介绍
急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，其特征是恶性髓系祖细胞浸润骨髓、外周血和其他组织，导致细胞增殖失控、分化不良和造血异常[1,2]. 尽管医学治疗取得了进步，但使用当前标准化疗治疗的AML患者中，只有不到40%的患者在诊断后存活5年以上[2,三]. 因此，需要在分子水平上更好地了解AML的发病机制和化疗耐药性，以便开发新的治疗策略。除了异常遗传改变外，表观遗传调控在AML中也起着关键作用[4,5]. 表观遗传修饰已成为癌症生物学中一个迅速发展的领域，它涉及不改变DNA序列的基因表达的动态和可逆调节[4,6]. 表观遗传修饰的主要类型是DNA甲基化和组蛋白修饰[4,6]. 重要的是，一些靶向这些修饰的表观遗传药物，如地西他滨、阿扎胞苷和塞达明，已被批准用于治疗造血恶性肿瘤，尤其是AML、淋巴瘤和骨髓增生异常综合征[4,5,7].
与DNA甲基化和组蛋白修饰类似，RNA表观遗传修饰最近被认为与AML的发生和发展有关[8]. 迄今为止，已在细胞RNA类型中发现150多种RNA表观遗传修饰，包括信使RNA（mRNA）、转移RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）和长非编码RNA（lncRNA）[9,10]. 其中，N6-甲基腺苷（m6A） RNA修饰，指N6腺苷的位置是真核生物中最常见的内部mRNA修饰[11,12]. 最近的转录本宽图显示6A位点主要富集在3′非翻译区（3′UTR）的RRACH基序（R=G或A，H=A，C或U）、长内外显子和mRNA的终止密码子附近[13——16]. 米6A可以通过甲基转移酶沉积在特定的靶RNA分子上，并通过去甲基酶去除[17——20]. 此外，m6A特异性结合蛋白识别并结合到m6RNA的一个基序，影响RNA剪接、稳定性、翻译、核输出和转录后定位[21——26]. 此外，可逆的信使核糖核酸6基因修饰涉及多种生物过程，如昼夜节律、脂肪生成、T细胞内稳态、精子生成和热休克反应，其失调会导致基因表达异常，从而导致2型糖尿病、癌症和其他疾病[20,27——33].
在这篇综述中，我们总结了关于m的最新信息6AML中的RNA甲基化，包括生物学功能和分子机制。此外，我们讨论m6一种与AML患者的临床特征密切相关的调节器，可以用作AML的新生物标记物和治疗靶点。
m的过程6RNA修饰
甲基转移酶（作者）
甲基转移酶，也称为作者，主要包括甲基转移酶样3（METTL3）、甲基转移酶类14（METTL14）和Wilm’s tumor 1 associated protein（WTAP），它们被归类为肿瘤相关蛋白的核心成分6甲基转移酶复合物[17,34]. METTL3与甲基供体S-腺苷蛋氨酸（SAM）结合，是第一个被鉴定的甲基转移酶复合物的作者[35]. METTL3和METTL14定位于核斑点并形成稳定的异二聚体以协同诱导m6甲基化[34]. 在这个复合物中，METTL3是唯一的催化亚单位，大多数研究表明，METTL14为METTL4提供结构支持，并有助于识别RNA底物，但不具有独立的催化活性[18,36——38]. WTAP，一种增强m催化活性的调节成分6甲基转移酶复合物可以与METTL3-METTL14异二聚体相互作用，支持定位到核斑点并招募复合物靶向mRNA[17,38]. 由于WTAP本身没有甲基转移酶活性，其作用严格取决于功能性METTL3-METTL14异二聚体[34,39].
其他衔接蛋白，如RNA-结合基序蛋白15（RBM15）、类病毒m6一种甲基转移酶相关（VIRMA，也称为KIAA1429）和含13（ZC3H13）的锌指CCCH-型被鉴定为作者复合物的亚单位，并有助于催化mRNA的合成6甲基化[40——42]. RBM15及其同源物RBM15B结合甲基转移酶复合物，并将WTAP和METTL3募集到细胞信使核糖核酸和lncRNA X无活性特异性转录物（XIST）中的靶位点，促进细胞凋亡6A的形成和XIST介导的基因转录抑制[40]. 最近，甲基转移酶亚基VIRMA被发现招募核心成分METTL3/METTL14/WTAP并介导其优先调节作用63′UTR和终止密码子附近的沉积[43]. 甲基转移酶亚基ZC3H13在将复合物锚定在细胞核中以提高其催化活性方面起着关键作用[44].
甲基转移酶样16（METTL16）是新近发现的6U6剪接体小核RNA的甲基转移酶[45]. 它可以催化m6内含子或内含子-外显子边界的修改，而不是常见的m6METTL3-METTL14甲基转移酶复合物的一个位点，表明METTL16独立于复合物发挥作用[46]. METTL16还参与前信使RNA（pre-mRNA）剪接并维持SAM稳态[45——47].
脱甲基酶（橡皮擦）
脱甲基酶，也被称为橡皮擦，是一种能够清除甲基化酶的蛋白质6甲基化修饰以实现可逆和动态调节；这些擦除物包括脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）以及AlkB同源物5（ALKBH5）[19,20]. FTO是第一个确定的m6一种去甲基化酶，在能量平衡和肥胖发展中起重要作用，而6脱甲基酶ALKBH5参与精子发生[19,20,48,49]. 这两种蛋白质属于AlkB家族，主要定位于核斑点，催化m6以铁（II）/α-酮戊二酸依赖方式对核RNA进行去甲基化[19,20].
与ALKBH5不同的是，ALKBH专门对6A、 FTO向两个内部m显示去甲基化酶活性6A和5′盖N6，2-O-二甲基腺苷（m6A类米)mRNA的修饰[50,51]. 是否m仍有争议6A或m6A类米是FTO的主要底物。一些研究报告称，FTO对mRNA的表达有更大的影响6与m相比的修改6A类米而其他研究表明，FTO优先脱甲基6A类米而不是m6A类[50——52]. 然而，Wei等人发现FTO催化6A和m6A类米细胞核和细胞质中底物偏好不同的mRNA去甲基化[51]. 他们进一步证明FTO优先脱甲基6A位于核内，同时瞄准两个m6A和m6A类米在细胞质中[51]. 因为m的丰度6A远高于m6A类米在mRNA中，FTO仍然被认为对m有更明显的影响6m上的去甲基化6A类米甚至在细胞质中去甲基化[51]. 此外，Su等人证实FTO主要影响内部m6去甲基化而不是m6A类米人AML细胞的去甲基化[53].
AlkB同源物3（ALKBH3）是一种新的6一种优先靶向m的脱甲基酶6tRNA中的A，而不是mRNA或rRNA中的A[54]. 此外，ALKBH3介导m6tRNA去甲基化，促进体外高效蛋白质翻译[54].
米6A结合蛋白（读取器）
最后一组m6一种称为阅读器的调节蛋白可以特异性地识别并结合m6RNA上调节RNA命运并对基因表达有不同影响的位点[55]. YT521-B同源性（YTH）结构域家族的成员，包括YTH结构域家族蛋白1/2/3（YTHDF1/2/3）和含有YTH结构域的蛋白1/2（YTHDC1/2），是最重要的同源性家族成员6一种阅读蛋白，具有可识别m的保守YTH结构域6A修饰RNA[56]. 其中，YTHDC1是唯一的m6细胞核中的一种结合蛋白，而YTHDC2和YTHDF1-3定位于细胞质[56,57]. 在功能上，YTHDC1调节剪接事件并促进m的核输出6通过与剪接因子SRSF3和mRNA输出受体NXF1相互作用将mRNA甲基化至细胞质[25,26,58]. YTHDC1也可以识别m6诱导XIST介导的基因转录抑制的lncRNA XIST上的一个位点[40]. YTHDC2是另一种具有RNA解旋酶活性的阅读蛋白，对m6A-修改的成绩单[59]. YTHDC2提高了其目标RNA的翻译效率，但随后降低了目标mRNA的稳定性，最终降低目标mRNA丰度[60,61]. 在这个家族的读者中，YTHDF1通过与翻译起始因子eIF3和核糖体相互作用，促进其靶mRNA的翻译和蛋白质合成[24]. YTHDF2有助于m6含A的mRNA通过选择性结合并将其从可翻译池转运到RNA衰变位点而衰变[62]. 此外，YTHDF2招募CCR4-NOT双烯基酶复合物来促进甲基化mRNA的双烯基化和降解[63]. YTHDF3是YTH结构域家族的最后一个细胞质读取器蛋白，可以与YTHDF1协同增强mRNA翻译并促进mRNA翻译6A修饰mRNA与YTHDF2协同降解[23,64]. 因此，YTHDF3与YTHDF1和YTHDF2在细胞质中的RNA代谢中发挥协同作用。
除了YTH结构域家族外，异质性核核糖核蛋白（HNRNP）家族和胰岛素样生长因子2 mRNA-结合蛋白（IGF2BP）家族也被鉴定为mRNA-16A阅读器系列[21,65]. 在HNRNP家族中，m6RNA中依赖于A的局部结构改变可以增加甲基化mRNA对HNRNPC和HNRNPG的可及性，影响靶mRNA的选择性剪接，而HNRNPA2B1识别mRNA6A修饰转录物，促进初级microRNA加工和选择性剪接[21,22,66]. 此外，IGF2BP家族蛋白，包括IGF2BP1/2/3，是一组细胞质蛋白6具有识别m的K同源域的读取器6含有A的转录物，从而增强mRNA的稳定性和翻译[65]. 图中总结了主要写入器、橡皮擦和读取器的功能.
米6A通过甲基转移酶复合物沉积在特定的靶RNA分子上，主要包括METTL3、METTL14、WTAP、RBM15、VIRMA和ZC3H13。米6还可以通过脱甲基酶（包括FTO和ALKBH5）可逆地去除A。此外，m6A特异性结合蛋白，称为阅读器，能特异性识别并结合m6RNA上的一个位点，在转录后水平上影响RNA剪接、稳定性、翻译和核输出。
m的作用6正常造血和白血病发生中的RNA甲基化
最近的研究表明6RNA甲基化与正常和恶性造血及相关过程密切相关，包括白血病细胞增殖、凋亡、分化、治疗耐药和白血病干细胞/白血病起始细胞（LSC/LIC）自我更新。在此，我们总结了近年来关于m的生物学功能和分子机制的研究结果6正常造血和造血过程中的调节器（表).
表1
| 类型 | 米6监管机构 | 癌症中的作用 | 靶基因 | 生物功能 | 机制 | 上游 | 读卡器 | 参考 |
|---|
| 白血病发生 | 梅特尔3 | 癌基因 | MYC、BCL2、PTEN | 促进细胞增殖和集落形成，并抑制分化和凋亡 | 促进MYC、BCL2、PTEN的翻译并抑制pAKT通路 | 没有研究 | 没有研究 | [67] |
| 梅特尔3 | 癌基因 | SP1型 | 促进细胞增殖并抑制分化 | 升级SP1的翻译 | CEBPZ公司 | 没有研究 | [68] |
| 梅特尔14 | 癌基因 | MYB、MYC | 促进细胞增殖，抑制分化和凋亡 | 增强mRNA稳定性并促进MYB和MYC的翻译 | SPI1号机组 | 没有研究 | [69] |
| WTAP公司 | 癌基因 | MYC公司 | 促进细胞增殖、集落形成和耐药性，并抑制分化 | 抑制MYC mRNA稳定性 | 没有研究 | 没有研究 | [70] |
| WTAP公司 | 癌基因 | 没有研究 | 促进细胞增殖、集落形成和耐药性，并抑制分化 | 分子伴侣Hsp90维持WTAP的蛋白质稳定性 | 没有研究 | 无研究 | [71] |
| 自由贸易组织 | 癌基因 | MYC、CEBPA | 促进细胞增殖 | 增强MYC和CEBPA的mRNA稳定性 | 没有研究 | 年初至今2 | [53] |
| 自由贸易组织 | 癌基因 | ASB2、RARA | 促进细胞增殖和集落形成，并抑制分化和凋亡 | 抑制ASB2和RARA的mRNA稳定性 | 没有研究 | 没有研究 | [72] |
| 自由贸易组织 | 癌基因 | PFKP、LDHB | 促进有氧糖酵解 | 增强PFKP和LDHB的mRNA稳定性 | 没有研究 | 年初至今2 | [73] |
| 自由贸易组织 | 癌基因 | MERTK、BCL2 | 促进细胞增殖和耐药性 | 增强MERTK和BCL2的mRNA稳定性 | 没有研究 | YTHDF2型 | [74] |
| 自由贸易组织 | 癌基因 | LILRB4型 | 促进去甲肾上腺素诱导的免疫逃逸，并使AML细胞对T细胞毒性更具抵抗力 | 增强LILRB4 mRNA的稳定性 | 没有研究 | 年初至今2 | [75] |
| ALKBH5型 | 癌基因 | AXL公司 | 促进细胞增殖和集落形成，并抑制分化和凋亡 | 增强AXL mRNA的稳定性 | KDM4C、MYB、Pol II | 年初至今2 | [76] |
| ALKBH5型 | 癌基因 | 战术指挥3 | 促进细胞增殖和集落形成，并抑制凋亡 | 增强TACC3 mRNA的稳定性 | 无研究 | 没有研究 | [77] |
| 年初至今2 | 癌基因 | TNFR2型 | 促进细胞增殖并抑制凋亡 | 抑制TNFR2 mRNA的稳定性 | 没有研究 | / | [78] |
| 胰岛素样生长因子2β1 | 癌基因 | ALDH1A1、HOXB4、MYB | 促进细胞增殖、集落形成和耐药性，并抑制分化 | 通过转录后调节增强ALDH1A1、HOXB4和MYB的表达 | 没有研究 | / | [79] |
| 正常造血 | 梅特尔3 | / | 缺口1a | 通过内皮-造血转换（EHT）促进HSPC的生成 | 抑制notch1a mRNA稳定性并抑制Notch信号通路 | 没有研究 | 年初至今2 | [80] |
| 梅特尔3 | / | 没有研究 | 保持HSC处于静止状态 | 没有研究 | 没有研究 | 无研究 | [81] |
| 年初至今2 | / | Wnt靶基因 | 保持HSC处于静止状态 | 促进Wnt靶基因的mRNA衰变并抑制Wnt信号 | 没有研究 | / | [82] |
| 年初至今2 | / | 塔尔1 | 保持HSC处于静止状态 | 促进多种关键转录因子（例如Tal1）的mRNA降解 | 没有研究 | / | [83] |
| 年初至今2 | / | 炎症相关基因 | 维持HSC的完整性并在衰老时重建多系造血 | 促进炎症相关基因的信使核糖核酸降解 | 没有研究 | / | [84] |
m的作用6正常造血中的RNA甲基化
正常的造血依赖于造血干细胞（HSC），HSC具有自我更新和多系分化能力，因为它们能够产生所有类型的血细胞[85]. 据报道，包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化在内的表观遗传调控参与HSC功能[86]. 米6RNA甲基化也被认为在HSC的功能中起重要作用。
最近的一项研究发现，METTL3的强制表达可显著促进人类造血干/祖细胞（HSPCs）的增殖、增加集落数并抑制髓系分化[67]. 此外，METTL3 mRNA在HSPC中高表达，但在成熟分化的髓样细胞中下调[67]. 从机械上讲，METTL3通过增加m来维持HSPC的未分化状态6修改MYC、BCL2和PTEN以激活这些蛋白质的翻译[67]. 另一项研究表明，METTL3使HSC保持静止状态，而小鼠中METTL4的条件性缺失会增加HSC数量并启动细胞周期，但其机制仍需进一步研究[81]. 也有报道称，METTL3缺陷胚胎中通过内皮-造血转换（EHT）产生HSPC被阻断[80]. METTL3通过调节不同的靶点和途径促进胚胎EHT和HSPC的扩张；例如，它通过YTHDF2介导的降解和持续抑制notch信号通路降低notch受体1a（notch1a）mRNA的稳定性[80]. 与METTL3表达类似，METTL14在HSPC中的表达显著增加，在髓系分化过程中表达下调[69]. METTL14在正常CD34+HSPC中的敲除显著促进分化并抑制集落形成，但对细胞生长和凋亡的影响很小，这意味着METTL15在抑制正常髓系分化中起着重要作用[69]. 此外，METTL14对正常造血至关重要，因为它增强了致癌转录因子MYB和MYC的mRNA稳定性和翻译，而METTL15本身受SPI1负调控[69]. 然而，FTO对于正常HSPC是不必要的[73]. 此外，ALKBH5在稳定状态下不影响正常造血功能，在竞争性再生应激下维持HSC自我更新和分化的作用很小[76,77]. 与METTL3类似，许多研究表明，YTHDF2在维持成人HSC静止中也发挥着重要作用，YTHDF2缺失促进HSC扩增，而没有任何明显的谱系偏见或白血病潜力[78,82,83]. 从机械上讲，YTHDF2缺乏阻止了m的降解6与Wnt靶基因和生存相关基因相关的A修饰mRNA，以及Wnt信号的异常激活导致HSC再生能力的增强[82]. 另一项研究发现，YTHDF2通过促进编码关键转录因子（例如Tal1）的mRNA降解抑制HSC自我更新，这些转录因子对干细胞自我更新至关重要[83]. 此外，Mapperley及其同事发现，YTHDF2的表达是由炎症诱导的，YTHDD2的功能是下调多个细胞因子的表达6A修饰炎症相关转录物，维持HSC的长期完整性并在衰老时重建多系造血[84]. 这些发现强调了一些6调节器可能对正常造血至关重要。然而，WTAP是否参与正常造血尚不清楚，需要进一步研究。
m的作用6LSC/LIC自我更新中的RNA甲基化
以自我更新和化疗抵抗为特征的LSC/LICs启动并维持AML，并导致治疗失败和疾病复发[87——89]. 因此，需要新的治疗靶点来选择性地消除LSC/LICs。最近的一项研究表明，METTL14对LSC/LICs的自我更新至关重要，因为METTL15增强了mRNA的稳定性并促进了致癌转录因子MYB和MYC的翻译，但它受到SPI1的负调控[69]. FTO的药理学抑制或敲低也会削弱LSC/LIC的自我更新能力，并通过下调FTO/m中MYC和CEBPA的表达来降低LSC/LIC的频率6依赖A的方式[75]. 此外，AML患者衍生LSC中ALKBH5缺失显著抑制增殖，减少集落形成，诱导凋亡，并损害免疫缺陷小鼠细胞的致白血病潜能[76]. ALKBH5在LSCs的发育和功能维持中起着关键作用，它通过预防LSCs的表达来促进受体酪氨酸激酶（RTK）AXL的表达6A-YTHDF2依赖mRNA降解[76]. 研究还表明，ALKBH5通过稳定多种肿瘤类型中与预后相关的癌基因TACC3的转录物，促进LSC/LIC自我更新并增加LSC/LIS频率[77]. 此外,YTHDF2通过下调肿瘤坏死因子（TNF）受体2（TNFR2），促进LSC的发育和维持6A依赖性通路和TNFR2下调可保护LSC免受凋亡[78]. 上述结果表明6监管者在促进LSC干化方面发挥着关键作用。METTL3或WTAP是否调节LSC自我更新值得进一步研究。
m的作用6白血病发生中的RNA甲基化
最近的一项研究表明，METTL3缺失阻断了免疫缺陷受体小鼠的白血病细胞生长、诱导分化和凋亡，并延缓了白血病的发展[67]. 目前，m6A特异性甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq或m6A-seq）是识别转录体宽度m的最广泛使用的方法6A站点[13,14]. 此方法依赖于m6A特异性抗体可降低m6含A的RNA片段，随后通过高通量测序鉴定。然而，它的分辨率受到RNA片段大小（大约200个核苷酸）的限制。另一种新方法称为m6单个核苷酸解析交联和免疫沉淀（miCLIP）可以检测由紫外线诱导的m6带有甲基化RNA的A-特异性抗体，可准确识别m6单核苷酸分辨率的位点[16]. 在本研究中，m的miCLIP映射6与核糖体分析相结合的位点表明，METTL3通过增加MYC、BCL2和PTEN mRNA分子的m6A级[67]. 此外，METTL3导致pAKT表达降低，这有助于阻止髓系分化[67]. 另一项研究也报道了类似的表型，并证实METTL3对维持未分化白血病状态至关重要[68]. METTL3被转录因子CEBPZ招募到其靶基因SP1的启动子区域，SP1是几种癌症的癌基因[68]. METTL3与启动子的结合增加了m6SP1 mRNA甲基化水平并通过缓解核糖体停滞促进其蛋白翻译[68]. 此外，METTL14基因敲除可促进髓系分化，抑制细胞生长，诱导体外细胞凋亡，显著延缓白血病发病，并延长免疫缺陷受体小鼠体内的存活时间[69]. 此外，METTL14在AML细胞的髓样分化过程中下调[69]. METTL14通过增强MYB和MYC等靶点的表达，促进AML进展6一种修饰，METTL14的转录受到SPI1的负调控[69]. 此外，有报道称，人AML细胞中WTAP的缺失通过抑制MYC mRNA的降解，诱导分化，抑制细胞增殖和集落形成6基于A的转录后调控[70]. Bansal等人还提出，WTAP通过与分子伴侣Hsp90结合，在AML中发挥致癌作用，Hsp90通过泛素-蛋白酶体途径阻止WTAP降解，有助于维持WTAP的蛋白质稳定性[71].
与作家类似，m6橡皮擦也参与白血病的发生。FTO的过度表达显著增强AML细胞的增殖，增加集落数，并抑制细胞凋亡和分化[72]. 此外，强制表达FTO显著促进小鼠白血病癌基因介导的白血病发生[72]. 总的来说，这些数据表明FTO通过转录后促进肿瘤抑制因子ASB2和RARA的mRNA降解，从而降低这些靶点的表达，从而发挥关键的致癌作用[72]. 此外，ALKBH5基因敲除显著促进分化、阻止细胞生长、诱导凋亡、降低体外克隆形成能力并延缓体内白血病进展[76]. ALKBH5击倒提升m6下游靶基因AXL上的甲基化，从而降低AXL mRNA的稳定性6A-YTHDF2相关机构[76]. 此外，ALKBH5基因敲除引起的AXL下调减少了下游激酶信号通路的激活，如PI3K、MAPK、JAK/STAT和NF-kB通路，这些通路与AML化疗耐药性有关[76,90,91]. KDM4C也对ALKBH5的表达产生积极影响，KDM4C增加染色质可及性，并促进MYB和Pol II向ALKBH1启动子的募集；这种机制表明AML中存在KDM4C-ALKBH5-AXL信号轴[76]. 另一项研究表明，ALKBH5通过减少m6目标TACC3的修饰，导致mRNA稳定性增加，而不是翻译[77].
像橡皮擦一样，m6读者在白血病发生中也发挥着重要作用。人AML细胞系中YTHDF2的敲除降低其增殖能力，增加其凋亡率，并损害其在免疫缺陷小鼠中的植入能力[78]. 从机械上讲，YTHDF2损失延长了m的半衰期6A修饰转录物，包括TNFR2转录物，其上调增加了白血病细胞对TNF诱导的凋亡的敏感性[78]. 再敲下一米6一种结合蛋白，IGF2BP1，显著抑制免疫缺陷受体小鼠的集落形成，减少白血病细胞增殖，增强髓细胞分化，延缓白血病的发展[79]. IGF2BP1通过转录后调节增强包括ALDH1A1、HOXB4和MYB在内的关键转录和代谢调节因子的表达，从而维持致瘤性[79].
总的来说，这些发现表明6急性髓性白血病的发生需要RNA甲基化，因为它影响不同靶mRNA分子的稳定性和翻译，并调节多个通路成分的表达。
m的作用6治疗耐药性中的RNA甲基化
m的异常表达6调节器与治疗耐药性有关。Naren等人发现，白血病细胞系中WTAP的敲除通过阻止MYC mRNA在细胞内的降解，提高了细胞对常用化疗药物柔红霉素的敏感性6依赖A的方式[70]. 另一项研究还表明，WTAP的上调使AML细胞对足叶乙甙治疗更具抵抗力[71]. 从机械上讲，WTAP与Hsp90的结合通过阻止多泛素化和蛋白酶体降解来稳定WTAP蛋白[71]. 此外，FTO过表达上调了细胞存活和增殖基因的表达6A依赖性方式，有助于诱导白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性[74]. IGF2BP1的上调通过转录后调节增强ALDH1A1、HOXB4和MYB的表达，增加白血病细胞对化疗药物的耐药性[79]. 这些发现突出了靶向m的潜在治疗价值6监管机构打击AML中的耐药性。
靶向m的潜在临床应用6急性髓细胞白血病中的RNA甲基化
米6作为AML生物标志物的RNA甲基化
甲基转移酶复合物成分（METTL3、METTL14、WTAP）、脱甲基酶（FTO、ALKBH5）和常见的6一种结合蛋白YTHDF2在不同亚型AML患者中均高表达[67,69——72,76——78]. 其中，METTL14在携带常见染色体易位的AML患者中显著过度表达，如t（11q23）、t（15；17）和t（8；21）[69]. Naren等人发现，在WTAP高表达组中，FLT3-ITD患者多于未表达FLT3-ITT的患者，而在WTAP高效表达组中t（15；17）患者的频率降低[70]. 在另一项研究中，还发现NPM1和FLT3-ITD突变与WTAP水平密切相关[71]. 此外，在t（11q23）、t（15；17）、FLT3-ITD和/或NPM1突变的AML患者中发现FTO过度表达[72]. ALKBH5，另一米6去甲基化酶在核型正常的AML患者中显著上调，如inv.（16）、t（11q23）和t（8；21）[76]. 此外，WTAP、ALKBH5或IGF2BP1的高表达预示AML患者预后不良[70,76,77,79]METTL3、METTL14、FTO和YTHDF2的表达与预后无关。此外，完全缓解的AML患者的WTAP蛋白水平降低[70]. 此外，ALKBH5的高表达与AML患者复发率显著升高有关，与AML复发前的持续时间呈负相关[76]. 上述结果表明，m6监管者可能是AML患者诊断、预后预测和治疗反应评估的有希望的生物标志物。
米6作为AML潜在治疗靶点的RNA甲基化
上述结果表明，METTL14、FTO、ALKBH5或YTHDF2的敲除对正常造血的抑制作用弱于对白血病发生的抑制作用，且对正常造血细胞的抑制作用强于对白血病的抑制作用6RNA甲基化在AML的发生和发展中很重要，这表明6一种调节剂可能是选择性根除白血病细胞的潜在治疗靶点。目前，没有针对m的特异性抑制剂6已确定除FTO以外的监管机构负责处理AML。R-2-羟基戊二酸（R-2HG）是突变异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）酶的主要代谢产物。已经证明它可以抑制FTO活动，增加全球m6通过降低MYC/CEBPA的mRNA稳定性，在无IDH1/2突变的AML中达到修饰水平并发挥抗肿瘤作用，从而抑制相关通路[53]. R-2HG还通过靶向FTO/m有效抑制IDH-野生型白血病细胞的有氧糖酵解6A/YTHDF2信号通路下调两个关键糖酵解基因PFKP和LDHB的表达，这有助于其抗肿瘤作用[73]. 甲氯芬酸（MA）是一种非甾体抗炎药，已被确定为对ALKBH5具有高度选择性的FTO抑制剂[92]. MA（MA2）的乙酯形式也是一种特异的FTO抑制剂，可以抑制胶质母细胞瘤干细胞介导的肿瘤发生[93]. 最近，MA衍生物FB23和FB23–2被鉴定为两种新型FTO小分子抑制剂，在抑制FTO介导的去甲基化方面具有高度选择性[52]. 已发现FB23–2在患者衍生异种移植（PDX）AML小鼠模型中表现出抗白血病作用[52]. 此外，两种有效的抗FTO小分子抑制剂CS1和CS2比上述FTO抑制剂具有更有效的抗白血病作用，对健康对照细胞的副作用最小[75]. 从机制上讲，靶向FTO可以抑制免疫检查点基因的表达，尤其是LILRB46依赖A的方式，显著增加AML细胞对T细胞毒性的敏感性，并克服十进制药物诱导的免疫逃避[75]. 因此，FTO抑制剂和低甲基化剂的组合可能在AML的治疗中发挥协同作用。此外，FTO抑制剂和尼罗替尼联合治疗可消除TKI耐药表型，并损害白血病细胞在体内外的增殖[74]. 重要的是，将FTO抑制剂治疗与现有治疗药物（如标准化疗药物或RTK抑制剂）相结合，可提高白血病患者的抗肿瘤疗效，尤其是FTO高表达和复发/难治性AML患者[53,74]. 因此，越来越需要开发更具选择性和有效的靶向m6监管机构处理AML。
结论
总之，新兴研究表明6RNA修饰通过在转录后水平调节不同靶点或通路的表达，主要通过影响mRNA的稳定性和翻译效率，影响正常造血和造血。很明显，我6A修饰对正常造血有广泛影响；白血病细胞增殖、凋亡、分化与耐药性；和LSC/LIC自我更新。此外，m6A调节因子在AML中高度表达，并与患者生存率和复发率相关，表明AML患者的A调节因子与AML患者生存率及复发率相关6调节因子可以作为AML患者诊断、预后预测和治疗反应评估的有希望的生物标志物。然而，需要更多的大规模和多中心研究来确定m的特异性和敏感性6作为生物标记物的监管机构，可以为AML的个性化精确治疗做出贡献。m的放松管制6一种调节剂也与耐药性有关，表明靶向m的潜在治疗价值6监管机构打击AML中的耐药性。此外，FTO抑制剂如R-2HG、FB23、FB23-2、CS1和CS2可以在体外和体内抑制AML的进展，进一步表明6监管机构可能会为AML提供治疗目标。
人们可能会认为6写作者和橡皮擦基因在同一种癌症中可能扮演相反的角色。然而，m6A调节因子METTL3、METTL14、WTAP、FTO、ALKBH5、YTHDF2和IGF2BP1都是AML的致癌因子。基于当前对m的理解6癌症的修正，m6A本身不是致癌或抗癌的，而是对m的放松管制6调节因子可能通过调节相关癌基因或抑癌基因的表达，促进或抑制AML的恶性过程6他们成绩单上的等级。DNA甲基化也观察到类似的现象。例如，在小鼠中双敲除DNMT3A（DNA甲基转移酶）和TET2（DNA去甲基酶）可以协同加速恶性肿瘤的发展[94].
与DNA甲基化和组蛋白修饰的研究相比6AML患者的RNA甲基化仍处于相对早期阶段。没有针对m的特定抑制剂6目前在临床实践中有一个监管机构。因此，需要更多的研究来进一步探索其机制并揭示RNA分子间的关系6变型与AML发病机制。针对m的更具选择性和有效的小分子抑制剂的开发6通过结构研究和大规模化学筛选的监管机构不仅可以为未来的研究提供工具化合物，还可以为AML提供新的治疗策略。此外，这种抑制剂和现有治疗药物的组合可能会导致未来AML治疗的重大创新。
