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.2012年4月13日；149(2):274-93.
doi:10.1016/j.cell.2012.03.017。

生长控制和疾病中的mTOR信号

马修·拉普兰特 1, 大卫·M·萨巴蒂尼
附属公司
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生长控制和疾病中的mTOR信号

马修·拉普兰特等。 单元格. .

摘要

雷帕霉素的机制靶点（mTOR）信号通路感知并整合各种环境线索，以调节生物体生长和稳态。该途径调节许多主要的细胞过程，并与越来越多的病理状况有关，包括癌症、肥胖、2型糖尿病和神经退行性变。在这里，我们回顾了我们对mTOR途径及其在健康、疾病和衰老中的作用的理解的最新进展。我们进一步讨论了治疗与mTOR解除调控相关的人类疾病的药理学方法。

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数字

图1
图1。mTORC1和mTORC2概述
mTOR激酶使两种不同的蛋白质复合物成核，称为mTORC1和mTORC2。mTORC1对氨基酸、应激、氧气、能量和生长因子有反应，对雷帕霉素极为敏感。它通过分别诱导和抑制合成代谢和分解代谢过程来促进细胞生长，并推动细胞周期进展。mTORC2对生长因子作出反应，调节细胞存活和代谢以及细胞骨架。mTORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感，但长期接触该药物会破坏其结构。中间面板描述了构成mTOR复合物的蛋白质组分的已知功能，底部面板示意性地描述了它们的相互作用位点。有关蛋白质完整名称的详细信息，请参阅文本和缩写列表。
图2
图2。mTOR信号通路
（A） 调节mTORC1和mTORC2的关键信令节点。（B） mTORC1和mTORC2通路的关键输出。详见正文。有关蛋白质完整名称的详细信息，请参阅文本和缩写列表。
图3
图3。mTOR与癌症的关系
（A） mTOR信号促进肿瘤发生。表明与mTOR信号控制有关的癌基因（红色）或抑癌基因（绿色）。星号（*）表示目前用于癌症治疗的蛋白质。（B） mTORC1控制许多调节RTK-PI3K信号的负反馈回路。（C） 雷帕霉素对mTORC1的抑制降低了RTK信号传导的负反馈回路的强度，这促进了PI3K的激活和细胞存活。由于rapalogs仅部分抑制4E-BP1磷酸化，因此其对eiF4E介导的蛋白质翻译的影响有限。（D） 通过完全阻断mTORC1，mTOR激酶抑制剂强烈抑制4E-BP1/eIF4E轴和蛋白质合成。此外，mTOR激酶抑制剂可以通过阻断mTORC2介导的Akt磷酸化来影响细胞存活和增殖。mTOR激酶抑制剂引起的RTK-PI3K-PDK1活性升高可能会重新激活Thr308上的Akt磷酸化，这可能足以驱动细胞存活。（E） 双PI3K/mTOR抑制剂阻断PI3K、mTORC1和mTORC2通路的所有已知输出。有关蛋白质完整名称的详细信息，请参阅文本和缩写列表。
图4
图4。mTOR信号与代谢
mTOR信号在正常（左侧）或肥胖/营养过剩状态（右侧）组织代谢调节中的作用。（A） 在下丘脑，mTORC1激活通过一种涉及S6K1的不明确机制降低食欲肽（NPY，AgRP）的表达。高脂肪饮食会降低瘦素和胰岛素促进mTORC1活性和减少食物摄入的能力。（B） 在脂肪组织中，mTORC1的激活通过激活PPAR-γ来促进脂肪生成。mTORC2-Akt活化可减少脂肪分解并促进葡萄糖摄取。高循环营养素和细胞因子促进肥胖症患者的mTORC1活性，其通过各种机制抑制胰岛素信号传导并引起胰岛素抵抗（IR）。（C） 在肌肉中，mTORC1在调节蛋白质合成、线粒体生物生成和氧化代谢方面起着关键作用。肌肉收缩增加mTORC1活性。mTORC2-Akt激活诱导葡萄糖摄取并阻止蛋白质分解代谢。与脂肪组织类似，肥胖/营养过剩导致mTORC1活性升高，从而阻断胰岛素信号传导。mTORC2-Akt作用的减少促进蛋白质分解代谢并减少葡萄糖摄取，从而导致肌肉质量损失和全身IR。（D）在肝脏中，mTORC1激活通过抑制PPAR-α活性减少酮体生成。mTORC1还通过激活SREBP1促进肝脏脂肪生成。或者，mTORC2-Akt阻断FoxO1活性和糖异生激活。肥胖症/过度喂养时，肝脏mTORC1活性升高，从而促进肝脏IR、无限制的糖异生和高血糖。（E） 在胰腺中，mTORC1通过促进β细胞生长和增殖来调节β细胞质量。mTORC1对胰岛素的产生/分泌也很重要。mTORC2-Akt轴通过促进增殖和存活积极影响β细胞质量。肥胖/营养超载导致β细胞中mTORC1活性升高。mTORC1的持续激活通过抑制Akt信号最终导致β细胞凋亡。β细胞的丢失有利于糖尿病的进展。
图5
图5。雷帕霉素与代谢性疾病的治疗
（A） 雷帕霉素对器官和全身代谢的影响综述。雷帕霉素通过损害肌肉、肝脏、脂肪组织和胰岛β细胞的功能而诱发糖尿病样综合征。下调的过程为红色，上调的过程为绿色。（B） mTORC1激活与胰岛素敏感性/代谢谱之间的假设关系的说明体内mTORC1活性与胰岛素敏感性/代谢曲线之间的关系可能呈U型曲线，其中mTORC2活性过少或过多会对全身代谢产生负面影响。
图6
图6。mTORC1和老化
生长因子和营养素激活mTORC1可抑制自噬并促进蛋白质合成。随着时间的推移，这可能会促进细胞应激（蛋白质聚集、细胞器功能障碍、氧化应激），这可能导致损伤累积、细胞功能降低，从而促进衰老相关疾病的发展。此外，mTORC1激活会导致干细胞衰竭，从而减少组织修复并促进组织功能障碍。饮食限制和雷帕霉素可能通过调节mTORC1下游的这些过程来延缓衰老和延长寿命。
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