医学（巴尔的摩）。2016年10月；95（42）：e5164。
斯坦福大学A型AAD急诊手术中ALI的机制及早期干预研究
前瞻性双盲临床试验的研究方案
，医学博士，一 ，医学博士，一 ，医学博士，一 ，医学博士，b条 ，医学博士，c ，医学博士，一 ，医学博士，一 ，医学博士，一 ，医学博士，一 、理学学士、，一 、理学学士、，一 ，医学博士，b条 ，医学博士，a、，∗和，医学博士a、，∗
刘静（音译）
c首都医科大学北京安贞医院流行病学系，北京心肺血管病研究所，北京，中国。
监测编辑：Perbinder Grewal。
一麻醉科
b条心脏科
c首都医科大学北京安贞医院流行病学系，北京心肺血管病研究所，北京，中国。
2016年8月1日收到；2016年9月7日修订；2016年9月28日接受。
版权©2016作者。由Wolters Kluwer Health，Inc.出版。保留所有权利。 摘要
背景：
斯坦福A型急性主动脉夹层（AAD）是一种发病急、发展快、病死率高的严重心血管疾病。现有证据表明，斯坦福A型AAD术前诱发的急性肺损伤（ALI）是导致许多不良后果的常见和重要原因。然而，目前还没有研究评估中国成人Standford A型AAD手术前ALI的发生率及其独立决定因素。
方法/设计：
这是一项前瞻性、双盲、以信号为中心的临床试验。我们将招募130名接受斯坦福大学A型AAD手术的成年患者。将评估术前ALI的发生率。将分析围手术期临床基线和血清变量，包括凝血、纤溶、炎症、活性氧和内皮细胞功能。影响术前ALI发生的独立因素将通过多元逻辑回归分析确定。
关键词：急性肺损伤、凝血/纤溶、炎症、斯坦福A型急性主动脉夹层
1 背景
症状出现后2周内出现主动脉夹层的患者被视为急性主动脉夹层（AAD）。[1]AAD是一种严重的心血管疾病，具有急性发作和快速发展的特点，具有较高的发病率和死亡率。研究表明，AAD患者在症状出现后每小时的死亡率约为1%至2%。此外，未接受手术的AAD患者的死亡率为58.0%，而接受手术治疗的患者死亡率为26%。[2,三]在AAD患者中，包括急性肺损伤（ALI）在内的多器官衰竭是常见的。[4,5]据报道，51%的患者符合氧合损伤标准（氧分[PaO2/FiO公司2] ≤ 200 mm Hg）。[6]事实上，术前ALI是一种常见的并发症，与许多不良后果相关，如延长呼吸机支持时间、在重症监护室和医院停留更长时间，甚至导致死亡。Wang等人之前的工作[7]结果表明，在接受斯坦福大学A型AAD手术的中国成人患者中，术后低氧血症的发生率高达49.5%，术前低氧血症可归因于氧合紊乱（78.5%，PaO2/FiO公司2 ≤ 200 毫米汞柱）。此外，术前低氧血症也会导致手术延迟，从而增加主动脉破裂、心脏压塞甚至死亡的风险。因此，预防和/或治疗AAD引起的术前ALI对患者的最终结局至关重要。
更好地了解AAD患者术前ALI的病理生理学可以改善临床预防和/或治疗，但其潜在的分子和细胞机制仍不清楚。据报道，Standford B型AAD患者住院第2.5天氧合损伤的发生率可以通过多元logistic回归模型进行预测。[8]然而，据我们所知，没有研究评估是否可以通过术前临床和基本评估预测接受Standford A型AAD手术的中国成人患者的术前ALI。因此，我们提出了一个前瞻性的研究策略，旨在解决上述问题。
2 目的
本研究旨在阐明接受Standford A型AAD手术的中国成年患者术前ALI的发生率、独立危险因素和可能的机制。这将包括对围手术期临床基线和血清变量的详细统计分析，如凝血、纤溶、炎症、活性氧和内皮细胞功能。本研究的结果将获得有关术前ALI发病率、独立预测因子和病理生理机制的详细信息，这将有助于预防和/或治疗Standford A型AAD术前诱发的ALI。
三。 方法
3.2. 参与者（入选和排除标准）
根据斯坦福大学a型AAD患者术前发生ALI的79%，受试者样本估计为130名患者[7]对于5%的I型误差，将功率设置为80%（功率分析和样本量，PASS V11.0，NCSS，LLC.Kaysville，UT）。将从北京安贞医院招募一名方便的样本。北京安贞医院每年进行大约300例AAD手术。如果30%的患者符合条件并同意，我们将在大约1.5年内实现招募目标，这可以避免不同时期不同级别的外科手术带来的偏见。
年龄在18至75岁的患者将被纳入研究范围。冠心病患者；心力衰竭；严重心脏压塞；血流动力学不稳定；神经系统异常；临床上明显的灌注不良[9]包括下肢、大脑、冠状动脉和肾脏灌注不良；排除内脏缺血。根据术前体检和实验室检查，本研究入选的所有患者均具有正常的肝肾功能。没有患者在入院前后服用非甾体抗炎药或皮质类固醇。将告知所有患者并同意其参与研究。
3.3. 麻醉管理
为了避免主动脉破裂，收缩压将控制在100到120之间 术前口服β受体阻滞剂和静脉滴注血管扩张剂（硝普钠等）。手术当天，盐酸吗啡10 在进入手术室前1小时肌肉注射mg。进入手术室后，患者将接受5导联心电图、脉搏血氧饱和度（SpO）监测2)双频谱指数（BIS）和通过左桡动脉导管的有创血压。气管插管后，将放置右侧颈内中心静脉导管，以监测中心静脉压力。
静脉注射咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼和神经肌肉阻滞药物可诱导麻醉。气管插管后，静脉注射舒芬太尼、异丙酚、异氟醚或七氟醚维持全身麻醉。手术期间BIS将保持在45至55之间。患者的肺部将通过FiO进行机械通气2100%氧气和5-cmH2O呼气末正压（PEEP）。潮气末二氧化碳压力将保持在35至45之间 通过调整潮气量6至8毫米汞柱 mL/kg，呼吸频率为10至15 次/分。在体外循环（CPB）期间，将停止机械通气和肺静态充气（5 厘米高2O） 将使用压缩空气进行。
3.4. 外科手术[10,11]
患者接受正中胸骨切开和体外循环。CPB将进行股动脉和/或右腋动脉插管。此外，还将进行右腋动脉插管以进行选择性脑灌注。CPB建立并开始冷却后，升主动脉将被夹闭，并在冷却阶段用冷停搏液完成心脏停搏。当鼻咽温度降至20 °C至25 °C，将实施循环阻滞。支架移植和4支假体移植将用于足弓置换。远端开放吻合术完成后，将交叉夹住4支假体。然后，通过4支假肢的灌注肢体开始下肢的血液灌注。将继续选择性脑灌注，直至与左颈总动脉、无名动脉和左锁骨下动脉吻合。然后CPB将恢复到正常流量，并开始复温。根据主动脉根部的亚型，进行主动脉瓣根部切除术（主动脉瓣成形术、David手术或valsalva窦成形术）或瓣膜置换术。
3.5. 定义
在所有患者中，AAD的诊断将通过病史、胸片、经胸和对比增强CT或磁共振成像进行确认。如果从症状出现到手术的时间为14天或更短，则解剖被视为AAD。根据斯坦福大学的分类，本研究仅包括A类AAD。[1,2]
ALI的定义标准包括伴有双侧肺浸润的急性低氧性呼吸功能不全，但根据左心室射血分数（LVEF），这不是由左心房高血压引起的。ALI将使用Murray肺损伤评分（Murray LIS）进行定义。[12,13]Murray LIS包括4个不同的临床参数，包括胸片上观察到的双侧浸润、氧合指数（PaO2/FiO公司2比率）、肺顺应性和PEEP值。ALI的严重程度量化如下：无=======================================================================================================Murray LIS 0，轻度至中度=======================================================================================================Murray LIS 0.1至2.5和急性呼吸窘迫综合征=======================================================================================================Murray LIS > 2.5. Murray LIS将使用网站上专门设计的工具进行计算(http://med.39.net/tools/murray.html).
高血压定义为收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 毫米汞柱，或需要抗高血压药物。[14]糖尿病定义为空腹血糖水平≥126 毫克/分升（7.0 mmol/L），或糖化血红蛋白（Hb）≥6.5%，[15]或口服降糖药或胰岛素治疗。根据自我报告，吸烟状况将被定义为当前吸烟者。肾小球滤过率低于60 毫升/分钟/1.73 米2血清肌酐增加超过基线值的50%被定义为肾功能受损。[16]
4 数据收集
在招聘时对参与者进行面对面的评估。如果参与者无法参加面对面的评估，则由一名具有法律责任的人员代替。独立专家调查员将对所有ALI案件和非ALI案件的随机样本进行二次审查，该调查员对最初的ALI裁决一无所知。将通过评估收集以下数据：
4.1. 人口统计学和病因学
身高、体重、体重指数（BMI）、经常使用处方药（包括降压药、降糖药或胰岛素、抗凝剂和非甾体抗炎药）、吸烟史（年龄开始、年龄停止、平均每天吸烟）、高血压史（发病年龄和治疗年龄）、，招募时将记录糖尿病病史（发病年龄和治疗）。
4.2. 术前评估
4.2.1. 从症状出现到手术的时间
将记录突然剧烈胸痛或上背部疼痛（通常描述为辐射至颈部或背部的撕裂、撕裂或剪切感觉）、意识丧失、呼吸短促、突然说话困难、视力丧失、身体一侧虚弱或瘫痪的开始时间。
4.2.2。血流动力学
左桡动脉插管后立即记录有创血压作为基线。
4.2.3. 超声心动图
将记录术前超声心动图数据，包括主动脉直径、LVEF和左心室舒张末期内径（LVEDd）。
4.2.4. 操作风险评估
在这项前瞻性研究中，每个参与者都将接受欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）的评估。
第4.2.5条。Murray肺损伤评分评估
在常规麻醉和气管插管后，根据FiO2100%，PEEP为5 厘米H2O、 潮气量为8 mL/kg，吸气/呼气比为1:2，呼吸频率为每分钟10次，Murray LIS通过入院时的放射学检查结果、氧合指数（PaO）获得2/FiO分数2比率）、肺顺应性和PEEP值。[12,13]
4.3. 手术数据
将记录手术持续时间、体外循环和主动脉阻断时间以及体外循环期间的最低温度。手术期间的输血、静脉胶体、晶体体积和尿液体积也将记录下来。
4.4. 术后数据
术后24小时内，将计算输血、静脉胶体、晶体体积和尿液体积。还将记录术后机械通气的持续时间和住院死亡率。
4.5. 血清测量
气管插管后立即从中心静脉导管中抽取10mL静脉血样。快速离心后，将获得血浆并立即储存在−70 °C条件下进行进一步分析。血浆白介素-6、白介素-10、组织因子、组织因子途径抑制物、纤溶酶原激活物抑制物1型、人白细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、前列腺素I2、，和血栓素B2将根据制造商的规范（MULTISKAN MK3自动微孔板阅读器，Thermo Fisher Scientific Inc，Waltham，MA）通过酶联免疫吸附试验进行分析。甲烷二甲酸、髓过氧化物酶、总抗氧化能力和总超氧化物歧化酶将通过紫外分光光度法测定。血小板计数、血红蛋白、白细胞、葡萄糖胺、乳酸、肌钙蛋白、纤维蛋白原（FIB）、FIB降解产物、，d日-二聚体、活性部分凝血酶时间和凝血酶原时间将在医院临床实验室中心通过标准定量分析技术进行测定。
5 统计分析
本研究中获得的数据将使用SPSS 18.0（SPSS Inc.，伊利诺伊州芝加哥）进行分析。将使用单变量和多元逻辑回归分析来确定术前ALI的独立预测因素。将对人口统计学数据（年龄、性别和BMI）、合并症（吸烟史、高血压和糖尿病）、术前数据（血流动力学、手术症状、主动脉内径、LVEF、LVEDd和EuroSCORE）、，手术数据（手术时间、低温停循环时间、静脉胶体、晶体和输血量）、术后变量（静脉胶体、结晶和输血容量、尿量、引流浆液量、机械通气时间和住院死亡率），和术前血清测量（凝血/纤溶、炎症、活性氧、血小板和内皮细胞功能）。在单变量分析中，与术前ALI相关的变量P（P）将选择值<0.10。然后，将这些选定的变量进行多元logistic回归分析，以确定术前ALI的独立预测因素。
受试者操作特征曲线将用于检验多元回归模型的判别性，并确定预测术前ALI的敏感度和特异度的临界值。缺失的值将根据意向-待处理规则进行替换。A类P（P）值<0.05将被视为具有统计学意义。
6 讨论
基于人群的研究表明，美国每年每10万人中大约有3例AAD。[1]根据这一发病率，中国每年约有40万例患者，这表明每年有2万多例术前ALI患者。然而，在中国，此类患者术前ALI的发生率尚不可靠。我们的研究将在中国最大的心血管疾病临床中心之一进行，并将收集中国Standford a型AAD的大型全国代表性样本。因此，本试验的结果可以反映接受Standford A型AAD手术的中国成人患者术前ALI的临床特征。
在AAD患者中，ALI是一种常见的并发症，与不良后果相关，甚至导致失去手术机会。尽管ALI的危险因素和机制尚不清楚，但现有证据表明，AAD手术激活了全身炎症反应。[4,17]炎症是维持人类健康和对抗疾病所必需的保护性反应，但过度的炎症反应会导致不可逆转的细胞损伤。卵泡细胞的广泛激活和促炎细胞因子的失控释放可增加血管壁的通透性和血栓形成，从而导致器官损伤。由于肺血管床是中性粒细胞的重要储存库，因此肺往往是AAD造成组织损伤的主要部位。
最近的研究表明，凝血/纤溶和炎症是宿主的防御机制，相互依赖于对潜在的有害挑战产生足够的免疫反应。[18]此外，继发性纤溶可加重ALI。[19,20]因此，我们假设炎症和凝血都与AAD引起的ALI有关。通过统计调整和分析，可以预期本研究结果可能通过AAD揭示ALI的相关机制。如果这些假设在我们进一步的临床研究中得到证实，则可以建议针对术前ALI的病理生理学进行治疗，以降低AAD患者ALI的围手术期发病率和死亡率。因此，我们的发现具有潜在的临床意义。
脚注
缩写：AAD=急性主动脉夹层，ALI=急性肺损伤，CPB=体外循环，EuroSCORE=欧洲心脏手术风险评估系统，FIB=纤维蛋白原，Hb=血红蛋白，LVEDd=左心室舒张末期内径，LVEF=左心室射血分数，Murray LIS=Murray肺损伤评分，PEEP=呼气末正压。
YC和MJ对这篇文章的贡献是一样的。
资金/支持：本研究得到了首都医疗发展研究基金（编号：2011-2006-03）、北京市科学技术委员会（编号：Z141107002514135）和卫生公益产业研究专项基金（编号：2014002009）的资助。
作者没有利益冲突需要披露。
工具书类
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