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.2013年3月；14(3):133-9.
doi:10.1038/nrm3522。 Epub 2013年1月30日。

mTOR上游的氨基酸信号

珍娜·L·朱厄尔 1, 瑞安·C·拉塞尔, 关坤良
附属公司
审查

mTOR上游的氨基酸信号

珍娜·L·朱厄尔等人。 Nat Rev Mol细胞生物学. 2013年3月.

摘要

雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点是一种保守的Ser/Thr激酶，它是mTOR复合物1（mTORC1）的一部分，是一种将氨基酸可用性与细胞生长和自噬耦合的主调节器。多种线索调节mTORC1活性，如生长因子、压力、能量状态和氨基酸。虽然氨基酸是关键的环境刺激物，但它们是如何被感知以及如何激活mTORC1的还不完全清楚。最近，出现了一种模型，其中mTORC1激活发生在溶酶体上，并通过涉及RAG GTPases、Ragulator和液泡H（+）-ATP酶（v-ATP酶）的氨基酸感应级联进行介导。

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作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。mTORC1信号通路
通过多步骤过程，生长因子刺激AKT，AKT反过来磷酸化并抑制结节性硬化复合物（TSC；包括TSC1和TSC2）。TSC作为脑中富含的小GTPase RAS同源物（RHEB）的GTPase激活蛋白（GAP），促进其结合GTP的水解，从而抑制RHEB。抑制TSC后，GTP结合的RHEB水平增加，并可以有效激活哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1（mTORC1），可能是在溶酶体。除生长因子外，mTORC1还可受应激、能量状态和氨基酸的调节。压力和能量状态通过TSC调节mTORC1。此外，AMPK（AMP-activated protein kinase）被激活以响应低能状态，并磷酸化RAPTOR（mTOR的调节相关蛋白）和TSC2。这导致mTORC1受到抑制。氨基酸通过TSC非依赖性途径调节mTORC1。多重刺激共同调节mTORC1以控制细胞生长和自噬。DEPTOR，含DEP结构域的mTOR相互作用蛋白；mLST8，SEC13蛋白8对哺乳动物致命；PRAS40，40 kDa Pro-rich AKT基底。
图2
图2。哺乳动物和酵母中氨基酸诱导的mTORC1激活
氨基酸促进哺乳动物溶酶体（左）RAG GTPase复合体和酵母液泡（右）Gtr1–Gtr2活性构型的形成。在哺乳动物的氨基酸饥饿条件下，雷帕霉素复合物1（mTORC1）的非活性哺乳动物靶点扩散到整个细胞液中。RAG GTPase复合体不活动，RAGA或RAGB加载GDP（RAGA/B·GDP），RAGC或RAGD加载GTP（RAGC/D·GTP）（左上）。在酵母氨基酸缺乏期间，活性TORC1和Gtr1–Gtr2仍局限于液泡膜，但不发生物理相互作用。与氨基酸缺乏条件下哺乳动物的RAG GTPases类似，Gtr1与GDP相结合，Gtr2与GTP相结合，从而产生一种不活跃的复合物（右上图）。液泡H的氨基酸刺激信号+-ATP酶（v-ATP酶），这是诱导Raulator的鸟嘌呤交换因子（GEF）活性所必需的（右，底部）。Ragulator作为RAGA/B的全球环境基金，促进RAGA/B.GDP向RAGA/B.GTP的转化。氨基酸还促进RAGC/D·GDP的形成，产生活性RAG复合物RAGA/B·GTP–RAGC/D.GDP。RAGC/D鸟嘌呤核苷酸状态转换的机制尚不清楚。mTORC1与RAG复合物结合，并通过未知机制被招募到溶酶体，在那里被激活。Leucyl-tRNA合成酶（LeuRS）可能作为细胞质中氨基酸Leu的直接传感器，并可能参与mTORC1的激活。在氨基酸充足的酵母中，当Gtr1装载GTP，Gtr2装载GDP时，已经与液泡结合的TORC1被激活（左下图）。据报道，LeuRS也在酵母中的TORC1激活中发挥作用。
图3
图3。溶酶体处的mTORC1激活
氨基酸被认为积聚在溶酶体腔内，并向液泡H发出信号+-ATP酶（v-ATP酶）通过“内-外”机制。v-ATP酶控制RAG-GTPase–Ragulator结合，因此控制Ragulator-guanine exchange factor（GEF）活性以及RAGA和RAGB鸟嘌呤核苷酸负荷（RAGA/B·GTP）。活性RAG复合物（RAGA/B·GTP–RAGC/D·GDP）与雷帕霉素复合物1（mTORC1）的哺乳动物靶点结合，并通过未知机制将其招募到溶酶体中，可能与RHEB（脑中富集的RAS同源物）非常接近。生长因子信号的下游，GTP结合的RHEB有效激活mTORC1。
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