Cardiac contractile dysfunction in insulin-resistant rats fed a high-fat diet is associated with elevated CD36-mediated fatty acid uptake and esterification

doi:10.1007/s00125-007-0735-8

.2007年9月；50(9):1938-1948.

doi:10.1007/s00125-007-0735-8。 Epub 2007年7月18日。

高脂饮食喂养的胰岛素抵抗大鼠的心脏收缩功能障碍与CD36介导的脂肪酸摄取和酯化升高有关

附属公司

¹分子细胞生物学系，信号转导和衰老科，莱顿大学医学中心，Postzone S1-P，邮政信箱9600，NL-2300，RC Leiden，荷兰。网址：d.m.ouwens@lumc.nl。
²荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心糖尿病中心内分泌科。
^三荷兰莱顿大学医学中心解剖与胚胎学系/中央动物设施。
⁴荷兰马斯特里赫特市马斯特里赫斯特大学心血管研究所分子遗传学系。
⁵荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心生理学实验室。
⁶分子细胞生物学系，信号转导和衰老科，莱顿大学医学中心，Postzone S1-P，邮政信箱9600，NL-2300，RC Leiden，荷兰。
⁷荷兰乌得勒支大学生物化学生理学系和生物膜研究所。

采购管理信息： 17639306
预防性维修识别码：项目编号：C2039861
内政部： 2007年10月10日至2007年7月25日

高脂饮食喂养的胰岛素抵抗大鼠的心脏收缩功能障碍与CD36介导的脂肪酸摄取和酯化升高有关

D M Ouwens先生等。糖尿病学. 2007年9月.

.2007年9月；50(9):1938-1948.

doi:10.1007/s00125-007-0735-8。 Epub 2007年7月18日。

作者

D M Ouwens先生¹, M直径², M Fodor先生^三, D D J哈贝茨⁴, M M A L佩尔斯⁴, M El Hasnaoui先生⁴, Z C党^2 5, C E范登布罗姆^6 2 5, R弗拉斯布鲁姆^6 2 5, A Rietdijk公司⁶, C波尔⁵, S L M坐标⁴, J F C格拉茨⁴, J J F P吕肯^4 7

附属公司

¹分子细胞生物学系，信号转导和衰老科，莱顿大学医学中心，Postzone S1-P，邮政信箱9600，NL-2300，RC Leiden，荷兰。d.m.ouwens@lumc.nl。
²荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心糖尿病中心内分泌科。
^三荷兰莱顿大学医学中心解剖与胚胎学系/中央动物设施。
⁴荷兰马斯特里赫特市马斯特里赫斯特大学心血管研究所分子遗传学系。
⁵荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心生理学实验室。
⁶分子细胞生物学系，信号转导和衰老科，莱顿大学医学中心，Postzone S1-P，邮政信箱9600，NL-2300，RC Leiden，荷兰。
⁷荷兰乌得勒支大学生物化学生理学系和生物膜研究所。

采购管理信息： 17639306
预防性维修识别码：项目编号：C2039861
内政部： 2007年10月7日/00125-007-0735-8

摘要

目的/假设：心脏基质利用的改变导致能量代谢改变可能是糖尿病心肌病发生的基础。我们研究了喂食高脂肪饮食（HFD）的大鼠心肌细胞底物的摄取和利用以及脂肪酸转位酶CD36在体内心脏功能中的作用。

方法：大鼠接触HFD或低脂饮食（LFD）。通过超声心动图监测体内心功能。在分离的心肌细胞中测定底物的摄取和利用。

结果：喂食HFD 8周后，左心室收缩期扩张，缩短分数和射血分数降低。HFD大鼠心肌细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取和富含脯氨酸的Akt底物40磷酸化分别降低41%（p<0.001）和45%（p<0.05）。然而，与LFD心脏相比，HFD心肌细胞中长链脂肪酸（LCFA）的摄取增加了1.4倍（p<0.001），LCFA酯化为三酰甘油和磷脂的量分别增加了1.4和1.5倍（均p<0.05）。在存在CD36抑制剂的情况下，LFD和HFD心肌细胞对LCFA的摄取和酯化作用相似。在HFD心脏中，CD36被重新定位到肌膜，CD36运输的介质，即蛋白激酶B（PKB/Akt）的基础磷酸化增加。

结论/解释：喂食HFD诱导的大鼠心脏收缩功能障碍，伴随着CD36重新定位到肌膜，磷酸化PKB/Akt的基础水平升高。CD36在肌膜上的永久存在导致LCFA摄取率和心肌三酰甘油积累率增加，并可能导致胰岛素抵抗和糖尿病心肌病的发展。

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数字

图1
一喂食HFD大鼠口服葡萄糖负荷后的血糖水平(*闭合圆*;n个 = 16）和LFD(*开放的圆圈*;n个 = 8). 数据为平均值±SE。b条饮食干预开始时和LFD和HFD开始8周后至少三个心脏收缩周期的典型超声心动图M型图像

图2
喂食LFD的大鼠心肌细胞2-脱氧葡萄糖摄取率(*开放式酒吧*)和HFD(*实心钢筋*). 心肌细胞与二甲基亚砜孵育(基础)，胰岛素(*INS（惯性导航系统）*)或寡霉素(奥利)在测量2-脱氧葡萄糖摄取之前。数据表示为湿电池质量，平均值±SE；n个 = 8. *第页 < 0.02，激动剂效应#第页 < 0.02，饮食效果

图3
免疫印迹(一,**c（c）**)PRAS40-Tr246的量化(b条)和ACC-Ser79(d日)喂食二甲基亚砜的LFD和HFD大鼠心肌细胞孵育后的磷酸化(基础)，胰岛素(*INS（惯性导航系统）*)或寡霉素(奥利). 数据为平均值±SE；n个 = 5. *第页 < 0.05，激动剂作用#第页 < 0.05，饮食效果

图4
棕榈酸摄取率(一)，氧化(b条)并酯化为细胞内三酰甘油和磷脂(**c（c）**)在LFD喂养大鼠的心肌细胞中(*开放式酒吧*)和HFD喂养大鼠(*实心钢筋*). 心肌细胞与二甲基亚砜孵育(基础)，胰岛素(*INS（惯性导航系统）*)，寡霉素(奥利)或SSO，然后测量棕榈酸酯摄入。数据为湿电池质量，平均值±SE；n个 = 8. *第页 < 0.05，激动剂效应#第页 < 0.05饮食效果

图5
CD36的表达和亚细胞定位。CD36在HFD和LFD大鼠心室裂解液中的表达。Ponceau S染色证实过滤器含有等量的心室提取物(一). 喂食LFD大鼠心脏LV组织切片CD36定位的免疫组织化学染色(b条,d日)或HFD(**c（c）**,**e（电子）**)持续8周。大鼠接受腹腔注射生理盐水(b条,**c（c）**)或胰岛素(d日,**e（电子）**)杀人前30分钟。照片代表了每个实验组对三只大鼠进行的两个独立实验。箭头表示夹层圆盘。*比例尺*表示25μm

图6
HFD喂养时间对PKB/Akt的CD36定位和磷酸化的影响。喂食LFD的盐水注射大鼠心脏LV组织切片CD36定位的免疫组织化学染色(一)或HFD(b条)持续4周。照片代表每个实验组对六只大鼠进行的两到三次独立实验。这个箭头表示夹层圆盘。这个*比例尺*表示25μm。**c（c）**免疫印迹和定量d日喂食LFD的盐水注射大鼠心室匀浆中PKB/Akt-Ser473磷酸化水平(*开放式酒吧*)或HFD(*实心钢筋*)分别持续4周和8周。数据为平均值±SE，n个 = 8. *第页 < 0.05，饮食效果

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