美国生理学杂志心脏循环生理学。2010年8月；299（2）：H410–H421。
心力衰竭时高饱和脂肪喂养改善心肌对生理应激的收缩反应
,1 ,三 ,1 ,1 ,5 ,4 ,2,5和
1 萨尔曼·阿扎姆
5俄亥俄州克利夫兰大学医院病例医疗中心
马丁·E·杨
4阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学医学院；和
布莱恩·霍伊特
2俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学院；
5俄亥俄州克利夫兰大学医院病例医疗中心
以下部门1生理学和生物物理学
2俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学院；
以下部门三流行病学和
4阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学医学院；和
5俄亥俄州克利夫兰大学医院病例医疗中心
通讯作者。 转载请求和其他通信地址：M.P.Chandler，生理学和生物物理学系，凯斯西储大学E521医学院，10900 Euclid Ave.，Cleveland，OH 44106-4970（电子邮件：ude.esac@01cpm). 2010年3月17日收到；2010年5月27日接受。
摘要
心肌收缩功能受损是心力衰竭（HF）的一个特征，在休息状态和/或生理应激期间可能会出现心力衰竭。先前的研究报告称，轻度至中度心衰/左心室（LV）功能障碍患者的高脂肪喂养与基线时收缩功能的改善有关。本研究的目的是确定心肌功能是否因生理应激而受损，并评估梗死后高膳食脂肪喂养大鼠的整体基因表达谱。雄性Wistar大鼠接受结扎或假手术，喂养正常饮食（NC；10%kcal脂肪；sham+NC和HF+NC组）或高脂肪饮食（SAT；60%kcal饱和脂肪；sham+SAT和HF+SAT组）8周。在基线检查、下腔静脉闭塞和多巴酚丁胺应激期间，使用Millar压力-容积电导导管评估心肌收缩功能。收缩功能稳定指数，LV+dP/dt吨最大值HF+SAT组与HF+NC组相比，中风功和最大功率增加，HF+NC小组与Sham+NC小组相比减少。HF+NC组的预负荷可恢复性收缩力下降，但HF+SAT组没有下降。β-肾上腺素能反应性[左心室+dP/d的变化t吨最大值多巴酚丁胺（0～10μg·kg）对心输出量的影响−1·最小值−1)]HF组的收缩储备减少，但高脂肪喂养并未进一步影响HF组。Sham+SAT组的高脂肪饮食降低了收缩储备。微阵列基因表达分析显示，大多数被鉴定的显著改变的途径包含多个基因靶标，对应于细胞信号通路和能量代谢。这些发现表明，高饱和脂肪可以改善梗死心脏在静息和生理应激时的心肌功能，但在非病理条件下可能会对收缩储备产生负面影响。此外，高脂肪喂养诱导的与能量代谢和特定信号通路相关的基因表达改变揭示了高饱和脂肪可能通过其介导轻度至中度心衰/左心室功能障碍的心脏保护作用的潜在靶点。
关键词：收缩功能、梗死、高脂肪饮食、基因阵列分析
慢性疾病和条件包括肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病与血浆游离脂肪酸（FFA）升高有关，从而导致非脂肪组织中的脂质积聚增加(24). 心肌脂质积聚增强与心肌收缩功能降低相关，导致心力衰竭（HF）的进展。美国心脏协会营养指南(23)研究表明，增加膳食脂肪摄入会通过FFA升高对心肌结构/功能产生负面影响。然而，一项流行病学研究(17)据报道，减少膳食脂肪对心血管没有益处；事实上，低碳水化合物/高脂肪饮食与代谢状态的改善和心脏病风险相关(19). 此外，与正常体重或恶病质患者相比，超重或肥胖患者与心血管疾病相关的生存率有所提高(20). 鉴于以肌力支持和/或神经激素激活为目标的最佳药物治疗在降低心衰发病率/死亡率方面已被证明不成功，高膳食脂肪对收缩功能的影响及其作为辅助治疗工具的作用需要进一步研究。
有证据支持高膳食脂肪对心脏损伤后的心脏保护作用。我们的实验室报告称，梗死诱导的心力衰竭的进展与急性期后收缩功能的改善有关(39,40)和长期高脂肪喂养(38). 其他研究(8,12,28,44)在一个慢性压力过度负荷模型中，高脂肪饮食改善了心室重塑和收缩功能障碍的进展，显示了心脏保护作用。然而，在静息状态下严格评估心肌功能。在慢性心力衰竭中，运动不耐受是疾病严重程度的标志，运动是一种预后工具，可以揭示在休息状态下不明显的功能障碍(10,18). 因此，为了确定饮食干预对心衰的影响，必须在压力条件下评估收缩功能。心室性能的综合评估应包括基线性能评估、收缩泵功能的负荷不敏感测量以及使用肌力刺激评估收缩储备(5,32).
除了在衰竭进展过程中收缩功能的变化外，心脏还表现出转录水平的变化。心肌梗死伴发的转录变化主要涉及与细胞骨架结构、兴奋-压缩耦合、Ca2+可能影响心室重塑过程和功能障碍进展的处理、收缩性和能量代谢(46). 由于心脏能量代谢对维持功能至关重要，我们以前的工作重点是能量代谢作为HF中脂质改变的主要靶点(39). 他人完成的工作(2,37,41)研究表明，在HF中，由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α介导的途径调节的许多代谢基因被下调。相反，高脂喂养或肥胖和糖尿病导致FFA升高，导致心脏内PPAR-α的激活(8). 总之，脂质有可能通过上调PPAR转录程序来改善心脏损伤时脂肪酸的氧化。然而，我们之前的工作(39)尽管与能量代谢相关的线粒体酶活性增加，但没有发现PPAR-α靶向基因表达的强烈变化。心脏损伤的程度是否受到代谢底物（如FFA）的影响在HF中仍然是一个有争议的问题，调节反应的细胞途径尚未完全了解。HF期间高脂肪对基因表达模式的影响尚不清楚，对其进行全基因组评估将有助于更好地了解梗死后高脂肪心脏保护作用的分子机制。
本研究旨在评估在正常条件下和生理应激期间，心肌梗死后高脂肪喂养对收缩力的改善。此外，还生成了一个全局基因表达谱，以确定潜在的分子机制，这些机制是高脂肪HF收缩力改善的生理学基础。综上所述，这些结果有助于我们理解心脏功能的改善和细胞过程对观察到的HF高脂肪心脏保护作用的调节。
材料和方法
实验设计：动物、饮食操作和心肌梗死
这项研究是根据美国国立卫生研究院进行的实验动物护理和使用指南（NIH Pub.No.85-23，1996年修订），并经凯斯西储大学动物护理和使用委员会批准。雄性Wistar大鼠（300–350 g）保持12:12小时的光照/睡眠-昏迷/清醒周期（下午6点灯亮），所有程序在黑暗/清醒周期的3–6小时内完成(13).
大鼠被随机分配到假手术或冠状动脉结扎中，以诱导HF，如前所述(26). 大鼠在手术过程中用异氟醚麻醉、插管和通气。手术后，给大鼠喂食（8周）正常饮食（NC；10%kcal脂肪）或高饱和脂肪饮食（SAT），其中60%kcal来自脂肪（25%棕榈酸、33%硬脂酸和33%油酸，研究饮食）。因此，大鼠被分为以下四组：Sham+NC、Sham+SAT、HF+NC和HF+SAT。
超声心动图
结扎7周后，使用Sequoia C512系统（Siemens Medical）通过超声心动图评估左心室（LV）功能，如别处所述(26). 简单地说，麻醉大鼠（1.5-2.0%异氟醚）仰卧在带有ECG肢体电极的暖垫上。通过胸骨旁和缩短的心尖窗进行二维（2-D）、2-D引导的M型和多普勒超声心动图主动脉血流和传输流成像。使用超声成像软件测量收缩末期和舒张末期的尺寸。分数缩短（FS）的计算方法如前所述(26). 超声心动图分析的结果用于确定HF+NC和HF+SAT组的动物是否符合HF/LV功能障碍的最低标准：即射血分数（EF）<70%和FS<0.40。
压力-容积电导导管血流动力学测量
结扎术后8周，在终末期手术期间进行血流动力学评估。在终末期手术中，将一个2.0-Fr压力容积（P-V）导管（SPR-838，Millar Instruments，Houston，TX）插入右侧颈动脉并进入LV(31,32)以最大冲程容积（SV）为目标优化位置。在右颈静脉插入一个14号血管导管进行多巴酚丁胺输注和生理盐水丸校准。通过右股静脉将小球囊导管插入下腔静脉（IVC）至膈肌水平，用于下腔静脉闭塞。稳定15分钟后，记录稳态参数，包括心率、左室最大收缩压和左室舒张末压(n个=9–10只动物/组），使用MPVS-400信号调节硬件和集成AD仪器PowerLab DAQ技术（AD仪器，加利福尼亚州山景城）。收缩压和舒张压的最大斜率（+dP/dt吨和−dP/dt吨)使用PVAN 3.2软件（Millar Instruments）计算左室压力衰减、EF、SV、舒张末期容积（EDV）、心输出量（CO）和卒中功（SW）的时间常数(31,32). 随后，使用下腔静脉闭塞评估LV P-V关系，方法是将球囊充气至8mm，持续5s，形成下行循环(n个=6-8只动物/组）。获得左室收缩末期和舒张末期P-V关系（分别为ESPVR和EDPVR）。时变最大弹性(E类最大值)根据不同预负荷下的P-V回归曲线进行评估，通过绘制SW与EDV来评估预负荷可恢复SW（PRSW）。因此，收缩力的负荷无关指数被确定为收缩功能的测量值。
在另一组动物中，多巴酚丁胺用于评估心肌收缩储备(35). 逐步增加多巴酚丁胺的剂量（0、5和10μg·kg−1·最小值−1)为了模拟不断增加的工作负载，在P-V循环之前，每次注入4分钟(n个=5只动物/组）。如前所述，通过校准获得绝对体积(31). 在每个实验结束时，静脉注射3-5μl 10%的生理盐水，并根据P-V环的移位计算平行电导体积，以校正心脏质量体积(32).
血浆和组织代谢产物
使用酶促分光光度试剂盒测量未经处理的血浆葡萄糖和FFA浓度(33). 使用基于酶的分光光度法（Wako Chemicals）测量LV组织样品匀浆中的甘油三酯含量。
微阵列分析技术
来自一组单独动物的非痉挛性左心室组织(n个=6只动物/组）在液氮中快速冷冻。组织样本在贝勒医学院进行处理，以进行RNA分离和阵列杂交。如其他地方所述，使用标准程序从左心室组织中提取RNA(9). 使用ArrayScript逆转录酶和T7-（dT）将分离的RNA转化为cDNA24引物，然后进行第二链合成，以生成双链cDNA（Ambion）。纯化的cDNA被转化为生物素标记的cRNA，并与大鼠Ref-12珠芯片阵列（Illumina）杂交，该阵列包含22517个大鼠基因组探针。用链霉亲和素Cy3对珠片进行染色，然后使用BeadStation（Illumina）进行芯片图像扫描和采集。使用BeadStudio软件（第3版，Illumina）对生成的图像文件进行杂交、均匀染色、背景和内务基因表达的质量标准评估。通过计算重复的探针平均荧光并确定平均信号超过背景的概率，为每个基因探针分配检测分数。当每个探针检测分数的第75百分位达到或超过0.9（检测）时，探针信号被定义为显著高于背景P（P）值=0.2）。然后将表达数据归一化为表达值分布的百分位数。对产生的可检测基因探针列表进行分析，以确定如下所述的表达变化。
统计分析
实验数据。
代谢和功能评估的所有统计分析均使用SigmaStat软件进行。Sham+NC、Sham+SAT、HF+NC和HF+SAT组之间的差异通过双向方差分析以及Bonferroni事后检验进行多重比较。采用三元方差分析和Bonferroni事后检验评估多巴酚丁胺刺激后LV P-V关系。数据表示为组平均值±SE。显著性在P（P）< 0.05.
微阵列分析。
使用双向方差分析评估符合检测标准的标准化信号值在组间表达的统计差异。模型在有交互作用项和无交互作用项的情况下运行，以检查实验变量（HF和SAT）之间的主要影响和潜在交互作用。符合标准的探头P（P）编制并评估<0.05的冗余度，以生成代表整个模型表达变化的探针列表。基因探针P（P）对每个变量（HF和SAT）的<0.05进行了列举，以便独立地对变量的影响进行初步分析。为了解决SAT对潜在HF的影响，通过比较HF组探针的结果进行子集分析，其中整体模型具有显著性(P（P）< 0.05). 除了公共数据库中可用的注释性信息外，根据Illumina的文档，为表达显著改变的基因探针指定了本体术语(网址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov). 使用GenMapp软件中的pathway和本体分类进一步分析显示显著差异的基因(http://www.genmapp.org（英文）)是一个基于京都基因和基因组百科全书知识库中精心策划的生物化学途径的免费项目(11). 基因列表也使用GenMapp的MappFinder组件进行分析，以对具有多个改变靶点的路径进行统计评分。标准化数据已提交给GEO档案，可在网址：http://www/ncbi.nlm.nih.gov/geo/.
结果
体重和心脏重量
结扎后8周，体重与HF/LV功能障碍或高脂喂养没有差异。两个HF组的LV体重比均显著增加，但两个SAT组均未增加。HF组瘢痕组织平均重量无差异().
表1。
冠状动脉结扎术后8周Sham+NC、Sham+SAT、HF+NC和HF+SAT组的重量数据、血浆和组织基质以及超声心动图数据
| Sham+NC集团 | Sham+SAT集团 | HF+NC集团 | HF+SAT集团 |
|---|
| 重力测量数据 | | | | |
| 体重，g | 512 ± 10 | 537 ± 9 | 532 ± 11 | 517 ± 12 |
| LV质量/体重，mg/g | 1.91 ± 0.06 | 1.84 ± 0.05 | 2.03 ± 0.07† | 2.03 ± 0.06† |
| 疤痕，mg | | | 130 ± 9 | 144 ± 16 |
| 血浆和组织基质 | | | | |
| 葡萄糖，mM | 5.44 ± 0.24 | 5.41 ± 0.25 | 5.68 ± 0.24 | 5.11 ± 0.20 |
| 脂肪酸，μmol/ml | 0.45 ± 0.05 | 0.68 ± 0.08* | 0.44 ± 0.06 | 0.56±0.4* |
| 组织甘油三酯，μmol/g湿重 | 1.59 ± 0.18 | 2.57±0.37* | 1.65 ± 0.26 | 2.24 ± 0.33* |
| 超声心动图数据 | | | | |
| 乳末面积，cm2 | 1.12 ± 0.03 | 1.10 ± 0.02 | 1.27 ± 0.5† | 1.24 ± 0.04† |
| 收缩末期面积，cm2 | 0.62 ± 0.04 | 0.56 ± 0.03 | 0.88 ± 0.05† | 0.86 ± 0.07† |
| 心脏指数，ml·min−1·毫克−1 | 205 ± 17 | 189 ± 17 | 142 ± 22† | 149 ± 16† |
| 部分缩短面积，cm2 | 0.45 ± 0.02 | 0.49 ± 0.02 | 0.31 ± 0.03† | 0.33 ± 0.03† |
代谢底物
Sham+SAT和HF+SAT组的血浆FFA和组织甘油三酯随着高脂肪增加而增加。结扎手术或高脂肪饮食不会改变血糖().
超声心动图的心功能与重构
结扎7周后通过超声心动图评估收缩功能障碍和重塑参数，以确认梗死动物的功能障碍和Sham组的功能正常。在该模型中，Sham大鼠的平均EF为～89%，FS为～0.53。相反，HF组的平均EF为～59%，FS为～0.26。不符合此最低标准的HF大鼠（参见材料和方法)被认为是非功能性的，被排除在研究之外。HF组与Sham组相比，心室重塑的既定标志物、舒张末期面积和收缩末期面积增加，心脏指数和FS面积减少(). Sham+SAT组未发现收缩功能障碍或重塑的证据。此外，与HF+NC组相比，HF+SAT组的LV功能障碍没有加剧。
基线稳定状态下的血流动力学
梗死后8周用P-V导管评估体内收缩功能。Sham组的高脂肪喂养没有改变基线参数或任何收缩或舒张指数(). HF+NC组的左室收缩末压低于Sham+NC组，但与HF+SAT组无关。与饮食控制相比，两组的左室收缩末期容积均增加，导致SV和CO降低。值得注意的是，尽管有明显的收缩功能障碍证据（收缩末期容积增加，SV和CO降低），但心衰组的EDV没有显著差异（如超声心动图所示）。心衰组仅梗死导致左室收缩功能受损，定义为EF降低，LV峰值+dP/dt吨、SW和最大功率。相比之下，HF患者的舒张功能障碍明显[左心室峰值-dP/dt降低，左心室压力衰减时间常数（Weiss和Glantz）增加]，而饮食对其无影响(). 然而，高脂肪喂养改善了LV+dP/d峰值t吨HF+SAT组与HF+NC组相比，SW和最大功率。
表2。
冠状动脉结扎术后8周Sham+NC、Sham+SAT、HF+NC和HF+SAT组的稳态血流动力学特性
| Sham+NC集团 | Sham+SAT集团 | HF+NC集团 | HF+SAT集团 |
|---|
| 心率，心跳/分钟 | 313 ± 12 | 305 ± 10 | 297 ± 11 | 305 ± 9 |
| 左室收缩末压，mmHg | 117 ± 4 | 105 ± 4 | 101±5‡ | 109±3 |
| 左室舒张末期压力，mmHg | 7.3 ± 0.6 | 7.3±0.7 | 11.9 ± 2.5 | 9.1 ± 0.8 |
| 左室舒张末期容积，μl | 215 ± 16 | 195 ± 11 | 181 ± 17 | 219 ± 9 |
| 左室收缩末期容积，μl | 66 ± 8 | 53 ± 9 | 102 ± 17* | 121 ± 13* |
| 冲程体积，μl | 166 ± 11 | 167 ± 9 | 93 ± 9*‡ | 122 ± 9*‡ |
| 心输出量，ml/min | 51.9 ± 3.9 | 51.0 ± 2.9 | 26.0 ± 2.2*‡ | 36.8 ± 2.6*‡ |
| 收缩指数 | | | | |
| 喷射分数，% | 76 ± 2 | 80 ± 3 | 50 ± 4*‡ | 54 ± 4*‡ |
| 低压+dP/dt吨最大值，毫米汞柱·秒−1·10三 | 9.19±0.47 | 8.37±0.42 | 5.53 ± 0.24*‡ | 7.30 ± 0.22*§ |
| 冲程功，mmHg·μl−1·10三 | 15.8 ± 1.2 | 14.2 ± 1.1 | 6.0 ± 0.8*‡ | 9.5 ± 0.8*‡§ |
| 最大功率，mW | 91 ± 8 | 104 ± 12 | 37.6 ± 4.6*‡ | 73.0 ± 7.4*‡§ |
| 舒张指数 | | | | |
| 低压−dP/dt吨最大值，毫米汞柱·秒−1·10三 | 8.59 ± 0.57 | 7.22 ± 0.33 | 4.45 ± 0.30*‡ | 5.26 ± 0.24*‡ |
| 维斯时间常数，ms | 12.5 ± 0.6 | 12.7 ± 0.8 | 17.4 ± 1.0*‡ | 15.2 ± 0.8* |
| 格兰茨时间常数，ms | 13.1 ± 0.7 | 12.7 ± 0.4 | 18.5 ± 0.6*‡ | 18.8 ± 0.9* |
下腔静脉阻塞时的血流动力学
下腔静脉闭塞可以在不同的预负荷下测定收缩和舒张功能，从而通过ESPVR评估负荷无关收缩性，E类最大值和PRSW。HF+NC组的ESPVR和PRSW下降，但HF+SAT组没有下降。有趣的是，与Sham+NC组相比，Sham+SAT组的ESPVR降低(P（P）= 0.070).E类最大值HF+NC组减少，但HF+SAT组与HF+NC相比显著增加(). 因此，与HF+NC组相比，HF+SAT组的高脂肪饮食改善了收缩性能(,A类和C类). EDPVR作为舒张功能指标并无不同（数据未显示）。
下腔静脉闭塞参数：A类：收缩末期压力-容积关系斜率（ESPVR）。B类：最大弹性，由一系列不同预载下的压力-体积回归曲线得出。C类：预负荷可恢复性卒中功（PRSW），由不同的左心室舒张末期容积产生。动物被分为以下四组：假手术组（sham）采用正常饮食（sham+NC），假手术组采用高饱和脂肪（SAT）饮食（sham+SAT），心力衰竭（HF）采用NC饮食（HF+NC）和HF采用SAT饮食（HF+SAT。n个=6-8只动物/组*P（P）<0.05 Sham与饮食中的HF；†P（P）<0.05，治疗期间饮食。
dP/dt吨最大值-EDV关系也可作为一种独立于负荷的收缩性度量(). dP/d的斜率t吨最大值-HF+NC组与Sham+NC组相比EDV关系降低，但HF+SAT组与HF+NC各组相比EDV显著增加(). dP/dt吨最大值-与Sham+NC组相比，Sham+SAT组的EDV关系降低（类似于ESPVR），这表明高脂肪对Sham动物产生了负面影响。总的来说，结果表明，在HF中高脂肪喂养可以改善非负重收缩力。
A类：预载调整峰值+dP/dt吨最大值（单位：mmHg/s）-代表性Sham+NC、Sham+SAT、HF+NC和HF+SAT动物的舒张末期容积（EDV；单位：μl）。B类：峰值LV+dP/d的斜率t吨最大值-EDV关系。n个=6-8只动物/组*P（P）<0.05，饮食中Sham vs.HF；†P（P）<0.05，治疗期间饮食。
多巴酚丁胺刺激过程中的血液动力学
基线心率在任何一组之间都没有差异，但从0μg·kg到10μg·kg显著增加−1·最小值−1所有组的多巴酚丁胺(). HF+NC组的SV和CO均降低，但HF+SAT组与Sham组相比没有降低。然而，在每次多巴酚丁胺剂量下，HF+SAT组的SV和CO均高于HF+NC组。仅HF+NC组在基线检查时EF显著降低，但与Sham组相比，HF组在5和10μg·kg时EF均较低−1·最小值−1多巴酚丁胺(). 仅Sham+NC组EF随多巴酚丁胺增加而增加，表明HF组和Sham+SAT组的β肾上腺素能反应性降低。多巴酚丁胺组SW无增加；然而，HF+NC组的SW仅在所有剂量的多巴酚丁胺下显著降低。两个Sham组的LV+dP/d均增加t吨最大值使用多巴酚丁胺，但在两组HF患者中多巴酚丁明反应迟钝。低压+dP/dt吨最大值HF+NC组在基线检查时低于Sham组和HF+SAT组().
表3。
冠状动脉结扎术后8周Sham+NC、Sham+SAT、HF+NC和HF+SAT组基线和多巴酚丁胺输注期间的血流动力学特性
| Sham+NC集团 | Sham+SAT集团 | HF+NC集团 | HF+SAT集团 |
|---|
| 心率，心跳/分钟 |
| 基线 | 313 ± 24f、 小时 | 310 ± 5小时 | 306 ± 11小时 | 289 ± 7小时 |
| 多巴酚丁胺 | | | | |
| 5μg·kg−1·最小值−1 | 369 ± 36 | 340 ± 23 | 333 ± 17 | 293 ± 15 |
| 10μg·kg−1·最小值−1 | 411 ± 9 | 377 ± 10b、 c（c） | 363 ± 12a、 电子 | 343±11a、 b、e |
| 冲程体积，μl |
| 基线 | 177 ± 20 | 175 ± 30 | 95 ± 18a、 e（电子） | 163 ± 21一 |
| 多巴酚丁胺 | | | | |
| 5μg·kg−1·最小值−1 | 189 ± 11 | 187 ± 25 | 98 ± 25a、 e（电子） | 154 ± 14一 |
| 10μg·kg−1·最小值−1 | 212 ± 27 | 199 ± 20 | 99 ± 19a、 e（电子） | 158 ± 17一 |
| 心输出量，ml/min |
| 基线 | 55.7 ± 8.6 | 54.1 ± 8.8 | 27.5 ± 2.6a、 e（电子） | 45.8 ± 6.1一 |
| 多巴酚丁胺 | | | | |
| 5μg·kg−1·最小值−1 | 69.4 ± 6.9 | 63.9 ± 10.5 | 31.6 ± 6.7a、 电子 | 45.3±4.8一 |
| 10μg·kg−1·最小值−1 | 87.3±11.6 | 75.0 ± 7.3 | 37.8 ± 4.7a、 e（电子） | 56.1 ± 7.5一 |
| 喷射分数，% |
| 基线 | 74 ± 2小时 | 77 ± 8 | 49 ± 5a、 e（电子） | 60 ± 4一 |
| 多巴酚丁胺 | | | | |
| 5μg·kg−1·最小值−1 | 87 ± 6 | 84 ± 7 | 53 ± 9a、 e（电子） | 64 ± 7一 |
| 10μg·kg−1·最小值−1 | 91 ± 2 | 82 ± 9 | 60 ± 9a、 e（电子） | 73 ± 8一 |
| 冲程功,毫米汞柱·微升−1·10三 |
| 基线 | 16.6 ± 2.5 | 15.8 ± 2.9 | 6.6 ± 0.8a、 电子 | 13.5±2.4一 |
| 多巴酚丁胺 | | | | |
| 5微克·千克−1·最小值−1 | 17.4 ± 1.6 | 19.1 ± 3.1 | 7.9 ± 2.5a、 e（电子） | 12.7 ± 1.6一 |
| 10μg·kg−1·最小值−1 | 16.6 ± 2.5 | 17.7 ± 3.5 | 7.9 ± 0.9a、 e（电子） | 12.8 ± 1.7一 |
| LV+dP/dt，mmHg·s−1·10三 |
| 基线 | 8.61 ± 0.54f、 小时 | 8.55 ± 0.20小时 | 5.48 ± 0.23a、 e（电子） | 7.27 ± 0.46a、 d日 |
| 多巴酚丁胺 | | | | |
| 5μg·kg−1·最小值−1 | 13.6 ± 2.44克 | 11.4 ± 1.19 | 7.21 ± 0.62a、 e（电子） | 9.11 ± 1.20一 |
| 10μg·kg−1·最小值−1 | 17.1 ± 0.91 | 13.6±1.69 | 8.43±1.08a、 e（电子） | 10.3 ± 1.90一 |
有趣的是，CO和LV+dP/dt吨最大值HF组与Sham组对β肾上腺素能刺激的反应不同。两组HF患者对多巴酚丁胺的总体反应无差异（即CO和LV+dP/d的变化t吨最大值0至10μg·kg−1·最小值−1多巴酚丁胺）；然而，所有剂量的多巴酚丁胺在基线检查时都能保持收缩功能的改善，因此与HF+NC组相比，HF+SAT组在每次工作负荷下的功能更强。相反，在所有剂量下，Sham+SAT组与Sham+NC组相比，对多巴酚丁胺的反应迟钝(,A类和B类). 因此，LV+dP/d的绝对变化t吨最大值和CO从0到10μg·kg−1·最小值−1多巴酚丁胺不受HF高脂肪喂养的影响，但高脂肪对Sham+SAT组的β肾上腺素能反应有显著影响。
LV+dP/d变化t吨最大值(A类)和心输出量的变化(B类)多巴酚丁胺应激期间（0～10μg·kg）−1·最小值−1多巴酚丁胺）。n个=5只动物/组*P（P）<0.05，Sham对HF的主要影响†P（P）<0.05，Sham+NC组vs.Sham+SAT组。
高脂肪心肌梗死的基因表达谱研究
进行微阵列分析以生成整个模型的基因表达谱，并随后生成饮食高脂肪对潜在HF的影响的基因表达图谱。在微阵列上的22517个基因探针中，11013个基因探针在背景上可检测到。统计分析显示，在整个模型分析中，1848个基因探针有差异表达（见补充材料中的补充表）。1在整个模型数据集中，总共有1221个基因探针相对于HF单独发生了改变，591个基因探针受到高脂肪饮食的影响(). 在整个模型分析中，1848个基因探针中的每一个都被分配了本体论术语，以定义它们的细胞定位和生物过程。此数据的分类明细如中的饼图所示,B类和C类基因探针列表中确定了许多亚细胞位置，主要是细胞质、细胞外基质、细胞核和线粒体(). 在整个模型分析中代表了几个生物学过程，包括转录和翻译以及细胞信号和能量代谢的类别().
高脂喂养后梗死大鼠表达改变的基因探针的维恩图和本体分配。A类：1848年全模型分析探针列表中HF或SAT模型变量间基因探针变化的文氏图(P（P）< 0.05). 子集分析中测定了HF和SAT改变的基因探针(P（P）<0.05 byt吨-测试）。B类：与模型中发现的1848个基因探针的细胞位置相关的本体术语发生了统计变化。ECM，细胞外基质。C类：生物过程中基因探针的本体分解。
由于本研究的基因表达分析主要关注高脂肪对HF的影响，因此对1848个基因探针进行了额外的统计分析，以确定HF组（HF+SAT组与HF+NC组）之间差异表达的基因子集。该分析产生了324个基因探针的列表，这些探针在患有心脏功能障碍的大鼠中的高脂肪表达发生了显著变化(P（P）< 0.05). 在这个子集分析中，基因的本体分解显示为.显示了根据细胞划分的基因分布。有趣的是，HF+SAT组中大多数表达减少的基因探针与细胞核相关，暗示与转录控制相关的基因。对高膳食脂肪改变的HF基因的生物学功能提供了额外的见解；有几个类别的基因探针超过10个，包括细胞生长和分化、细胞信号传导、转录/翻译和转运。
HF+NC组和HF+SAT组（324个基因探针）之间基因的存在分配发生变化。A类：发现与基因探针的细胞位置相关的本体术语具有统计意义(P（P）<0.05）。B类：生物过程中基因探针的本体分解(P（P）< 0.05). “未定义”名称用于具有多个定位术语的探针。“其他”用于包含少于两个基因探针的本体类别。“未知”表示基因探针没有可用的注释性信息。
为了充分探讨每个基因的生物学相关性以及与高脂肪饮食的心脏保护作用相关的潜在机制，在生化途径的背景下分析了基因探针。MappFinder（GenMapp）用于阐明经典细胞路径和本体论方面的功能相关性，使用软件中的客观评分系统来定义每个生物路径中基因表达的丰富性。由于GenMapp依赖于经典的、定义明确的路径，因此对基因探针列表进行了回顾性审查，以确保包括与已确定路径相关的所有基因。该汇编产生了53个基因探针，代表10个通路和2个本体类别，如（多个基因被列在多个路径/类别中）。确定的途径包括几种信号途径和能量代谢。心脏功能障碍期间高脂肪改变的细胞信号通路包括雄激素受体、转化生长因子（TGF）-β和TNF-α级联信号。除能量代谢外，大多数与细胞信号通路相关的基因在HF中的高脂肪含量下被下调。与能量代谢相关的基因主要是分解脂肪酸的蛋白质，在高脂肪喂养的HF中其表达上调。丙酮酸脱氢酶激酶4除外(预测值k4)，通过丙酮酸脱氢酶控制丙酮酸氧化的调节酶。更多基于本体分类的两个类别如所示因为它们与能量代谢以及整体心脏功能相关，并且包括定位于线粒体的基因。大多数这些基因上调，其功能与能量代谢重叠。
讨论
本研究的主要发现表明，高饱和脂肪喂养可改善心肌梗死后左室功能障碍大鼠在休息和生理应激期间的心肌功能。梗死后收缩功能的稳定指数和预负荷可恢复性收缩力测量值降低，但在喂食高饱和脂肪的心衰动物中没有降低。此外，所有心衰动物的心肌收缩储备明显减少，但高脂肪并没有加剧对β肾上腺素能激发的反应。相反，正常动物的收缩储备因高饱和脂肪喂养而减少。因此，在轻度至中度HF/LV功能障碍中，高脂肪喂养可以改善休息时和生理应激期间的收缩功能，但在非病理条件下可能会对收缩储备产生负面影响。
糖尿病等病理状况(三)和肥胖(1,50)与心肌脂质积聚增强和收缩功能障碍有关，这种情况称为脂肪毒性(42). 有趣的是，肥胖悖论反驳了这一断言，即一旦确立心血管病理学，肥胖患者的预后会更好。最近的研究(12,28,38,39,44)为这一替代假设提供了证据，其中心肌暴露于高脂环境中具有保护作用，而非病理作用。本研究的结果扩展了我们之前的研究结果，即喂食高脂肪的HF动物基线收缩功能得到改善，即负荷依赖性测量，LV峰值+dP/dt吨最大值SW和最大功率均显著增加。然而，我们之前的研究仅关注休息或基线条件下高血脂对功能的影响，没有评估心肌对预负荷减少或生理应激的反应。本研究报告在下腔静脉闭塞和非负荷收缩性测量（ESPVR，E类最大值、PRSW和峰值+dP/dt吨最大值-EDV）在HF/LV功能障碍中随着高脂肪喂养而增加。Trifunovic等人(47)还报道了在不同负荷条件下，高脂肪饮食（饱和和不饱和）对心肌功能没有有害影响。相反，在孤立的工作心脏中，55%的高饱和脂肪饮食与心脏外功和预负荷减少期间使用的心脏氧气效率降低有关；然而，冠状动脉血流储备受损可能是这种对代谢需求增加的不适应反应的原因(34). 因此，我们的数据表明，尽管摄入了更多的膳食脂质，但喂食高饱和脂肪饮食的HF动物对预负荷变化的收缩反应有所改善，从而与脂肪毒性的概念相矛盾。通过增加脂肪酸的可用性增加心肌能量供应可能是功能改善的原因，这一概念与肥胖悖论所支持的保护作用相一致(22).
心肌收缩功能受损是心衰的一个特征，在静息状态和/或心脏受到增加心功的挑战时可能会出现心衰。在β肾上腺素能挑战期间，评估心肌收缩储备，我们观察到HF+NC组的心脏反应随着多巴酚丁胺剂量的增加而减弱，而HF+SAT组则不明显。此外，梗死组的β-肾上腺素能反应性降低，尽管高脂肪喂养不会进一步影响心肌收缩储备。HF中β肾上腺素能反应减弱与我们的理解一致，即HF期间β肾上腺素能受体下调和/或脱敏(25). 事实上，高饱和脂肪喂养并没有进一步影响对生理应激的反应，这一事实反驳了该模型中的脂肪毒性。然而，对血浆和心肌脂质升高（如糖尿病和肥胖）的模型进行的研究报告显示，高脂饮食诱导肥胖兔子的孤立心脏和乳头肌的反应性发生了变化。Carroll等人(6)报道了肥胖对高脂饮食诱导肥胖兔离体心脏和乳头肌β肾上腺素能反应性的负面影响。据报道，有糖尿病心肌病早期症状的糖尿病患者存在运动不耐受和肌力储备减少，表明β肾上腺素能系统受到影响(43). 因此，对β-肾上腺素能激发期间高饱和脂肪的影响进行更全面的评估应是未来研究的目标，以确定营养干预对轻度至中度心衰/左心室功能障碍患者心肌功能的影响。
同样重要的是要考虑高饱和脂肪在“非病理”条件下可能会产生有害影响。我们(38)此前有报道称，在正常动物中，长时间（16周）高脂肪喂养与线粒体呼吸（状态3）降低有关，但在轻度至中度心衰的动物中则没有，这表明正常心脏可能容易受到脂毒作用的影响。Ouwens等人报告称，正常大鼠喂食高脂肪（8周）后出现肥厚样心脏表型，其特征是左室重构，FS和EF降低(30)以及从增加的工作量中恢复受损(29). 其他研究(16,50)尽管在转基因模型中，也显示过多的心肌脂质积累伴随着有毒脂质中间产物的产生和收缩功能障碍。相反，在正常大鼠或小鼠喂养9天到48周后，高脂肪喂养与任何收缩或形态变化无关(36,48,49). 这些研究反驳了喂食持续时间导致这些不同结果的说法；然而，还提出了其他因素，如膳食脂肪的组成和相关的并发症，如饮食诱导的肥胖。
许多研究记录了肥胖对心脏肥大和收缩功能障碍的发病率和死亡率的影响(14,45). 方和同事(15)据报道，高脂饮食肥胖小鼠的FS降低、收缩末期直径增加和肥大，但在高脂饮食体重控制小鼠中没有(15). 其他研究(7,28,40)支持肥胖而非脂肪摄入本身与饮食诱导的心脏异常相关的概念。另外，研究之间报告的差异可能反映了这些饮食中的大量营养素含量的变化。Wilson等人(48)据报道，长期食用西方饮食而非高脂肪饮食与收缩功能障碍有关。其他研究报告称，高饱和或多不饱和脂肪饮食既不会改变心脏重量，也不会对心脏功能产生不利影响。富含猪油的饮食（饱和脂肪和不饱和脂肪的混合物）不会进一步损害梗死诱导HF后的心脏功能(27)而高饱和脂肪饮食可预防与慢性高血压相关的心力衰竭和死亡(28,40,44). 有趣的是，根据将血糖负荷增加与心血管风险增加联系起来的证据，可能是饮食中的碳水化合物成分而不是脂肪产生了更大的影响(8)，这一概念需要进一步调查。因此，高脂肪喂养对收缩功能的影响可能取决于其与饮食诱导的肥胖或饮食营养成分的关系，而不是动物的病理生理状态。
通过微阵列分析，在高脂肪喂养的HF模型中评估基因组表达趋势，以了解与心肌收缩力保护作用相关的转录变化。值得注意的是，在整个模型分析中，许多基因与通常描述的“胎儿程序”有关，包括心钠素、血管内皮生长因子、肌球蛋白亚型等的表达变化-myc公司，c-福斯胶原蛋白亚型等受到了影响，但在比较两组HF时，这种趋势并不明显，这突出表明HF引发的许多过程仍然存在于添加高脂肪的过程中。然而，对两组HF患者的基因表达变化进行的通路分析显示，存在多个生物化学蛋白级联，其中多个基因靶点发生了改变，从而确定了这些通路，如在梗死情况下受高脂肪影响的通路。发现具有多个基因靶点的大多数显著改变的通路代表细胞信号通路，与HF+NC组相比，HF+SAT组这些通路中的多个基因目标主要下调。在给定的生化级联反应中，多个基因的总体表达降低是一个重要的观察结果，因为这些途径，包括凋亡、TGF-β、TNF-α和WNT，已被证明在HF中被激活，并参与存活（非梗死）心肌的瘢痕形成和重塑过程(4,21,46). 微阵列分析中使用的组织是由不同类型细胞组成的LV组织；因此，所见表达变化的来源可能是细胞浸润，尤其是与免疫反应有关的细胞浸润。总之，梗死后高脂肪发生的转录变化似乎包括心肌内损伤反应途径相关基因的表达减少，这一概念与观察到的心脏保护相一致。
除了介导心脏重塑过程中的变化外，高脂肪喂养还改变了与能量代谢相关的基因的表达。总的来说，脂肪酸代谢相关基因的表达上调，其中两个基因尤其如此，预测值k4和酰基辅酶A硫酯酶1(电流互感器1)，显示出与我们之前的研究一样，饮食引起的褶皱变化(39)使用定量PCR，表明跨平台协议。这里关于基因表达变化的研究结果进一步支持了高饱和脂肪饮食的能量代谢有利于脂肪酸氧化的观点预测值k4调节糖酵解途径产生的丙酮酸进入三羧酸循环，生成氧化磷酸化的还原当量。脂肪酸代谢基因的上调可能是预期的，因为治疗是途径底物，但它也有助于突出心脏功能维持的潜在机制。HF通常伴随着对葡萄糖氧化的依赖性增加，这已在许多研究中得到证实(38,41,46)在表达水平、转录因子激活和酶活性方面。我们的数据表明，改变脂肪酸的循环利用率可能通过逆转对葡萄糖氧化的依赖性而对受伤的心脏有益。此外，大多数能量代谢基因上调的HF+SAT组主要位于线粒体内。事实上，糖酵解后参与能量代谢的许多蛋白质都位于线粒体中，但将此列表扩展到线粒体中的任何基因，都会产生与代谢无关的基因。相反，这可能不仅表明线粒体内的代谢机制发生了改变，而且线粒体总体组成也发生了变化，这可能对梗死后的健康有益。这是高脂肪保护的原因还是结果，需要进一步调查。
总之，我们的研究结果表明，高脂肪喂养可以改善轻中度心衰/左心室功能障碍患者在休息和生理应激期间的心肌功能，但在非病理条件下可能会对收缩储备产生负面影响。此外，喂食高饱和脂肪的HF/LV功能障碍组的差异表达基因属于能量代谢范畴；这些基因/通路通常仅用HF下调，这表明高脂肪通过维持正常的代谢表型，同时防止心脏损伤标志性介质的表达增加，对梗死后的心脏具有保护作用。综上所述，这些结果为高脂肪在心肌损伤后提供心脏保护的分子机制提供了新的见解。
赠款
这项研究得到了美国心脏协会-国家办公室科学家发展基金0535361N和国家心脏、肺和血液研究所基金HL-081857的支持。
披露
作者未声明任何利益冲突，无论是财务上的还是其他方面的。
鸣谢
作者感谢Mary H.Sailors（阿拉巴马大学伯明翰分校流行病学系）在基因阵列数据分析方面提供的专家协助。
脚注
1本文的补充材料可在以下网站上获得：美国生理学杂志心脏和循环生理学网站。
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