趋势细胞生物学。作者手稿；可在PMC 2015年7月1日获得。
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氨基酸对mTORC1的调节
1和2,三，4,5
锂离子棒电极
1美国加州拉霍拉斯克里普斯研究所化学生理学系，邮编：92037
大卫·M·萨巴蒂尼
2美国马萨诸塞州剑桥市九剑桥中心生物系怀特黑德生物医学研究所和麻省理工学院
三科赫综合癌症研究所，美国马萨诸塞州剑桥市马萨诸塞大道77号，邮编02139
4美国麻省理工学院生物系霍华德·休斯医学院，马萨诸塞州剑桥市，邮编02139
5美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心7号哈佛大学和麻省理工学院博德学院，邮编：02142
1美国加州拉霍拉斯克里普斯研究所化学生理学系，邮编：92037
2美国马萨诸塞州剑桥市九剑桥中心生物系怀特黑德生物医学研究所和麻省理工学院
三科赫综合癌症研究所，美国马萨诸塞州剑桥市马萨诸塞大道77号，邮编02139
4美国麻省理工学院生物系霍华德·休斯医学院，马萨诸塞州剑桥市，邮编02139
5美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心7号哈佛大学和麻省理工学院博德学院，邮编：02142
摘要
雷帕霉素复合物I（mTORC1）的机制靶点是细胞和生物体生长的中央调节器，该途径的过度激活与许多人类疾病的发病机制有关，包括癌症和糖尿病。mTORC1促进生长，以响应营养物质的可用性，如氨基酸，这些营养物质将mTORC2驱动至溶酶体表面，即其激活位置。氨基酸水平是如何传递给mTORC1的，最近才发现由Rag GTPases和Ragulator、v-ATP酶、GATOR和Folliculin复合物组成的基于溶酶体的信号系统。对这一途径的进一步了解不仅将提供对生长控制的洞察力，还将提供对因其放松管制而引发的人类病理学的洞察力。
关键词：氨基酸传感、GATOR复合物、Ragulator、Rag GTPases、毛囊素
mTORC1信令概述
生长是一个基本的生物过程，受到生物体环境的高度影响。对于包括哺乳动物在内的多细胞真核生物来说，当地环境中的营养物质可用性是生长的一个主要决定因素，并通过中央信号通路进行感应，这些信号通路参与了增加细胞和体型所必需的合成代谢程序。通过将营养传感与长期生长因子和激素信号网络相结合，动物能够很容易地调整其生长和发育程序，以适应不断变化的环境。一条中央营养感应通路是雷帕霉素（mTOR）通路的机械靶点，该通路在过去20年中已成为细胞、器官和生物体生长的主要调节因子(1).
mTOR是一种非典型的丝氨酸-苏氨酸激酶(2,三)使两种不同的多蛋白复合物（通常称为mTORC1和mTORC2）成核。而mTORC2促进细胞增殖和存活(1)mTORC1通常与细胞生长有关(1). mTORC1是1 MDa(4)由支架亚单位猛禽组成的同型二聚体(5,6); 两种内源性激酶抑制剂称为DEPTOR(7)和PRAS40(8); 和mLST8(9)其功能仍不明确。为了刺激细胞生长，mTORC1依赖其下游效应器协调促进合成代谢程序，如mRNA翻译(10)并抑制分解代谢程序，如自噬(11)从而避免了合成和降解不协调的徒劳循环。
mTORC1由小GTPase Rheb调节(12-14)位于溶酶体表面(15)其功能是作为mTORC1激酶活性的有力刺激物(8). 反过来，Rheb由三聚体结节-硬化复合物（TSC）负控制，其TSC2组分对Rheb具有GTPase激活蛋白（GAP）活性(14,16)–将其从活跃的GTP约束状态转换为不活跃的GDP约束状态。TSC复合体的缺失是同名错构瘤综合征的基础(17,18)作为大量细胞外和细胞内输入的中心枢纽，包括丝裂原和生长因子信号(19-23)，能量级别(24)，氧气可用性(25,26)和遗传毒性应激(27)，通过调节TSC复合物的活性共同对mTORC1途径发挥作用。
除了这些输入，长期以来人们一直意识到，氨基酸水平对mTORC1的激活也至关重要，并且是该途径最保守的生长信号之一。尽管在破译TSC复合物Rheb轴方面取得了进展，但我们在揭示氨基酸如何调节mTORC1方面才刚刚开始触及表面。在这里，我们将重点放在快速发展的氨基酸传感领域，并回顾该途径的放松调控如何导致人类疾病。
氨基酸信号转导与mTORC1定位
早期研究表明，氨基酸是刺激大鼠骨骼肌蛋白质合成所必需的(28)目前已知受mTORC1控制的过程。在培养的哺乳动物细胞中的后续研究证实，所有20种氨基酸的混合物激活了mTORC1，氨基酸和生长因子信号的结合对于典型mTORC2底物的磷酸化是必要的(29,30). 无论是所有氨基酸、一种特定氨基酸还是一种氨基酸副产物都能被检测到，目前尚不清楚。亮氨酸和精氨酸对mTORC1的激活至关重要，但在缺乏剩余18个氨基酸的细胞中不足以激活它(29). 由于一些质膜氨基酸转运蛋白需要额外的氨基酸来激活其共转运机制，因此对氨基酸信号的分析变得更加复杂(31); 模糊了细胞传输和传感之间的界限。
尽管十多年来，氨基酸对mTORC1的激活至关重要，但该信号的确切功能仍然是一个谜(32,33). 对这个问题的仔细细胞生物学分析表明，氨基酸调节mTORC1的细胞内定位(34,35). 当细胞缺乏氨基酸时，mTORC1就会扩散到细胞质中。然而，在添加氨基酸后，mTORC1迅速转移到溶酶体表面，推测在那里它与小GTPase Rheb相互作用(34). mTORC1在溶酶体中的定位由mTORC2的猛禽成分介导（见下文）。将溶酶体靶向序列连接到猛禽构成性地将mTORC1置于该表面(35)，无需输入氨基酸来激活通路。因此，氨基酸信号的主要目的似乎是将mTORC1与其激活剂Rheb共定位(32,36).
在芽殖酵母中，TORC1定位于液泡，相当于哺乳动物溶酶体(37). 虽然TORC1激酶的活性对该系统中的氨基酸有反应，但它似乎不会对氨基酸作出反应(38). 氨基酸如何真正激活酵母中的TORC1仍然是一个悬而未决的问题，在未来几年肯定会得到解决。
溶酶体：氨基酸传感的关键部位
细胞外氨基酸从细胞培养基中耗尽后必须穿过质膜才能重新激活mTORC1(31). 然而，用蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺处理细胞，即使在缺乏细胞外氨基酸的情况下，也能保存足够的细胞内氨基酸库来拯救mTORC1信号。这一发现表明，传感机制必须发生在细胞内部，而不是其外围(34). 使用无细胞重组分析表明，氨基酸信号从溶酶体腔内启动(39). 用洗涤剂或离子载体破坏溶酶体膜，耗尽溶酶体氨基酸储存，抑制氨基酸依赖性mTORC1向纯化溶酶体募集。氨基酸在细胞外添加后在溶酶体中积累(39)进一步支持细胞中的管腔感应。此外，PAT1（溶酶体氨基酸出口商）的过度表达会耗尽溶酶体内腔的氨基酸(40)，即使在存在氨基酸的情况下也会关闭mTORC1信号。直观地说，mTORC1信号在溶酶体发生是有意义的，因为这个细胞器是许多分解代谢途径（包括自噬）的终点，从而为mTORC 1提供了了解细胞代谢状态的窗口。
Rag GTPases介导氨基酸信号至mTORC1
长期以来，人们认为氨基酸信号影响TSC络合物-Rheb轴，然而，TSC2的发展−/−老鼠们则提出了相反的建议。mTORC1信号对从这些动物获得的MEF中氨基酸水平的变化保持敏感(41,42)这意味着另一种传感路径。通过生物化学和基因筛选确定的这种替代途径(34,43)，以Rag GTP酶为中心，该酶为mTORC1的氨基酸信号传导奠定了分子基础。
哺乳动物、苍蝇和酵母细胞的功能丧失研究表明Rag GTPases在向mTORC1传递氨基酸可用性方面的需求(34,38,43). Rag GTPases位于氨基酸的下游，如果没有它们，mTORC1就不能转移到溶酶体。Rag亚家族在所有小GTPase亚家族中是唯一的，因为它们作为专性异二聚体发挥作用(34,43-46). 哺乳动物系统包含Rag亚家族的四个成员：RagA和RagB（RagA/B）在功能上是冗余的，并绑定到高度相似的RagC和RagD（RagC/D）(44-46)这表明存在四个可能独立的异二聚体对。在酵母中，只有两个Rag同源基因：GTR1相当于RagA/B(44)并将RagC/D的正交系与GTR2结合(45,47). 有趣的是，Rags也定位于溶酶体表面，在那里以氨基酸依赖的方式招募猛禽(35)证明了他们作为mTORC1在这个隔间的停靠点的作用(34). 氨基酸与mTORC1招募的联系取决于Rags的核苷酸结合状态；RagA/B在氨基酸饥饿期间结合GDP，并在再次刺激后迅速交换为GTP(34). 在表达GTP-locked RagA/B突变体的细胞或动物中，GTP-bounded RagA/B的重要性得到了明确，其中mTORC1组成性地定位于溶酶体，而与氨基酸水平无关(34,36,43).
与其他小GTPase不同，Rags不包含通常用于细胞内蛋白质靶向的脂质修饰。相反，它们依靠一种称为Ragulator的五聚体复合体发挥溶酶体系链的功能(35,48). Ragulator被鉴定为Rag相互作用复合物，其基本结构由中心Lamtor1组分组成，作为由Lamtor2-Lamtor3和Lamtor4-Lamtor5组成的两个专性异二聚体的支架。Lamtor1 N端的肉豆蔻酰化和棕榈酰化(49)促进Ragulator和Rag GTPases定位于溶酶体表面的脂筏。在缺乏或耗尽Ragulator组分的细胞中，Rag GTPases不再附着于溶酶体，阻止mTORC1穿梭到该表面，导致通路失活(35,48). 酵母中Ragulator的功能同源物可能是位于液泡表面的异二聚体EGO1-3复合物，类似地将GTR和TORC1定位于该膜(38,50,51). 虽然EGO1-3和Ragulator成员没有一级序列相同性，但EGO3采用了与Lamtor2/3和Lamtor4/5几乎相同的折叠(52,53)（请参见方框1).
方框1
氨基酸传感器的结构研究
氨基酸传感元件的详细结构研究提供了丰富的机理见解。也许最令人惊讶的结果是这条通路中的路障域普遍存在，五分之四的Ragulator蛋白和所有四种Rag GTPase中都发现了路障域(48,75-77). 在其最基本的形式上，路障结构域在两个含有路障的蛋白质的同源或异源二聚体化后采用profilin-like折叠。虽然这个结构域的功能仍不清楚，但它通常与GTPase的调节有关(78)其在Ragulator和细菌GAP MglB上的存在证明了这一点(79).
酵母GTR的晶体结构也为一个潜在的新研究领域——基因内调控提供了线索。GTR由包含上述路障域的C末端结构域缝合在一起，N末端由相当动态的核苷酸结合域占据(75,80). 当两个GTR都绑定到GTP时，G域相互背离，然而，当GTR2加载到GDP时，发生了戏剧性的重组，GTR2的G域摆动28°，面向GTR1的G域(80). 这种结构重排的重要性仍有待确定，但考虑到已知的异二聚体GTPases（如SRP-SRP受体）可以相互控制核苷酸状态(81)这一大规模运动增加了Rag GTPases也参与这种形式的自我调节的可能性。
Rag GTPases的调节
Rags对正确的氨基酸传感至关重要，因为它们与氨基酸水平的紧密配合可以防止mTORC1信号的解除调控。这种协调依赖于Rag GTPase激活剂和抑制剂，它们调节其核苷酸结合状态。最近对其中一些调节器的鉴定突显出Rag GTPase上游的复杂信号网络().
mTORC1氨基酸感应通路A.在低氨基酸条件下，Ragulator与v-ATP酶处于抑制状态，GATOR1对RagA施加GAP活性，使该GTPase保持在不活跃的GDP-结合状态，不足以招募mTORC1。胰岛素信号传导抑制TSC复合体向溶酶体表面的移位，在溶酶体的表面充当Rheb的GAP，使该G蛋白失活。B.在氨基酸刺激下，GATOR1可能被GATOR2抑制，Ragulator和v-ATP酶发生构象变化，释放Ragulator-GEF对RagA的活性，而卵泡蛋白复合物促进RagC-GTP水解。现在活性的异二聚体由GTP-结合的RagA和GDP-负载的RagC组成，将mTORC1招募到溶酶体表面，在那里与Rheb相互作用并被Rheb激活。
Ragulator是RagA和RagB的全球环境基金
RagA/B蛋白的显性活性突变导致了这样的结论：氨基酸传感途径中的一个关键步骤是它们从非活性GDP结合状态转换为活性GTP结合状态。在细胞中，GDP分解和GTP结合由鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）介导(54).体外Rag GTPases的实验表明，它们的GDP分离率与生理学无关，这表明需要一个全球环境基金。早期对Ragulator的实验暗示了该复合物的辅助作用：Ragulato优先与处于非活性状态的Rags结合，这种相互作用是由RagA/B的核苷酸状态驱动的(48). 澄清这一观察的分子性质，体外和体内数据表明，Raulator与缺乏核苷酸的Rags结合是一种强烈的偏好，这是GEF GTP酶相互作用的特征。使用允许在Rag异二聚体背景下优先加载一个Rag GTPase和鸟嘌呤核苷酸的系统，发现Ragulator确实起到RagA/B的GEF作用；然而，它没有显示任何与RagC或无关GTPase相关的活动(48). 此外，Ragulator的全球环境基金活动似乎在五聚体复合体的多个表面上共享，这与TRAPP1复合体进行了比较，TRAPP1复合物也需要多个亚单位才能使其全球环境基金向YPT1的活动(55,56).
v-ATP酶控制Ragulator
由于mTORC1信号的溶酶体显著性被确立，因此在果蝇属细胞被接受(39)确定其他溶酶体蛋白是否参与氨基酸传感。这一筛选发现，降低溶酶体v-ATP酶组分的水平会严重抑制dTORC1信号传导。作为对RNAi结果的补充，在哺乳动物细胞中使用v-ATP酶特异性化学抑制剂证实了这种复合物在介导氨基酸信号到mTORC1中的重要性。v-ATP酶由两个多蛋白复合物组成，分别称为V1和V0，它在溶酶体腔酸化中的作用最为显著(57). 虽然这种酸化似乎对mTORC1信号转导是不必要的，但v-ATP酶与Ragulator进行广泛的氨基酸依赖性相互作用(39). 有趣的是，这两种复合物在饥饿期间的相互作用是通过药物抑制v-ATP酶来模拟的，提供了一个模型，其中Ragulator的GEF活性在氨基酸饥饿期间被阻断，但在氨基酸诱导v-ATP酶和Ragulattor之间的构象变化后被完全重新激活(39,48). 该模型提出了v-ATP酶是否是直接氨基酸传感器的问题；通过应用先进的生物物理和体外重组分析。
卵泡蛋白：一种调节RagC和RagD的肿瘤抑制复合物
虽然已确定RagA/B在控制mTORC1中的关键重要性，但RagC/D对这一途径的功能意义仍基本上没有答案。最近，使用新型Rag-raptor的研究体外和体内结合分析表明，RagC而非RagA的核苷酸状态控制着raptor-Rag GTPase的相互作用。具体来说，当RagC与GDP结合时，Rag异二聚体与猛禽发生强烈的相互作用，而RagC的GTP负载消除了这种相互作用(58). 这些结果提出了一个问题，即GTP与RagA/B结合如何激活异二聚体，进而激活mTORC1（参见方框1).
虽然RagC的功能已经大大扩展，但RagC阳性和阴性调节因子才刚刚出现。其中一个调节因子是作为RagC/D GAP发挥作用的抑癌卵泡蛋白（FLCN）。FLCN不是mTORC1途径的新成员；已知该蛋白的截短突变是一种错构瘤样综合征的基础，称为Birt-Hogg-Dubé（BHD），其特征是mTORC1活性异常(59,60). 矛盾的是，人类和苍蝇细胞中FLCN的急性缺失使这一途径失活(58,61)这表明FLCN可以作为RagA/B的GEF或RagC/D的GAP。体外研究证实，FLCN及其结合伙伴FNIP1作为RagC和RagD的GAP而不是RagA/B的GEF发挥作用，从而为控制mTORC1易位提供了另一种途径(58). 根据这些新的研究，必须重新探讨BHD中FLCN的丢失触发mTORC1通路激活及其受氨基酸控制的机制。
其他正调节器：VAM6和LRS
除了Ragulator和FLCN在通过RagC/D调节mTORC1活性中的作用外，还发现了酵母中其他新的TORC1调节因子，包括Vam6(38). 虽然VAM6传统上被认为是HOPS内体/溶酶体成熟途径的一部分，并且以前被认为是GTPase Ypt7的全球环境基金(62,63)，新的证据表明，它也有全球环境基金对GTR1的活动(37). VAM6的GEF活性可能只对低等真核生物保守，因为其哺乳动物同源基因hVPS39既不是RagA-GEF，也不是相互作用蛋白(48). 然而，重要的是要考虑到VAM6的缺失严重干扰了内胚体的运输(38)，一个已知对正确的mTORC1信号至关重要的过程(64)这意味着TORC1可能受到VAM6的间接调节。解决Rag GTP酶在这两个系统中如何被激活的差异对于我们理解这一途径至关重要。
最近，两项独立的研究揭示了mTORC1活性的另一个阳性调节物，tRNA充电酶，亮氨酸tRNA-合成酶（LRS），它被发现可以介导亮氨酸信号到mTORC 1(65,66). 在酵母中，LRS被鉴定为一种GTR1相互作用蛋白，通过在LRS与亮氨酸结合时阻止未知负调节物对TORC1的失活，从而对TORC2进行正向调节(66). 同时，在哺乳动物细胞中，LRS可能与RagD结合，并以亮氨酸依赖的方式作为该GTPase的GAP(66). 虽然本研究确定了LRS中的一个关键区域，类似于Arf GAP中发现的GAP域，并避免了人们普遍认为GAP域在不同GTPase家族之间存在高度差异的观点，但在随后的研究中，LRS对RagD的GAP活性并未再现(58). LRS对酵母细胞和哺乳动物细胞中RagA/B或RagD的选择性偏好是一个争论点，必须与Rags的其他阳性调节物的功能相协调
GATOR复合体是RagA和RagB的差距
虽然我们对氨基酸刺激如何激活Rags的理解已经进化，但这些GTPase的负调控因子的身份还没有确定。最近，一种与Rag GTPases和GTRs相互作用的八元复合物被称为GATOR（GAP对Rags的活性）(67)人类和酵母中的SEA（Seh1相关）(68)已确定。GATOR由两个不同的交互子复合体组成，称为GATOR1和GATOR2。虽然酵母中的GATOR直系图是可识别的，但它们的层次结构不同，因为它们在SEA中的化学计量比不同，形成一个复合物而不是两个复合物(69). 与Rags定位于溶酶体相一致，通过免疫荧光和细胞器质谱研究发现了GATOR亚复合物的成分(67,68,70). 然而，只有GATOR1被发现与Rags直接互动。对这两个物种的功能丧失研究揭示了这种复合物令人惊讶的双功能作用：GATOR1负调节mTORC1，当在癌细胞系中被删除时，对氨基酸饥饿完全不敏感，而GATOR2起着正向调节作用。通过上位性分析将GATOR1置于GATOR2下游解释了这种双重调控，强调GATOR2的积极作用源于其对GATOR1.的抑制。GATOR1对RagA/B具有GAP活性，类似于对GTR1的酵母对应物，将这些G蛋白转化为不活跃状态，无法支持mTORC1信号传导，这证实了其在该途径中负作用的强大遗传证据(67,68). 赋予GAP活性的确切GATOR1亚单位尚待确定。人类肿瘤中GATOR1组分发生突变(67,71)（请参见方框2)这表明，在肿瘤微环境中保持mTORC1活性的能力，如果营养物质浓度降低，则不支持这种信号传递，这可能会给失去这些负调控因子的癌细胞带来选择性优势(72).
方框2
人体病理中氨基酸信号的解除调控
由于mTORC1控制着多种细胞过程，因此，这一途径的放松调控是包括免疫缺陷和各种癌症在内的许多人类病理学的基础，这并不奇怪。虽然TSC复合物-Rheb轴突变引起的疾病得到了广泛的重视，但新的证据表明，氨基酸分支成分的突变也可能是几种人类疾病的基础。
一种先前未知的原发性免疫紊乱与Ragulator组分Lamtor2（p14）的蛋白质水平降低有关。尽管Lamtor2完全缺失会导致胚胎死亡(82)，其在人类中的减少导致中性粒细胞、B细胞、细胞毒性T细胞和黑素细胞的功能下降(83). 与mTORC1对有机体大小的正向调节一致，与年龄匹配的健康同龄人相比，受影响个体也表现出明显的生长缺陷，生长曲线低于第一个百分位数(83). 此外，在患者分离的细胞中，mTORC1活性显著降低(35)这使得这种疾病成为第一种与mTORC1阳性成分减少相关的人类疾病。
越来越多的证据表明，代谢途径在调节肿瘤生长方面发挥着重要作用。GATOR1作为mTORC1的一种新的负调控因子的鉴定表明，氨基酸传感通路中可能存在肿瘤抑制因子。事实上，大约3%的胶质母细胞瘤和2%的卵巢癌在两种GATOR1成分（DEPDC5和NPRL2）中含有失活突变，NPRL3的分析仍有待完成(67). 未来的大规模测序工作可能会发现更多GATOR1基因突变的癌症以及那些过度表达GATOR2组分（GATOR2的负调控因子）的癌症。有趣的是，mTORC1信号过度活跃的GATOR1阴性细胞对mTORC2抑制剂雷帕霉素的治疗高度敏感(67)建议使用GATOR1突变作为生物标记物来识别对mTORC1抑制剂敏感的患者肿瘤。
在过去的几年中，mTORC1通路的放松调控被认为是癫痫的一个重要因素(84)，大多数TSC患者一生中至少有一次癫痫发作，这一事实强调了这一观点(85). 将氨基酸感应与癫痫联系起来，两项独立研究报告称，GATOR1组分DEPDC5的突变导致了许多具有可变病灶的家族性局灶性癫痫病例，这是一种常染色体显性形式的癫痫(86,87). 这些新的研究加上以前对TSC患者的研究表明，mTORC1抑制剂可能有助于治疗这种疾病。
SH3BP4是RagB的负调制器
除GATOR1外，还发现SH3BP4（SH3结合蛋白4）与Rags相互作用，通过增加RagB-GTP水解和阻止RagB-GDP解离来减少mTORC1信号；简而言之，这种蛋白质确保了RagB保持不活跃(73). 与所有先前确定的调节因子相比，SH3BP4对低等真核生物不保守，其对mTORC1信号的影响更类似于调节因子。因此，了解SH3BP4如何适应现有的氨基酸信号通路将是一件有趣的事情。
TSC综合体的空间调节
一项新的严格研究表明，与mTORC1一样，TSC复合物在溶酶体表面来回移位，以响应胰岛素信号，但不响应氨基酸水平(74). 许多人认为TSC2的Akt依赖性磷酸化可抑制TSC复合体GAP活性，这是因为TSC复合物被驱赶出溶酶体表面，从而使mTORC1通过从Rheb（其GAP活性的靶点）中去除TSC而激活(74). 考虑到mTORC1上游收敛于TSC复合物磷酸化的信号数量，可能其他途径，如AMPK途径，也会影响TSC往返于溶酶体(74).
结束语
这是一个研究mTORC1如何感知氨基酸的激动人心的时刻。随着这么多新途径成分的发现，仍然存在很多问题而不是答案。显然，了解积极和消极调节因子之间的相互作用以及与这些因素相关的其他人类病理学的存在具有很高的兴趣（参见方框3). 随着生物信息学和系统生物学方法的结合以及更传统的发现平台的使用，长期寻求的氨基酸传感器的身份似乎终于可以实现。
方框3
未决问题
mTORC1如何检测氨基酸的复杂性引发了更多的问题而非答案。下面我们列出了一些悬而未决的问题，这些问题在未来几年将变得越来越重要。
致谢
我们感谢Lynne Chantranupong和Shuyu Wang的有益建议，感谢Tom DeCesare的人物设计。这项工作得到了NIH（CA103866和AI47389）和国防部（W81XWH-07-0448）的资助，D.M.S.L.B.P是Damon Runyon癌症研究基金会（DRG-2178-14）的Lallage Feazel Wall研究员。D.M.S.是霍华德·休斯医学研究所的研究员。
脚注
出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。
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