介绍
真核细胞必须不断适应外界条件的波动，包括温度和紫外线等物理参数；化学线索，如离子浓度、pH值、氧张力、氧化还原电位和代谢物浓度；细胞外信号，如接触依赖信号、激素、细胞因子和神经递质；以及微生物病原体。超过某个阈值后，这种波动被视为“压力”，这意味着细胞对这种压力的反应决定了它能否正常工作和生存。
在亚致死应激反应期间，细胞会发生快速变化，以适应新陈代谢并保护自己免受潜在损伤。这是通过一个多方面的细胞程序来协调的，该程序涉及不同压力反应途径的协同行动。调节应激诱导的代谢适应和损伤控制的关键途径之一是宏观自噬，简称为“自噬”。在自噬过程中，细胞形成双膜小泡，即自噬体，将细胞器、蛋白质或部分细胞质隔离起来，然后输送到溶酶体(他和克林斯基，2009年). 螯合的内容物在溶酶体中降解，使细胞能够通过分解代谢和回收来消除受损或有害的成分，以维持营养和能量的稳态。自噬是一种主要的保护机制，可使细胞在多种应激源的作用下存活，并有助于保护生物体免受退行性、炎症、感染性和肿瘤性疾病的侵袭(莱文和克罗默，2008年;水岛等人，2008年).
除了自噬，细胞对压力的反应还涉及许多其他途径，包括调节营养吸收、中间代谢、细胞周期和生长控制、细胞命运和谱系决定以及细胞生存/死亡程序的途径。因此，调控这些细胞过程的信号与调控自噬的信号之间存在紧密的整合也就不足为奇了。在这篇综述中，我们将总结在理解不同细胞应激信号和应激刺激如何调节自噬方面的最新进展。
哺乳动物自噬的核心途径
哺乳动物自噬的核心途径()始于分离膜（也称为吞噬体）的形成，并涉及至少五种分子成分，包括：（1）Atg1/unc-51样激酶（ULK）复合物；（2） Beclin 1/Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合物；（3） 两种跨膜蛋白，Atg9和液泡膜蛋白1（VMP1）；（4） 两个泛素样蛋白（Atg12和Atg8/LC3）结合系统；和（5）介导自噬体和溶酶体融合的蛋白质(Yang和Klinsky，2010年). 其中一些核心自噬途径成分直接受细胞应激信号控制().
哺乳动物自噬核心途径的主要成分概述几个关键的分子成分参与自噬的启动、执行和完成。饥饿等自噬诱导物调节TORC1与ULK1/2复合物的抑制相互作用。通过Ambra1的磷酸化，可能通过其他假定的相互作用，ULK1/2复合物（A）还调节Beclin 1/Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合物的活性（B）Beclin 1与多种增强（蓝色）或抑制（灰色）因子相互作用，调节其与Vps34的结合，Vps34是PI3K的催化单位，其脂激酶活性对自噬至关重要。除这两种复合物外，自噬体的形成还需要两种泛素样蛋白（Atg12和Atg8/LC3）结合系统和两种跨膜蛋白（Atg 9和VMP-1）的参与（C）虽然目前尚未完全了解Atg9和VMP-1的作用，但这两种结合系统对隔离膜（也称为“吞噬细胞”）的生物发生至关重要。此外，Atg8/LC3系统是自噬体运输和成熟以及自噬货物选择所必需的。完全成熟的自噬体可以与Rab7阳性的晚期内体融合形成两性体。最后，自噬体或两性体将其外膜与酸性溶酶体的外膜融合，以获得水解活性，降解其载物并将重要生物分子再循环到细胞质中（D）.
Atg1/ULK复合体
酵母Atg1、ULK1和ULK2的哺乳动物同源基因在自噬诱导中起着关键作用，作用于雷帕霉素复合物1（mTORC1，一种包含mTOR、Raptor、mLST8/GßL、Deptor和PRAS40的多蛋白复合物的哺乳动物靶点下游(Efeyan和Sabatini，2010年)). 在正常（营养丰富）条件下，mTORC1具有激酶活性，并与包含ULK1、Atg13、FIP200和Atg101的复合物相互作用(). 当mTORC1被抑制时，例如通过饥饿（见下文），mTORC2从ULK复合物中分离，导致ULK1（或ULK2）和Atg13（通常由mTORCl磷酸化）中特定残基的去磷酸化，ULK1和ULK1的催化活化-介导Atg13和FIP200中其他残基的磷酸化(). 因此，mTORC1抑制可能与ULK1（或ULK2）激活通过一个涉及大蛋白复合物分离和（去）磷酸化事件的过程耦合(水岛，2010年). 一个有趣但尚未测试的可能性是，ULK1/ULK2复合物在低能条件下也可能通过最近描述的与能量敏感激酶的几个亚单位AMP-activated protein kinase（AMPK）的相互作用而受到正调控(Behrends等人，2010年). ULK1/2如何激活自噬机制的下游组件尚不完全清楚。然而，ULK1可以磷酸化Ambra1(Di Bartolomeo等人，2010年)Beclin 1/III类PI3K复合体的组成部分(He和Levine，2010年) ().
在mTORC1介导的自噬调节中存在多个正反馈和负反馈回路(Neufeld，2010年) (). 前馈机制涉及Deptor、PRAS40和ULK1/2，它们都被mTORC1介导的磷酸化所抑制，进而抑制mTOR活性。这可能导致TOR活动最初适度变化的放大。负反馈控制是通过包括氨基酸在内的自噬产物以及抑制S6激酶来实现的，S6激酶是一种具有mTORCI依赖活性的蛋白质，可能是持续自噬所必需的(Neufeld，2010年). 因此，mTORC1是变阻器的一部分，该变阻器要么关闭（以在ULK1/2水平抑制自噬），要么打开（以通过ULK1/2激活诱导自噬，作为正放大回路的结果）。启用时，由于存在负反馈回路，这些影响是自限制的().
调控囊泡成核/吞噬细胞形成中自噬成分的选定信号转导途径概述在ULK1/2上汇聚的选定信号(A类)和Beclin 1综合体(B类)如图所示。请注意A中描述的多个正面和负面反馈回路。有关详细信息，请参阅正文。
Beclin 1及其交互作用
“Beclin 1核心综合体”包括Beclin I、Vps15、Vps34和可能的Ambra1(He和Levine，2010年). 这种多蛋白复合物必须形成用于III类PI3K Vps34的变构激活，以产生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P），其募集效应物，如含双FYVE结构域的蛋白1（DFCP1）(Axe等人，2008年)与磷脂酰肌醇（WIPI）家族蛋白相互作用的WD-重复蛋白(Polson等人，2010年)调节囊泡成核/自噬体形成的初始阶段。与Beclin 1相互作用的许多蛋白质诱导或抑制自噬(). Atg14（也称为Atg14L或Barkor，用于Beclin 1相关的自噬相关关键调控因子）对PI3K活性和自噬诱导至关重要。UVRAG（紫外线辐射抗性相关基因）与Atg14竞争与Beclin 1的结合，并可能以细胞类型特异性的方式促进PI3K活性，并通过与C类Vps/HOPS复合物的相互作用，促进自噬体与晚期内体/溶酶体的融合。Bif-1/亲内素B1通过UVRAG与Beclin 1相互作用，作为PI3K复合物的正调控因子，并具有可能促进膜弯曲的N-BAR结构域(). Rubicon（作为Beclin 1相互作用和富含半胱氨酸的RUN域蛋白）通过与Beclin 1/PI3K复合物的相互作用负调控自噬（以及内吞运输）().
抗凋亡家族成员（如Bcl-2、Bcl-XL（左）和Mcl-1）也是自噬的重要负调控因子，通过其BH3结合沟与Beclin 1的BH3结构域的抑制性相互作用(Maiuri等人，2007年;Pattingre等人，2005年) (). 自噬诱导信号可以通过几种不同的机制破坏这种抑制性相互作用，包括促凋亡BH3-only蛋白（如BNIP3、Bad、Bik、Noxa、Puma和BimEL）的竞争(Maiuri等人，2007年)通过死亡相关蛋白激酶（DAPK）磷酸化Beclin 1的BH3结构域(Zalckvar等人，2009年)或通过c-Jun N-末端激酶-1（JNK1）磷酸化Bcl-2(Pattingre等人，2009年;Wei等人，2008年). 因此，BH3-only蛋白质（如饥饿时的BAD或缺氧时的BNIP3）(Bellot等人，2009年;Maiuri等人，2007年)以及Beclin 1/Bcl-2解离激酶（例如饥饿条件下的JNK1）(Wei等人，2008年)是对特定形式的应激反应进行自噬诱导所必需的。
肌醇-1,4,5三磷酸（IP三)受体，即IP三-内质网激活的钙通道通过Bcl-2与Beclin 1间接相互作用(). IP蜂窝减少后三水平（或拮抗剂结合）和饥饿，这种相互作用被破坏(Vicencio等人，2009年). 此机制可以解释导致IP减少的代理三水平以mTOR依赖的方式引起自噬(Sarkar等人，2007年). 类toll受体（TLR）适配器分子MyD88和TRIF也可能与Beclin 1相互作用，从而减少Beclin 1-Bcl-2的结合并促进自噬(Shi和Kehrl，2008年). 在TLR4诱导的自噬过程中，肿瘤坏死因子受体（TNFR）相关因子6（TRAF6）与Beclin 1相互作用并介导Beclin l的K63连接泛素化，从而增强III类PI3K活性(Shi和Kehrl，2010年). PINK1蛋白被研究为一种丝氨酸-三氢嘌呤激酶，与Parkin相互作用以刺激有丝分裂，也与Beclin 1相互作用(Michiorri等人，2010年). 虽然还不清楚所有这些蛋白质如何影响含Beclin 1的多蛋白复合物的整体组成和功能，但一个有吸引力的模型是，多个蛋白质直接或间接与Beclin l 1相互作用，将细胞外和细胞内应激信号传递给自噬机制。
Atg9和VMP1
Atg9可能通过在不同亚细胞隔室之间循环向吞噬细胞膜提供脂质(). Atg9的循环需要Atg1/ULK1和Vps34的激酶活性。另一种可能性是Atg9循环涉及含UVRAG/Bif-1的Beclin 1复合物，因为Bif-1在饥饿后与Atg9短暂结合(Orsi等人，2010年). VMP1与Beclin 1相互作用，可能起跨膜蛋白的作用，将Beclin 2（和Beclin 3复合物的其他成分）招募到吞噬细胞(). 它还与TP53INP2（肿瘤蛋白53诱导的核蛋白2）相互作用，后者与VMP1一样，对自噬和Beclin 1和LC3向自噬体的移位至关重要(Yang和Klinsky，2010年).
共轭系统
两个泛素样结合系统是囊泡延伸过程的一部分(). 第一条途径涉及在E1类酶Atg7和E2类酶Attg10的帮助下，Atg12与Atg5的共价偶联。该共轭物通过以非共价方式与Atg16结合形成复合物，形成多聚体Atg12-Atg5-Atg16复合物，其功能为LC3的E3连接酶(Yang和Klinsky，2010年). Atg5的丰度可通过半胱氨酸蛋白酶钙蛋白酶的钙依赖性激活来调节，该蛋白酶可切割和灭活Atg5，至少在培养细胞中是如此。因此，细胞溶质钙的减少2+（或钙蛋白酶失活）可能阻止Atg5分裂()，导致全长Atg5和自噬前Atg12-Atg5缀合物的细胞水平增加(Xia等人，2010).
第二条途径涉及通过蛋白酶Atg4、E1类酶Atg7和E2类酶Attg3的顺序作用，将磷脂酰乙醇胺（PE）与酵母Atg8/哺乳动物LC3的甘氨酸（Gly）残基结合(). 这种脂质结合导致LC3的可溶性形式（称为LC3-I）转化为自噬囊泡相关形式LC3-II(Yang和Klinsky，2010年). LC3的脂化形式与自噬体膜稳定相关，其生化和显微镜检测广泛用于测量细胞自噬(水岛等人，2010年) (). 在哺乳动物中，存在四个Atg4（Atg4A-B）和至少六个Atg8的同源基因，其中LC3B（以下简称LC3）、GABARAP和GATE16是研究最多的(Weidberg等人，2010年).
一些应激信号在Atg8/LC3结合系统水平上调节自噬。例如，死亡相关蛋白激酶DAPK通过与LC3相互作用的细胞骨架分子MAP1B结合，积极调节自噬(Harrison等人，2008年)（除磷酸化Beclin 1外，如上所述(Zalckvar等人，2009年)). 细胞FLICE-like抑制剂蛋白c-FLIP通过阻止Atg3结合并激活LC3来负向调节自噬(Lee等人，2009年). 此外，活性氧物种可能调节Atg4的活性半胱氨酸位点() (Scherz-Shouval R等人，2007年). 哺乳动物Atg8相互作用网络中脂质激酶、WD40和GTPase调节域蛋白质的富集(Behrends等人，2010年)可能提供额外的线索，说明压力信号如何在Atg8/LC3调节水平上与自噬控制相互作用。
一些具有LC3相互作用区（LIR）并与LC3（及其同系物）相互作用的蛋白质作为适配器，将泛素化蛋白质或线粒体等特定结构靶向自噬机制(). 最具特征的例子是p62（也称为隔离体1，SQSTM1）和NBR1（BRCA1的邻居），它们都能识别泛素化蛋白质(Kirkin等人，2009年)以及与线粒体膜结合的BNIP3L（也称为NIX）(Novak等人，2010年). 这些自噬衔接蛋白的调控尚不清楚，但可能是理解特定应激刺激如何触发选择性自噬的关键。
自噬、应激刺激和应激信号
自噬是由多种应激刺激诱导的，包括营养和能量应激、内质网应激、病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式、缺氧、氧化还原应激和线粒体损伤。这些刺激刺激自噬涉及多种信号，这些信号在自噬和其他细胞应激反应的控制中具有重叠功能。
营养应激诱导的自噬
营养物质耗竭是已知的自噬最有力的生理诱导物。在大多数培养的哺乳动物细胞中，营养素耗尽会在几分钟内诱导自噬，当细胞在同时缺乏营养素（如氨基酸和葡萄糖）和生长因子（如血清中所含的营养素）的情况下培养时，可观察到最高水平的自噬(Boya等人，2005年). 在小鼠中，饥饿24-48小时后，大多数组织中的大多数细胞显示自噬体数量增加(2010年水岛). 几个关键分子调节饥饿诱导的自噬(); 其中，mTOR和AMPK的特征最好，最近的研究也表明sirtuins的关键作用。
饥饿反应中调节自噬的主要信号转导途径概述饥饿诱导的自噬前信号传导综述(A类)接下来是涉及sirtuin-1和Foxo 3a的信号级联的示意图(B类)、AMPK(C类)和mTORC1(D类).
Sirtuins和蛋白质（去）乙酰化
Sirtuins是一个感受环境压力的NAD依赖性脱乙酰酶家族(Haigis和Sinclair，2010年). 饥饿（而非mTORC1抑制或内质网应激）诱导自噬需要Sirt1(Lee等人，2008年;Morselli等人，2010年). 因此，Sirt1（信号1）−/−小鼠表现出与自噬受损相一致的表型，包括自噬底物p62水平增加、受损细胞器积聚、能量稳态破坏和早期围生儿死亡(Lee等人，2008年). 转染具有完整脱乙酰酶活性的sirtuin 1（Sirt1）细胞足以刺激培养哺乳动物细胞的自噬(Lee等人，2008年). 在这种情况下，p300乙酰转移酶的敲除很有趣(Lee和Finkel，2009年)以及天然多胺亚精胺对组蛋白乙酰化酶的抑制，能有效诱导自噬(艾森伯格等人，2009年)这表明蛋白质乙酰化可能在自噬调节中发挥一般作用。
Sirt1可以脱乙酰化Atg5、Atg7和LC3(Lee等人，2008年) ()而p300可以乙酰化Atg5、Atg7、LC3和Atg12(Lee和Finkel，2009年). 此外，Sirt1去乙酰化转录因子叉头盒O3a、FOXO3a，这是另一个自噬调节中心，导致前自噬Bnip3的表达增强(Kume等人，2010年). 生长因子耗竭导致的Akt抑制也会导致FOXO3激活，尽管是通过不同的机制。FOXO3在去磷酸化后转位到细胞核()并上调多种自噬相关基因，如ULK2、Beclin 1、VPS34、BNIP3和BNIP3L、ATG12、ATG4B、LC3和GABARAPL1号机组(Mammucari等人，2007年). 另一种sirtuin，Sirt2，在血清饥饿时与FOXO1分离，从而导致FOXOl乙酰化，有利于其与细胞质中的Atg7相互作用并刺激自噬(赵等，2010). 因此，受sirtuins和其他酶影响的蛋白质（去）乙酰化反应可能在多个水平上控制自噬。
AMPK在饥饿、能量消耗及其他方面的作用
AMPK作为一个中心节点，将多种应激刺激与自噬启动结合起来(). AMPK通过检测其AMP:ATP比率来监测细胞的能量状态。几种上游激酶，包括肝激酶B1（LKB1，通过能量消耗激活）、钙/钙调蛋白激酶激酶-ß（CaMKK \223]，通过胞浆钙激活2+)和TGF激活的激酶-1（TAK-1，也参与IKK激活）可以通过磷酸化其催化α亚基上的苏氨酸残基来激活AMPK(Ruderman等人，2010年). 此外，Sirt1和AMPK参与协调的正放大回路（“Sirt1/AMPK循环”）(Ruderman等人，2010年)在营养缺乏的情况下，它会启动自噬。Sirt1介导的LKB1脱乙酰化增加了其丝氨酸-苏氨酸激酶活性，并刺激其从细胞核转移到细胞质，激活AMPK。AMPK还可以通过减少烟酰胺（NAM）和增加NAD间接刺激Sirt1激活+可能被NAM磷酸核糖转移酶上调催化，从而完成前馈电路(Lan等人，2008年;Ruderman等人，2010年).
AMPK诱导自噬的最受研究的机制是通过mTORC1抑制（见下文），通过结节性硬化复合物2（TSC2）和mTOR调节相关蛋白Raptor的磷酸化(). 最近发现AMPK和ULK1之间的相互作用(Behrends等人，2010年)提出了一种推测可能性，即AMPK也可能更直接地作用于自噬机制的核心组件，以启动自噬。
饥饿诱导自噬中mTORC1的抑制
除了AMPK的抑制作用外，mTORC1在胰岛素或胰岛素样生长因子等生长因子退出后也受到抑制(). 作为对生长因子的反应，Akt变得催化活性（由于生长因子激活的I类PI3K和PI3K依赖性蛋白激酶1（PDK1）的连续刺激，后者磷酸化Akt）。此外，生长因子激活Ras，从而刺激涉及Raf-1、MEK1/2和ERK1/2的级联反应。Akt和ERK1/2都可以磷酸化结节性硬化症复合物1/2（TSC1/TSC2）的两个亚基之一，Akt可以磷酸化猛禽，从而激活mTOR() (Neufeld，2010年). 此外，氨基酸通过GTPases的Rag家族独立于Akt-TSC1/TSC2轴激活mTORC1，GTPases家族直接与猛禽相互作用，并将mTORC2补充到溶酶体表面(Efeyan和Sabatini，2010年) (). 因此，mTOR在饥饿状态下通过多种机制被抑制(Sengupta等人，2010年).
内质网应激与自噬
内质网不仅参与蛋白质合成和成熟（包括正确折叠），还可能构成自噬隔离膜的主要来源/支架(Hayashi Nishino等人，2009年;Yla-Anttila等人，2009年). 未折叠蛋白反应（UPR）是内质网应激的主要途径(Buchberger等人，2010年)是自噬的有力刺激物。UPR的三个典型分支由三种ER膜相关蛋白介导，即PERK（PKR-like eIF2αkinase，也称为EIF2AK3）、ATF6（激活转录因子-6）和IRE1（肌醇需要酶1）()所有这些蛋白通常与伴侣BiP/GRP78结合并被其灭活。错误折叠蛋白对BiP/GRP78的占据释放了PERK、IRE1和ATF6的抑制作用。其中，PERK和ATF6作为自噬诱导剂，而IRE1则作为自吞噬的负调控因子。
将自噬与内质网应激（A）、eIF2α磷酸化（B）和IKK活化（C）联系起来的主要信号转导途径概述有关详细信息，请参阅文本。
PERK和eIF2α磷酸化
PERK分别通过转录因子ATF4和CHOP的作用介导低氧反应中蛋白LC3和Atg5的转录激活(Rouschop等人，2010年). PERK也可能减少IkBα的翻译(邓等人，2004)从而激活NF-κB，这也可能有助于自噬(). PERK磷酸化残基丝氨酸51上的真核启动因子2α（eIF2α），然后启动一系列事件，减少错误折叠蛋白的过载，从而缓解内质网应激(Harding等人，2003年). eIF2α磷酸化既可引起蛋白质翻译的普遍抑制，也可引起包括ATF4转录因子和某些自噬基因在内的一些应激反应转录物的选择性翻译(Hotamisligil，2010年).
携带非磷酸化eIF2α突变体（S51A）的细胞在饥饿时无法诱导自噬，这表明丝氨酸51上的eIF2β磷酸化（以及延伸的eIFα激酶）在自噬调节中起着重要作用(Kouroku等人，2007年;Talloczy等人，2002年). 该磷酸化事件整合了内质网应激以外的各种环境和内源性应激信号，如氨基酸剥夺、双链病毒RNA暴露、渗透应激、紫外线照射、血红素缺乏、缺氧和氧化应激(Harding等人，2003年). 这些不同的信号激活四种不同的eIF2α激酶，包括PERK（由内质网应激、辐射或缺氧激活）、一般控制的非降压性-2（GCN2，由氨基酸缺乏的细胞中不带电的tRNA激活）、血红素调节抑制剂（HRI，由红系前体细胞中的血红素缺乏激活），和PKR（由双链RNA激活，在某些情况下，内质网应激(Nakamura等人，2010年)) (). 酵母GCN2和哺乳动物PKR和PERK分别被证明是饥饿、病毒感染和内质网应激诱导的自噬所必需的(他和克林斯基，2009年). 这些发现说明了eIF2α激酶在自噬控制中的重要性，不仅在UPR中，而且在其他应激条件下。
eIF2α磷酸化如何促进自噬启动尚不清楚。一种高度推测的可能性是，eIF2α磷酸化可能以某种方式影响内质网，从而促进隔离膜的物理形成。另一种可能性是eIF2α磷酸化通过其对自噬基因反式激活的影响来刺激自噬。eIF2α磷酸化刺激ATF4转录因子的选择性翻译（尽管一般翻译被关闭），后者刺激LC3表达（这是持续自噬所必需的）(Milani等人，2009年) (). 此外，eIF2α亚基和核心自噬蛋白之间存在直接的相互作用，尽管这些相互作用是否具有生物学意义尚不清楚(Behrends等人，2010年).
爱尔兰共和国1
IRE1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶（激活JNK1）和内核糖核酸酶，它催化转录因子XBP1 mRNA编码形式的剪接，然后激活参与ERAD、蛋白质折叠和蛋白质质量控制的UPR基因(Hetz和Glimcher，2009年;Hotamisligil，2010年). 也许出乎意料的是，IRE1及其下游效应器XBP1的抑制增强了自噬诱导。神经元中缺乏XBP1的小鼠表现出基线自噬水平增加，这导致自噬底物、突变超氧化物歧化酶-1（SOD1）的周转增加，并对突变SOD1诱导的肌萎缩侧索硬化提供保护(Hetz等人，2009年). 由于内质网应激的主要结果是诱导（而不是抑制）自噬，IRE1/XBP1依赖信号可能具有抑制通过PERK/eIF2α途径触发的过度自噬的功能().
免疫信号
感染（或细胞暴露于微生物产物）是一种特殊形式的细胞应激，在许多情况下会导致自噬诱导(Sumpter和Levine，2010年). 感染期间的自噬诱导受诸如IFNγ（和下游免疫相关GTPase）以及识别病原体保守成分或其复制产物（PAMP）的病原体识别受体（PRR）等细胞因子的调节。PRR包括Toll样受体（TLR）家族，它们识别PAMPS，通过NF-κB-、MAPK-和干扰素调节途径激活促炎细胞因子和I型干扰素的产生；主要通过NF-κB和MAPK以及炎症组分激活信号传导的NOD-like受体（NLR）；识别胞质病毒RNA和富含dA:dT的dsDNA的RIG-I样受体（RLR）；C型凝集素和双链RNA结合蛋白激酶PKR(Sumpter和Levine，2010年). 由于这些PRR不仅识别PAMPS，还识别DAMPs（包括坏死细胞的产物、缺氧、异常细胞内离子梯度、活性氧物种和错误折叠蛋白的积累），因此这个“免疫信号”家族调节自噬的机制可能代表了一个更广泛的系统，细胞利用这个系统来诱导自噬，以应对不同形式的压力。
TAK1、IKK和NF-κB
转录因子NF-κB及其一些上游调节因子发挥作用，将包括免疫信号在内的各种应激信号与自噬途径整合在一起。当NF-κB的抑制剂（IκB）被IκBkinase（IKK）磷酸化时，NFκB被激活，IKK是一种由一个调节亚基（IKK-γ，也称为NEMO）和两个催化亚单位（IKKα，IKKβ）组成的激酶。IKK复合体被激活以响应多种不同的应激源，如活性氧、DNA损伤、死亡受体和PRR的连接。通常，这种IKK激活由另一种上游激酶TAK1介导(). (Baud和Karin，2009年). 在小鼠和人类细胞中1塔卡或任何艾克子单元（但不是核因子-κb亚单位p65）防止对包括饥饿、雷帕霉素、p53抑制或内质网应激在内的多种刺激诱导自噬(Criollo等人，2010年;Herrero-Martin等人，2009年). 相反，组成活性IKK亚单位的表达通过依赖AMPK和JNK1激活的NF-κB非依赖性途径刺激自噬(Criollo等人，2010年). 然而，NF-κB家族成员p65/RelA可以上调贝克林1T细胞激活过程中的表达和自噬(Copetti等人，2009年)NF-κB不适能细胞缺乏热休克诱导的自噬(Nivon等人，2009年). 因此，自噬诱导可能同时存在IKK依赖性、NF-κB非依赖性和NF-κ的B依赖性机制。此外，NF-κB的p105亚基可以与某些自噬蛋白相互作用，包括Beclin 1(Behrends等人，2010年)，但这些相互作用的重要性尚待探讨。
除了NF-κB对自噬的调节外，自噬也可能反过来调节NF-κ的信号传导。例如，通过靶向IKK和NF-κB诱导激酶（NIK）进行自噬降解，可以负向调节NFκB信号(Qing等人，2007年). 此外，当自噬被抑制时，p62积累并激活NF-κB信号通路(Mathew等人，2009年)这表明正常水平的自噬可能提供NF-κB信号的“中断”。
PKR与“亚炎症组”
最近一项有趣的研究揭示了自噬调节性eIF2α激酶PKR之间的潜在关系，以前认为PKR主要对病毒感染起反应(Talloczy等人，2002年;Talloczy等人，2006年)JNK1和胰岛素信号与内质网应激和脂肪酸暴露的协调调节。PKR被发现对内质网应激和脂肪酸暴露有反应，并且是JNK1磷酸化、胰岛素受体底物1（IRS1）丝氨酸磷酸化以及对这些刺激产生的胰岛素抵抗所必需的(Nakamura等人，2010年). 基于这些发现和以前的报告，PKR激活了IKKβ-NF-κB通路(Bonnet等人，2000年)，Hotamisligil等人(Hotamisligil，2010年)提出存在一个由PKR、eIF2α、JNK、IRS、IKK和其他成分组成的“meta-inflammasome”，这些成分将内质网应激与更广泛的应激反应联系起来，包括炎症信号和代谢功能障碍。在假定的“meta-inflammasome”中，PKR磷酸化eIF2α（诱导自噬），激活“炎性激酶”IKKß和JNK1（两者都诱导自吞噬），磷酸化IRS1（并抑制IRS1）（也会诱导自吞噬）(Nakamura等人，2010年). 因此，这个假设的分子平台可能解释了JNK1、IKK和eIF2α通路在诱导自噬中的功能重叠和串扰。
然而，由于自噬基因的基因缺失通常会激活炎症信号，因此尚不清楚这种促进自噬的活性，而不是信号分子的其他下游效应，是否能解释“后炎症组”的促炎症和不良代谢作用(Sumpter和Levine，2010年;维珍和莱文，2009年)最近的一项研究发现附件7自噬基因导致内质网应激和胰岛素抵抗增加(Yang等人，2010年). 也许，后炎症小体对自噬的激活是限制内质网应激的负反馈机制；这一假设将调和自噬激活中元炎症体的推测作用与自噬的细胞保护作用。
缺氧和缺氧
低氧和缺氧（氧浓度分别<3%和<0.1%）都通过多种不同机制引起自噬。低氧诱导的自噬依赖于低氧诱导因子HIF，而缺氧诱导的自吞噬与HIF无关(Majmundar等人，2010年;Mazure和Pouyssegur，2010年). HIF是组成亚基和氧调节α亚基的异二聚体，只有当氧浓度降至约5%的阈值以下时才会稳定（并因此表达）。中度缺氧（1-3%氧气）时，HIF激活BNIP3号机组和BNIP3L型（NIX），两种BH3-only蛋白质，可以破坏Beclin 1和Bcl-2之间的抑制相互作用(Bellot等人，2009年) (). 此外，BNIP3L通常存在于线粒体的外表面，具有与LC3及其同源GABARAP结合的WXXL基序(Novak等人，2010年)从而将线粒体作为自噬破坏的靶点。转录BNIP3号机组也被转录因子FOXO3上调，前提是它被Sirt1去乙酰化(Kume等人，2010年).
诱导自噬的选定应激途径概述缺氧或缺氧诱导自噬的机制（A）；氧化损伤增加（活性氧物种，ROS）（B）；图示了p53系统的扰动（C）或线粒体功能障碍（D）。
低氧诱导的自噬还牵涉到其他途径，特别是在严重缺氧或缺氧的情况下(). 这些包括蛋白质DJ-1（也称为CAP1/RS/PARK7，通过未知机制调节自噬）、PDGFR依赖通路的自分泌刺激、通过代谢应激刺激AMPK以及内质网的UPR(Mazure和Pouyssegur，2010年). 缺氧对自噬的最大诱导也需要PERK介导的eIF2α磷酸化(Rouschop等人，2010年)，进一步强调了eIF2α磷酸化作为一般自噬调节器的重要性。低氧增加基本自噬基因的转录生命周期3和附件5分别通过转录因子ATF4和CHOP，两者都受PERK调节(Rouschop等人，2010年).
氧化还原应激与p53
氧化应激通过多种机制诱导自噬(). 据报道，外源过氧化氢可以激活PERK（从而刺激eIF2α磷酸化）(刘等人，2008)，直接氧化并激活Atg4蛋白酶（从而加速蛋白质水解成熟LC3的产生）(Scherz-Shouval等人，2007年)，并直接抑制mTOR(刘等人，2008)或间接地，通过激活PARP1（由于DNA损伤）和/或通过激活ATM的细胞质池以及随后激活LKB1和AMPK1(Alexander等人，2010年;Huang等人，2009年). 细胞对活性氧增加的反应通常涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）的激活，包括可激活自噬的JNK1(Wong等人，2010年). 最后，DNA损伤也刺激促自噬p53诱导的靶基因的表达。
肿瘤抑制蛋白p53可被不同类型的应激（包括氧化还原应激）激活，对自噬具有双重作用()，通过其转录活性作为自噬的正调节器，通过其细胞质功能作为自噬的负调节器(Green和Kroemer，2009年). 作为转录因子，p53反式激活多种自噬诱导物，包括DRAM1（可能通过JNK1激活进行操作）和Sestrin2（与三元复合物TSC1/TSC2-AMPK结合，通过AMPK诱导TSC2磷酸化和活化）。抑制自噬的为数不多的p53诱导基因之一是TIGAR，一种果糖-2,6-二磷酸酶，可刺激磷酸戊糖分流并有助于降低细胞内ROS(Bensaad等人，2009年). 当存在于细胞质中时，p53起到自噬的紧张性抑制剂的作用。在几种诱导自噬的情况下，必须从细胞质中耗尽p53才能诱导最佳的自噬。这可能涉及p53特异性泛素连接酶HDM2的激活，HDM2靶向p53以蛋白酶体介导的破坏(Green和Kroemer，2009年). 然而，细胞质p53如何抑制自噬尚不完全清楚。已知与p53相互作用的唯一基本自噬蛋白是FIP200，它是一种多功能蛋白，存在于ULK1复合体中，但也与Pyk2、FAK、TSC2、ASK1和TRAF2结合，在控制细胞粘附、迁移、增殖和细胞死亡中发挥作用(甘和关，2008). 因此，一个有趣的问题是，p53是否通过与FIP200的相互作用以某种方式负向调节ULK1复合物。
线粒体损伤
细胞必须清除受损的线粒体，以防止活性氧的积累。线粒体质量控制的这一过程是由线粒体的有选择性自噬清除（mitophagy）介导的。在理解受损线粒体以自噬为目标的机制以及线粒体质量控制在预防衰老中的功能意义方面取得了很大进展，神经退行性疾病和其他病理学。
为了应对潜在的致命压力或损伤，线粒体膜可以通过多种不同的生化途径进行渗透。事实上，线粒体膜通透性（MMP）是即将发生的凋亡或坏死细胞死亡的标志之一(Kroemer等人，2007年). 然而，如果只有一小部分线粒体被通透性化，自噬去除受损线粒体可以拯救细胞。去极化线粒体的自噬识别由一个精制的电压传感器介导，涉及线粒体激酶PINK1。在正常情况下，PINK1持续被补充到线粒体外膜，但受到电压依赖性蛋白水解的影响，导致其从线粒体中去除并通过蛋白酶体介导降解(Narendra等人，2010年). 线粒体去极化后，PINK1迅速积聚在线粒体表面，促进E3泛素连接酶Parkin的募集(Narendra等人，2010年)泛素化线粒体底物，包括外膜蛋白VDAC1，激活自噬适配器分子p62/SQSTM1，从而以线粒体为靶点进行自噬清除(Geisler等人，2010年) (). 两者都有粉红色1和帕金最初确定这些基因是因为影响其中任何一个基因的功能丧失突变都会导致人类家族性帕金森氏病。致病突变粉红色1和帕金破坏帕金募集和帕金诱导的线粒体自噬(Geisler等人，2010年;Narendra等人，2010年). 至少在某些细胞类型（MEF）中，去极化诱导的有丝分裂涉及BNIP3L（也称为NIX）(Novak等人，2010年) ()在小鼠中，BNIP3L/Nix是红细胞成熟过程中去除线粒体所必需的(Sandoval等人，2008年). 目前，NIX依赖性有丝分裂与PINK1/Parkin有丝分裂途径之间的功能关系尚未阐明。
有趣的是，有丝分裂过程中自噬体的成熟可能与饥饿诱导的自噬过程中的成熟控制不同。泛素结合脱乙酰酶组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）通过在泛素化结构中招募皮质素依赖性肌动蛋白重塑机制来促进自噬体成熟，其中F-肌动蛋白网络的组装有助于自噬小体与溶酶体的融合。(Lee等人，2010年). 然而，HDAC6缺乏仅在质量控制自噬（有丝分裂和蛋白聚集体去除）的情况下导致自噬体成熟失败，而在饥饿诱导的自噬中没有(Lee等人，2010年). 这种在质量控制自噬中对泛素结合脱乙酰酶的特殊要求表明，泛素修饰可能是选择性自噬不同步骤的关键信号。
一般应激反应中的自噬调节途径
在前一节中，我们回顾了调节自噬的特定应激刺激和应激信号。关于自噬调节途径和一般应激反应之间相互关系的某些一般概念开始出现。
自噬与其他细胞应激反应的整合
自噬和其他细胞应激反应的整合可以在三个广泛概念的框架内进行概念化。首先，一种单一类型的应激刺激会引发多种信号，这些信号会触发不同的细胞反应（其中之一是自噬），这些反应相互配合，以实现最佳的细胞修复和适应。其次，不同的应激反应通常通过单个分子事件刺激多种适应途径（其中之一是自噬）的能力来整合。第三，不同的细胞应激反应途径，包括自噬，相互控制其他应激反应途径。
第一个概念的一些代表性示例()包括（i）氧化还原应激，通过HIF、NF-κB和p53激活诱导转录重编程，引发UPR，刺激一般和选择性自噬；（ii）缺氧，诱导适应性反应，包括血管生成和细胞保护细胞因子的转录激活与自噬刺激并行；和（iii）DNA损伤，导致核p53易位、细胞周期检查点激活、细胞周期阻滞和自噬。
关键细胞应激反应网络的假设模型答：。特定的应激刺激（例如氧化损伤、缺氧或缺氧、营养缺乏、内质网应激）可引发不同的反应，协同实现最佳细胞修复和适应。各种应激源激活相互关联的细胞保护机制，能够在不同水平上调节自噬，如转录重编程、蛋白质修饰（磷酸化、乙酰化等）或细胞周期调节。B.自噬抑制和应激自噬损伤导致受损蛋白质和细胞器的积累，进而引发细胞应激。此外，自噬障碍可增加p62的丰度，导致NF-κB活性增强，从而导致炎症加剧。相反，p62的积累导致Nrf2转录因子的激活，从而增加应激反应酶的表达。C.自噬和凋亡之间的相互排斥。自噬作为一种细胞保护途径，可以消除潜在的促凋亡刺激源，如受损的线粒体，从而设定更高的凋亡诱导阈值。相反，凋亡相关的蛋白酶激活，如钙蛋白酶和caspase-3，可能会破坏自噬特异性因子（Atg4D、Beclin 1或Atg5），从而抑制自噬。
前面章节中讨论的许多信号说明了第二个概念。例如，eIF2α磷酸化参与应激颗粒形成、一般翻译控制和自噬诱导中的UPR(Kimball等人，2003年;Talloczy等人，2002年). 类似地，TAK1和IKK的激活协调NF-κB信号和自噬的激活(Criollo等人，2010年;Herrero-Martin等人，2009年). LKB1-AMPK的激活刺激自噬以及p27的磷酸化和激活基普1，一种导致细胞周期阻滞的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(Liang等人，2007年). mTOR抑制导致自噬诱导，以及抑制合成代谢反应，包括IRES诱导的mRNA翻译。FOXO3激活诱导其产物增加蛋白酶体和自噬降解的基因转录(Mammucari等人，2007年).
在前面的章节中简要讨论了自噬对其他应激途径的控制。例如，如上所述，自噬缺陷导致p62积聚，从而激活NF-κB信号(Mathew等人，2009年). 此外，在缺乏自噬的情况下，p62的积累激活了应激反应转录因子Nrf2(小松等人，2010年). 高水平的p62破坏Cul3/Rbx1泛素连接酶复合物Keap1（通常以Nrf2为靶点进行蛋白酶体降解）和Nrf2之间的相互作用，导致Nrf2活性增强，Nrf2调节的应激反应酶表达增加(小松等人，2010年) (). 此外，几个不同的自噬基因调节炎症信号的不同方面，尽管在某些情况下，这种调节是自噬还是自噬蛋白的替代功能的结果尚不清楚(Sumpter和Levine，2010年;维珍和莱文，2009年). 自噬基因通过Atg12-Atg5与RLR信号分子的CARD结构域结合以及通过消除功能失调的线粒体，负调控RLR介导的I型干扰素诱导。Atg16L1和Atg7负调控炎症信号，包括IL-1β和IL-18分泌。此外，Atg9（而非Atg7）负调节STING的激活，STING是最近发现的一种跨膜蛋白，是有效激活I型干扰素和产生促炎细胞因子以响应干扰素刺激DNA所必需的(Saitoh等人，2009年).
这些例子强调了自噬和炎症信号通路之间的相互控制。不同应激反应途径相互控制的另一个重要轴心是自噬和细胞周期调节。自噬在G2期和有丝分裂期间被阻断，最近的一项研究表明，这可能是由细胞周期素依赖性激酶介导的Vps34磷酸化介导的，Vps34在有丝分裂过程中负调控其与Beclin 1的相互作用(Furuya等人，2010年). 此外，有丝分裂信号和自噬抑制之间有很强的相关性(莱文和克罗默，2008年). 最近的全基因组筛查进一步加强了这种相关性，发现大部分负调控自噬的基因与细胞生长和增殖正相关(Lipinski等人，2010年). 我们推测，这种相互排斥的自噬和细胞生长调节可能是细胞用来适当调整其代谢以适应压力环境条件的基本机制。
一般自噬与质量控制机制之间的联系
越来越多的人认为，自噬是受细胞中央“指令”刺激的（例如，对营养物质耗竭的反应），在这种情况下，自吞噬是非选择性和普遍性的，或者是特定针对“垃圾”的泛素化反应的结果，即蛋白质聚集体或受损线粒体或细胞内病原体，用于自噬降解。尽管如此，这两种类型的自噬——一般性自噬和选择性自噬可能并不完全分开。事实上，通过抑制mTOR或通过刺激mTOR依赖的自噬途径来刺激一般自噬通路，会导致突变的聚集蛋白（例如突变的α-synyclein-或huntingtin蛋白）的积累减少，线粒体受损(Sarkar等人，2007年;Williams等人，2008年). 同样，饥饿或mTOR抑制导致细胞内细菌自噬靶向性增加(Gutierrez等人，2004年). 对这些发现的一种可能的解释是，蛋白质和细胞器周转的普遍增加可能足以避免蛋白质聚集和细胞器退化。另一个有吸引力的解释是，一般的自噬不是完全非选择性的，可能会优先降解处于聚集或损伤“边缘”的蛋白质和结构。这一尚未被证实的概念预测，一般自噬的增加将重置质量控制的阈值，以便仅表现出微小变化（并且通常不会被自噬移除）的细胞器受到自噬周转的影响。这可以解释为什么一般自噬增加可以加速细菌清除，延缓多种神经退行性疾病的发展，并调节一般抗衰老作用(Madeo等人，2010年).
自噬与细胞凋亡的相互排斥
自噬通常是一个自我限制的过程，通过多种机制保护细胞免受细胞死亡，包括但不限于维持生物能量稳态，回收错误折叠和易聚集的蛋白质，以及去除未偶联或可渗透的线粒体。细胞凋亡的内在途径由线粒体膜通透性（MMP）启动(Kroemer等人，2007年). 如果MMP仅限于线粒体的一部分，这将导致选择性自噬去除去极化线粒体，避免细胞死亡。因此，自噬的有效性可能为基质金属蛋白酶构成不可修复的致命事件的能力设定了更高的阈值。此外，从激活的自噬蛋白复合物中释放Bcl-2和FLIP可能会释放这些分子，从而分别阻断细胞凋亡的内在和外在途径(Lee等人，2009年;Pattingre等人，2005年).
鉴于自噬的主要细胞保护作用，细胞凋亡的诱导与自噬的失活似乎是（目的论）合乎逻辑的(). 有一些分子事件的例子支持这一概念。Caspase-3裂解Beclin 1，从而破坏其促自噬活性。由这种切割产生的Beclin 1的C末端片段获得了一种新的功能，可以放大线粒体介导的凋亡(Wirawan等人，2010年). 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的激活也会裂解并激活Atg4D，这是一种催化LC3副产物GABARPL1脱脂的酶。这种蛋白水解激活通过假定的BH3结构域增加Atg4D对线粒体的靶向性并增强其细胞毒活性(贝丁和莱恩，2009年). 同样，钙蛋白酶的蛋白水解活性可以破坏Atg5的促自噬功能(Xia等人，2010)同时生成Atg5衍生的Atg5促凋亡线粒体通透性片段(Yousefi等人，2006年). 所有这些结果都强调了自噬和凋亡是相互抑制的对抗性事件的概念。
