他配体在质膜上结合其酪氨酸激酶受体时，该途径被激活。受体激活导致I型磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）激活，产生脂质第二信使PI（3,4,5）P3并导致Akt/PKB蛋白激酶激活。在其他靶点中，Akt磷酸化并抑制抑制mTORC1活性的两种不同底物。一种是结节性硬化复合物蛋白2（TSC2，或结节蛋白），它与TSC1异二聚体化，并作为脑中富含的小GTPase Ras同源物（Rheb）的GTPase激活蛋白（综述于[三]). Rheb GTPase的关键功能是结合mTORC1并促进其激酶活性；因此，通过阻止TSC，Akt推动了mTORC1活动。Akt还磷酸化富含脯氨酸的Akt底物40 kDa（PRAS40）[4–7]mTORC1抑制剂，与猛禽结合并阻止Rheb激活mTORC1。Akt的磷酸化阻止PRAS40与mTORC1结合，从而增强复合物的活性。

mTORC1激酶活性由不同形式的应激引起的额外输入（主要是抑制性输入）进一步调节，这些输入集中在TSC复合体上。AMP-activated protein kinase（AMPK）是在低能状态下由高AMP和ADP水平引起的变构激活[8,9]. 在其众多靶点中，AMPK直接磷酸化TSC2[10,11]; 但与Akt相反，TSC2的AMPK依赖性磷酸化刺激TSC的GTPase活性，抑制Rheb。同时，AMPK磷酸化猛禽[12]从而直接抑制mTORC1，可能是通过复合物的结构失稳。

除能量状态外，DNA完整性还影响mTORC1活性。DNA损伤反应是由检测DNA双链断裂和其他遗传损伤而启动的信号级联反应，最终激活肿瘤抑制转录因子p53，该转录因子激活AMPK和TSC2，从而促进mTORC1抑制[13,14].

低氧是另一种严重影响细胞活力和生长的压力，通过抑制线粒体呼吸，限制了细胞的能量利用。为了应对低氧，转录因子低氧诱导因子1α（HIF-1α）驱动适应性细胞程序，该程序诱导Redd1的表达，Redd1是TSC2的激活剂，因此也是mTORC1抑制剂[15].

氨基酸和mTORC1

在mTORC1的调节因子中，氨基酸直到最近才被笼罩在神秘之中。氨基酸除了为能量生产提供底物外，还是蛋白质合成的基本组成部分；例如，谷氨酸脱氨基生成α-酮戊二酸，这是一种克雷布斯循环中间产物，为ATP的生成提供燃料。因此，单细胞和多细胞生物都进化出了感知氨基酸的机制，在有氨基酸时将其导入细胞，在缺乏氨基酸时合成新的氨基酸。在单细胞生物中发现了多种多样的氨基酸感应机制，它们在环境中经历了营养物质浓度的剧烈变化。许多原核生物拥有专门用于感应氨基酸的蛋白质，这使它们能够将营养物质的可用性与多种生理过程的调节结合起来[16,17]. 此外，细胞可以通过积累不带电的tRNA和其他停滞的翻译中间体间接感知氨基酸水平的下降[18]. 未带电tRNAs的传感在酵母和人之间是保守的，并能有效调节细胞生理学（参见[19]).

几十年前，人们就认识到氨基酸在生物体生长和体内平衡中的重要性。在一系列引人注目的早期实验中，剥夺大鼠的一种氨基酸亮氨酸，会导致大鼠体重大幅减轻和肌肉浪费，随后死亡[20]. 此外，还观察到，氨基酸从细胞和生物体中提取会触发自噬，这是一个细胞自噬过程，通过溶酶体降解，原有的蛋白质和细胞器被分解为更简单的代谢物[21]. 发现mTORC1后，发现从培养基中提取氨基酸可以有效抑制哺乳动物细胞和酵母中的mTORC2信号；此外，通过饥饿或使用其化学抑制剂雷帕霉素抑制mTORC1强烈诱导自噬[21]. 因此，反馈回路开始出现，在一种机制中连接氨基酸、mTORC1和自噬，该机制在营养丰富的情况下促进生长，并在饥饿条件下调节生长停滞，从而使氨基酸储存得到补充。

很长一段时间以来，我们对mTORC1的氨基酸调控的理解仍然局限于一些间接观察，最重要的是，氨基酸独立于胰岛素和TSC起作用，因此似乎与胰岛素/PI3K途径不同[22–24]. 在这些提示之后，我们对mTORC1的氨基酸调节的理解发生了重大飞跃，当我们使用哺乳动物细胞中的生化方法和基因筛查来寻找新的mTORC调节物时黑腹果蝇发现了一组小GTPase作为mTORC1氨基酸信号的关键介质[25,26]. 这些小的GTP酶，即Rags，属于Ras超家族，非常不寻常：它们以异二聚体的形式存在，高度相似的RagA和RagB与RagC或RagD结合，这两者也很相似[27]导致四种可能的二聚体组合。至关重要的是，氨基酸调节Rags的核苷酸负载，使其转换为一种活性构象，在这种构象中，氨基酸与mTORC1结合并激活。

Rag GTPases和氨基酸传感

基于与其他GTP酶的序列同源性，Rag突变体可以被设计成固定在GTP结合或GDP结合状态。例如，可以构造一个复合物，其中RagA/B固定在GTP-结合构象中，而RagC/D是GDP-结合的[28]. 这些RagA/B^{全球技术伙伴}–RagC/D^{国内生产总值}突变体与mTORC1结合最大；它们还有效地激活mTORC1信号传导并使其对氨基酸饥饿不敏感。相反，“非活动”RagA/B^{国内生产总值}–RagC/D^{全球技术伙伴}突变体不能与mTORC1结合，甚至在氨基酸存在的情况下也能有效抑制mTORCl活性。这些结果表明，Rag GTPases与mTORC1的结合应受到氨基酸的调节，关键是氨基酸应调节Rag的核苷酸状态。这两个预测结果都是正确的，并将Rags作为mTORC1氨基酸信号的关键介质[25,26].

与Rheb不同，Rags不直接刺激mTORC1的激酶活性[26]. 相反，令人惊讶的是，Rags控制着mTORC1的亚细胞定位。Sancak使用新的抗体在多种细胞系中成功检测到mTOR激酶等。[26]证明mTOR的亚细胞分布随着氨基酸丰度的变化而发生显著变化：mTOR在饥饿状态下扩散，但在添加氨基酸后迅速聚集到细胞内的点状突起。此外，这种重新分布可以通过过度表达活性Rag突变体忠实地再现，并被非活性Rag或Rag敲除完全阻断。这些观察结果已经被许多团体证实[29–33]. 详细的免疫荧光研究表明，mTOR作为氨基酸或活性Rags的功能定位的细胞内点是溶酶体和晚期内体[34,35].

这些发现与早期在酵母中的观察结果一致。该生物体的基因筛查确定了酵母细胞从氨基酸饥饿中恢复所需的基因。值得注意的是，其中许多基因都是膜交通调节因子，包括脂质激酶，如III型PI3-激酶Vps34，以及小GTPase和胞内系链复合体[36,37]. 在哺乳动物细胞中，Vps34同源物与mTORC1的氨基酸信号有关[38]. 在进行基因筛查的同时，对酵母的研究开始证明TOR与细胞内膜的关联，包括晚期内体/溶酶体途径的元素[39–41].

溶酶体的Rags和mTOR

Rag GTPase也定位于溶酶体表面，但与其他Ras家族GTPase不同，它们缺乏典型的脂质修饰基序。因此，有人假设未经鉴定的Rag结合蛋白应该介导它们与溶酶体表面的对接。事实上，Rag免疫沉淀物的质谱分析确定了由三种小蛋白组成的复合物，LAMTOR1-3，统称为Ragulator，它们位于溶酶体上，并将Rag与溶酶体表面对接[34]. 当Ragulator基因缺失时，Rags变成细胞质，正如Rag功能丧失所观察到的那样，氨基酸诱导的mTOR向溶酶体的易位受到损害。因此，Ragulator是对接复合体的重要组成部分，该复合体将mTORC1招募到溶酶体中以响应氨基酸。有趣的是，人类LAMTOR2功能的部分丧失是第一种确定的mTORC1信号传导低活性疾病的基础，其特征是生长迟缓、免疫缺陷和白化病[42] (方框2和图2).

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图2

雷帕霉素（mTOR）通路靶点在人类疾病综合征中的作用。影响雷帕霉素复合物靶点1（mTORC1）活性的种系突变见于与细胞生长失控相关的综合征。结节性硬化、Von Hippel-Lindau病（VHL）和Peutz-Jeghers综合征直接影响mTORC1的激活，而不影响PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-Akt，而神经纤维瘤病和Cowden、Proteus和Bannayan–Riley–Ruvalcaba综合征涉及PI3K-Akt失调，间接导致mTORC1过度激活，也影响其他下游效应器。值得注意的是，一种与Ragulator组分LAMTOR2/p14几乎完全丧失功能相关的罕见综合征是唯一影响mTORC1氨基酸依赖性激活的已知综合征，也是唯一导致mTORCl活性低下的综合征。

哺乳动物细胞中发现的这种溶酶体对接机制与酵母有许多相似之处，但也有一些潜在的重要差异。Rags是酵母蛋白Gtr1p和Gtr2p的哺乳动物同源物，它们也作为Gtr1和Gtr2的异二聚体存在[28]. Gtrs定位于液泡（溶酶体的酵母等效物），在液泡中起着向质膜输送氨基酸转运蛋白的作用[43,44]. 与哺乳动物细胞一样，Gtr1–Gtr2对氨基酸激活mTORC1至关重要[45]. Ragulator在酵母中不保守，但由三种小蛋白组成的复合物Ego1–3与Gtrs相互作用，并需要它们以液泡为靶点。有趣的是，最近解决了Ego2–3的晶体结构，发现其与LAMTOR2–3非常相似[46,47]. 在这两种情况下，两个镜像蛋白质通过路障域相互作用。更有趣的是，最近报道的Gtr1–Gtr2 C末端结构域的晶体结构与Ego2–3和LAMTOR2–3二聚体表现出显著的相似性[48]，并且同样的结构特征被预测存在于哺乳动物RagA–RagC异二聚体的C末端结构域中。总的来说，这些观察结果表明，尽管Rag从哺乳动物到酵母都是保守的，但不同的蛋白质复合物被重新利用以促进Rag对接。每个复合物的一级氨基酸序列中可能编码有特定于生物体的功能，而它们的Rag对接功能似乎是由相同的结构实现的。此外，路障区域可能代表Ragulator–Rag综合体的基本建筑元素，除结构功能外，还可能被赋予监管功能。

剩下的一个关键问题是溶酶体/空泡定位在激活mTORC1中起什么作用。哺乳动物细胞的显微镜研究表明，溶酶体膜含有Rheb[34,49,50]小GTPase是胰岛素和生长因子通过PI3K途径输入的终点。因此，氨基酸可能通过将mTORC1带到它可以与Rheb结合的位置来“屏蔽”胰岛素衍生信号。支持这一假设的是，Rheb的过度表达导致其在细胞内的错误定位，使得氨基酸对mTORC1信号传导是不必要的，可能是因为在这些条件下，mTORC2和Rheb可以独立于溶酶体表面结合[34,49]. 更令人信服的证据是，通过向猛禽添加溶酶体脂质修饰信号而产生的溶酶体锚定mTORC1的表达，使氨基酸、Rags和Ragulator在激活该途径时完全不重要[34]. 然而，击倒Rheb完全消除了溶酶体锚定mTORC1的构成信号。相反，将mTORC1和Rheb共同靶向质膜（通常两者都不存在）会导致该途径强烈的氨基酸依赖性激活[34]. 因此，Rag–Ragulator支架的主要功能似乎是实现mTORC1与Rheb的氨基酸依赖性结合，这是复合物激酶活性的“点火钥匙”。从临床角度来看，产生阻止mTORC1定位的小分子，从而削弱其活化，是一种新的治疗mTORC2的方法(方框3).

尽管在哺乳动物中有令人信服的证据表明这一机制，但mTORC1的穿梭模型并不能解释出芽酵母中的途径，因为出芽酵母没有PI3K或Rheb等同物。的确，在酿酒酵母，TORC1似乎仍然与液泡结合，即使在氨基酸退出后[45]. 同样，这种关键的机制差异可能反映了进化上的分歧：在缺乏Rheb同源物的情况下，Gtr1/2可能直接调节TORC1激酶的活性，而不是控制其亚细胞定位。

TORC1在酵母液泡和后生动物溶酶体中的特异性定位表明溶酶体/液泡在氨基酸途径中可能发挥更为深远的作用，而不仅仅是作为支架。在酵母中，液泡早就被认为是氨基酸的储存场所（参见[51]). 碱性氨基酸精氨酸、赖氨酸和组氨酸优先在液泡中积累，而在细胞质中相对较少[52]. 其他氨基酸也表现出不同程度的液泡堆积。同样，有证据表明哺乳动物的溶酶体可以维持腔氨基酸的稳定库[53]. 此外，在酵母和哺乳动物中，溶酶体/液泡都是自噬的终点，自噬通过降解蛋白质和细胞器在饥饿期间产生新鲜的氨基酸供应。随着时间的推移，自噬产生的氨基酸重新激活mTORC1[54]表明溶酶体/液泡不仅可能是mTORC1氨基酸信号的终点，也可能是其起点。

使用无细胞系统测试溶酶体在感应氨基酸方面的可能作用，在该系统中，将完整溶酶体制备物与纯化的mTORC1混合，并测量mTORC2与这些溶酶体的结合。在本试验中，用氨基酸处理足以诱导mTORC1与溶酶体结合，这表明溶酶体包含感应氨基酸和激活Rag GTPases所需的所有机制[35]. 此外，在这个系统中，氨基酸的醇酯自由地穿过膜，然后在溶酶体内积累，在诱导mTORC1与含Rag细胞器结合方面比天然氨基酸更有效。此外，使这些溶酶体“泄漏”强烈抑制了氨基酸或其酯类对mTORC1的招募。结合从完整细胞收集的数据，这些结果表明，氨基酸可能在溶酶体腔内被感知，至少部分被感知，在那里它们产生一个“内-外”信号，导致Rag激活。这项研究还确定了液泡H⁺-ATP酶（v-ATP酶）是内外信号的重要介质，与Ragulator和Rags进行广泛的、氨基酸调节的相互作用[35]. 因此，v-ATP酶似乎在mTORC1的氨基酸信号传导中起着直接的物理作用。

根据这些结果，值得注意的是，酵母液泡含有多种转运蛋白，在内腔和细胞质之间转运氨基酸（参见[51,55]). 一些这样的转运蛋白，包括属于Avt家族的转运蛋白在同或反转运机制中利用v-ATP酶建立的质子梯度[56]. 因此，v-ATPase可能在氨基酸传感中发挥多种作用：它通过建立质子梯度，使氨基酸进出溶酶体，并通过与Ragulator和Rags的物理相互作用，帮助传递氨基酸丰度信息。哺乳动物溶酶体中还发现了几种氨基酸转运体，其中一些可能在调节mTORC1信号传导中发挥作用[57–59]; 然而，其他人可能仍有待确认。了解溶酶体氨基酸的运输是如何协调的是未来研究的一个重要领域。

最近的两份报告表明，与基于溶酶体的传感平行，细胞质中可能存在检测亮氨酸可用性的专门机制[60,61]. 这种机制以亮氨酸-tRNA合成酶（LRS）为中心，LRS是一种将亮氨酸与其同源tRNA偶联的酶，因此在蛋白质合成中起着关键作用。在哺乳动物细胞中，LRS被提议以亮氨酸依赖的方式与GTP-结合的RagD结合，并促进其转化为GDP-结合形式，从而激活该途径[61]. 在酵母中，LRS被证明是亮氨酸下游TORC1的阳性调节物：当亮氨酸存在时，LRS与Gtr1（RagA/B同源物）结合，并防止其被未知的阴性调节物灭活[60]. 了解溶酶体和细胞质传感机制是如何整合以及在多大程度上整合的，这将是一件有趣的事情。

mTORC1定位与自噬

液泡/溶酶体中mTORC1的存在对其控制自噬的能力具有重要意义。在非靶细胞中，mTORC1通过磷酸化和抑制激酶ULK1及其相互作用伙伴ATG13抑制吞噬细胞的形成[62,63]. 在营养物质提取和随后的mTORC1抑制后，吞噬细胞形成被触发，随后自噬体与溶酶体大规模融合，生成一个杂交细胞器，使货物得以消化。重要的是，这些影响取决于Rag GTPases；活性Rags的表达在饥饿条件下抑制自噬，而抑制性突变体的表达导致组成性自噬体的形成[25].

最近的一份报告显示，在饥饿期间，自噬恢复细胞氨基酸水平，并导致mTORC1募集到自噬多体表面[54]. 有趣的是，mTORC1随后促进初级溶酶体的重组，初级溶酶体以一种需要mTORC激酶活性的方式从杂交细胞器中萌发。因此，尽管mTORC1在短期内可对抗自噬，但它可能对细胞触发这种降解过程的持续能力至关重要。在酵母中，Gtrs和EGO复合物需要在雷帕霉素诱导或饥饿诱导的自噬后恢复液泡形态，这一观察支持了类似的观点[64]. 最后，最近的一份报告显示，mTORC1激活和自噬可以在肿瘤诱导衰老的细胞中共存。在这些细胞中，自噬和mTORC1的空间耦合使得大量合成和分泌维持衰老状态的细胞因子[33]. 因此，mTORC1和自噬之间的关系可能比先前认为的更复杂。同一细胞器上mTORC1和自噬机制的存在提示了协调细胞生长和清除的新机制，这可能不仅对正常细胞，而且对癌症和神经退行性变都有重要意义(方框1和方框4).

最近，一种新的范式开始出现，其中以溶酶体为中心的氨基酸/mTORC1途径可能是控制溶酶体基因表达的新信号机制的一部分，并通过这一过程影响细胞清除和代谢。对溶酶体基因启动子中共识结合位点的生物信息学搜索确定了协同溶酶体表达和调节（CLEAR）元件，该元件与螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子的MiT/TFE亚家族结合。MiT/TFE家族的一个成员，称为转录因子EB（TFEB），在多个溶酶体基因（包括腔水解酶和膜转运蛋白）的启动子中物理结合CLEAR基序，以上调其表达[65]. TFEB在细胞中的过度表达导致溶酶体室在大小和数量上显著扩张。这反过来导致对多种溶酶体底物的清除能力增强。

在细胞核和细胞质之间穿梭调节TFEB的活性。一个关键的观察结果是，从培养基中提取营养物质可诱导细胞内TFEB的核移位[66]. TFEB的转录靶点包括几个自噬介导基因，因此，TFEB过度表达导致LC3阳性自噬体的形成增强。相反，siRNA-介导的TFEB耗竭导致对营养饥饿的自噬反应缺陷。这些发现在小鼠身上得到了证实[66]支持TFEB是转录饥饿反应程序的关键组成部分的模型。通过扩大溶酶体和自噬小室，该项目提高了细胞降解和再循环底物的能力，从而维持足够的能量和代谢物水平。

两种激酶mTORC1和ERK控制TFEB的细胞核/细胞质穿梭。特别是，mTOR对TFEB的亚细胞定位有严格的控制：当细胞充满营养时，mTOR在两个关键丝氨酸处磷酸化TFEB，将TFEB隔离在细胞质中[67,68]. 一系列观察结果强烈表明，氨基酸/mTORC1途径在控制TFEB核定位中尤其重要。导致饥饿或溶酶体应激的治疗，包括氨基酸提取、v-ATP酶失活以及清空溶酶体氨基酸含量的转运体过度表达，导致TFEB大量移位至细胞核。此外，通过表达活性Rag GTPase突变体可以完全阻止这些应激源的影响，该突变体通过组成性激活mTORC1来维持细胞质中的TFEB。相反，即使在营养物质存在的情况下，非活性Rag突变体也会导致TFEB在细胞核中的结构性定位[68]. 最后，TFEB磷酸化发生在溶酶体膜上，mTORC1和TFEB在溶酶体膜上物理结合[67,68]. 因此，溶酶体似乎起着“门”的作用，控制着允许到达细胞核的TFEB数量。在完全喂养的细胞中，活性mTORC1在溶酶体处与TFEB相遇，将其磷酸化，然后释放回细胞质。当mTORC1失活时，它与溶酶体膜分离，使TFEB脱磷并移向细胞核。

这种溶酶体-细胞核信号系统可能在协调细胞适应生长繁殖和饥饿条件方面发挥关键作用。当营养丰富且缺乏应激源时，mTORC1与溶酶体系统密切相关，在溶酶体中促进生物合成和合成代谢反应。反过来，溶酶体系统提供与生长相适应的基本细胞周转水平，并同时作为重要营养素水平的监测。营养物质耗竭和溶酶体应激集中在v-ATP酶–Ragulator–Rag GTPase系统上，导致mTORC1从溶酶体分离并失活。mTORC1失活通过两种互补的平行机制阻止合成代谢反应并促进细胞降解：直接刺激自噬体形成的ULK1的急性去抑制和TFEB的核移位，激活转录网络，随后扩大溶酶体/自噬室的大小和活性。

这个简单的模型似乎经过了优化设计，使细胞能够在生长和维护模式之间切换。尽管如此，mTORC1和自噬/溶酶体系统之间的额外串扰可能使控制更加精细和微调。如前所述，mTORC1可能通过介导自噬后的溶酶体重组在分解代谢中发挥积极作用。此外，导致mTORC1过度激活的某些条件实际上可能会增加溶酶体基因的表达（可能以TFEB依赖的方式）[69,70]. 随着mTORC1的底物范围和细胞作用以越来越快的速度扩大，我们将在可预见的未来更深入地了解营养感应、生长控制和细胞降解之间的相互作用。

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