临床癌症研究。作者手稿；PMC 2012年4月15日提供。
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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院268047
CXCL12（SDF1α）–CXCR4/CXCR7通路抑制：一种新兴的抗癌治疗敏化剂？
马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院和哈佛医学院斯蒂尔实验室
摘要
在现有的化疗和放射治疗设备中添加多种分子靶向药物，代表了几种晚期癌症治疗的重大进展。在某些没有有效治疗选择的肿瘤类型中，这些药物已成为一线治疗药物，例如索拉非尼治疗晚期肝细胞癌或贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤。不幸的是，在许多情况下，存活的益处不大，仅持续几周到几个月。此外，它们可能对局部疾病患者（即佐剂组）没有益处。最近的研究提供了越来越多的证据表明，趋化因子CXCL12（SDF1α）通路的激活是通过多种互补作用对传统疗法和生物制剂产生肿瘤耐药性的潜在机制：（i）通过直接促进癌细胞生存，侵袭与肿瘤干/肿瘤起始细胞表型；（ii）通过招募“远端基质”（即骨髓源性细胞）间接促进肿瘤复发和转移；和（iii）通过直接或旁分泌方式促进血管生成。在这里，我们讨论了支持抗CXCL12药物（例如AMD3100、NOX-A12或CCX2066）通过靶向CXCL12/CXCR4和CXCL12/CXCR7通路作为当前可用治疗的敏化剂的潜在使用的最新临床前和临床数据。
背景
在现有的细胞毒治疗方法中加入基于血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管内皮细胞生长因子治疗改变了晚期胶质母细胞瘤（GBM）、结直肠癌、肺癌和肝细胞癌（HCC）的临床实践和研究方向(1–4). 不幸的是，这些恶性肿瘤患者的总体生存效益仍然不大，尽管其经济成本极高(5–12). 显然，开发新方法以最大限度地提高现有治疗的疗效仍是肿瘤学的一个主要优先事项。
趋化因子是一个小细胞因子家族，在白细胞迁移中发挥重要作用(13). 共有50多种趋化因子，均含有四种保守的半胱氨酸，形成两个必需的二硫键。趋化因子与一组超过20个C-C或C-X-C的七个跨膜域G蛋白偶联受体（GPCR）相互作用，综述于(14)). 虽然最初对免疫学和HIV/AIDS等疾病具有临床意义，但趋化因子途径已成为癌症治疗研究的一个重要领域(14，15).
一种新兴的癌症治疗趋化因子靶点是CXCL12，也称为基质衍生因子1α（SDF1α），通过其同源受体CXCR4和CXCR7结合并启动信号传导(14，16，17). CXCL12是CXCR4的特异配体，而CXCL11也与CXCR7结合。对CXCL12、CXCR4或CXCR7的敲除研究表明，无论是在胚胎发育还是围产期，小鼠都具有致死性(18–20). 这强调了CXCL12通路的多效性活性对造血、神经、血管、颅面部器官发生和心脏发育至关重要。CXCR4或CXCR7信号的激活可能影响与细胞生存、增殖和迁移相关的几个主要信号通路（参见). 例如，CXCL12通过CXCR4激活PI3K/Akt、IP3和MAPK通路，从而调节细胞生存、增殖和趋化性。CXCR4信号可以通过β-抑制素介导的受体内化来调节。关于通过CXCR7发送CXCL12信号的情况知之甚少，最初认为CXCR7主要用作CXCL12的接收器(21–23). 事实上，当CXCR7被CXCL12激活时，经典的GPCR动员Ca2+未观察到(24). 相反，β-arrestin途径被激活并清除CXCL12(22，25). CXCR4和CXCR7也可以形成异二聚体，由此CXCR7改变CXCR4/G蛋白复合物的构象并消除其信号传导(26). 最后，CXCR7可以通过PLC/MAPK途径发出信号，提高胶质瘤细胞存活率(27).
CXCL12途径CXCL12与CXCR4和CXCR7结合，后者是G蛋白偶联受体（GPCR），可形成同二聚体或异二聚体。在后一种情况下，CXCR7改变了CXCR4/G蛋白复合物的构象并消除了信号传导。CXCL12激活CXCR4可通过PI3K/Akt、IP3和MAPK途径产生G蛋白偶联信号，从而促进细胞存活、增殖和趋化性。此外，β-arrestin途径可以通过GRK被激活以内化CXCR4。当CXCR7结合CXCL12时，钙的经典GPCR动员2+β-arrestin途径的激活可能导致CXCL12的清除。在某些癌细胞（例如胶质瘤）中，CXCR7也可以通过PLC/MAPK发出信号，以提高细胞存活率。
由于CXCR4是成人造血细胞的标记物，许多研究致力于研究其在造血（尤其是干细胞贩运）中的作用以及与白血病的关系（最近由Teicher和Fricker在(28)). 在实体瘤中，与正常组织相比，CXCR4可能明显过表达，并且主要存在于癌细胞上(14，29–35). 同样，CXCR7在某些癌细胞上高度表达(14，27). 一些研究表明，癌细胞中受体上调与肿瘤生长/进展、新生血管、侵袭和转移直接相关(36–39). CXCL12也在各种癌细胞中检测到表达，这与自分泌信号一致(29，35). 然而，与CXCR4不同，这种趋化因子在许多正常组织中也很丰富(14). 此外，在实体瘤中，不同基质细胞表达CXCL12和/或其受体可以参与旁分泌相互作用，促进肿瘤进展。在某些情况下，基质（肌）成纤维细胞可能是肿瘤组织中分泌CXCL12的主要来源(17，40，41). 血管内皮细胞同时表达CXCL12及其受体(27，37). 此外，CXCL12显著参与表达CXCR4的各种骨髓源性细胞（BMDCs）的募集，包括CD11b+骨髓单核细胞（分化为具有血管前活性的巨噬细胞）(42，43)以及内皮前体细胞和“血管细胞”，它们可能直接并入肿瘤血管(40，44，45).
在胶质瘤中，CXCL12及其两种受体都在癌细胞中表达。CXCR4/CXCL12轴在坏死灶周围的假栅栏区和侵袭性胶质瘤细胞中特别普遍(35，46，47). 最近的一项研究表明，当CXCR4在胶质瘤干样细胞上发现时，轴心更加复杂，而CXCR7在“分化”胶质瘤细胞上的表达更丰富，这介导了它们对凋亡的抵抗(27). 有趣的是，最近的一项研究表明CXCR4在调节神经干细胞迁移和植入中的作用(48). 在肿瘤相关内皮细胞上也发现了这两种受体(27，46)和小胶质细胞上的CXCR7(27). 另一方面，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的激活可诱导VEGF、胎盘生长因子（PlGF）、VEGF受体1（VEGFR1）和CXCL12的局部表达，显示其通过CXCR4途径增强多个骨髓源细胞（BMDC）群的募集(42). 最后，PDGF-D等生长因子可以上调CXCR4并增加乳腺癌的淋巴转移(39).
此外，CXCL12信号可能间接促进肿瘤生长。例如，它可以通过上调前列腺癌中VEGF和IL-8，在乳腺癌细胞中激活Her2/neu，或触发“血管生成开关”(36，49，50). CXCR4也被确定为内皮细胞萌芽的标志物（称为“尖端细胞”）(51)通过转录因子阴阳1介导VEGF表达(51，52). 然而，值得注意的是，CXCL12/CXCR4通路也可能独立于VEGF通路影响肿瘤血管生成，VEGF途径是目前批准的抗血管生成药物的主要靶点(53，54)（见下文）。
总之，CXCL12通路的激活可能通过多种互补机制对肿瘤进展至关重要：（i）通过直接促进癌细胞生存、侵袭和干/肿瘤起始细胞表型；（ii）通过招募“远端基质”（即髓系BMDC）间接促进肿瘤生长和转移；和（iii）通过直接或旁分泌方式促进血管生成，支持肿瘤生长。未来的研究应该揭示CXCR7与CXCR4在不同癌症中的复杂作用，特别是确认CXCL12通路是否也像正常成人干细胞一样介导肿瘤干细胞的存活和迁移。所有这些都增加了一种令人兴奋的可能性，即阻断CXCL12通路可能是一种有效的策略，可以靶向实体瘤中的各种成分。
临床-转化进展
基于这些假设，目前正在开发多种药物来靶向癌症中的CXCL12途径。这些药物包括抗CXCR4药物AMD3100，也被称为普利沙芬（Mozobil®); CXCL12类似物CTCE-9908（Chemokine Therapeutics，加拿大）；抗CXCL12适配体Nox-A12（德国诺克森）、CXCR7特异性抑制剂CCX2066（加利福尼亚州山景城ChemoCentryx）(55–57). 此外，抑制CXCL12通路的其他策略[例如，查尔酮4（C7870，Sigma）或RNA干扰]也可能用于实体肿瘤的治疗，这些策略为通路的调控提供了重要见解(37，50，58，59). 其中，AMD3100和CTCE-9908分别获准用于白血病（干细胞动员）和骨肉瘤患者的临床治疗(14，56).
单纯阻断CXCL12通路对实体瘤有效吗？
多项临床前研究一致发现，当在肿瘤植入时或接近肿瘤植入时（即在“预防性”环境中）开始治疗时，抗CXCL12药物可以显著延迟原发性肿瘤的生长和转移(14，30–34). 然而，阻断CXCL12通路对已建立的肿瘤有轻微的抗肿瘤作用：尽管CXCR4拮抗剂在某些情况下确实抑制肿瘤生长(60，61)，他们对其他人无效(62–65). 因此，这些临床前研究表明，除了某些实体肿瘤外，仅阻断CXCL12通路可能是不够的。
阻断CXCL12通路可能更有效的一个潜在环境是预防或延迟转移。事实上，以前的研究表明CXCL12通路是前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌转移的关键介导物(33，54，58). 由于VEGF阻断迄今为止未能阻止小鼠和患者的转移(66–69)，对CXCL12阻断剂的评估已成为新佐剂和佐剂治疗的潜在附加或替代靶点(70). 然而，在这种情况下，抗CXCL12治疗的临床转化需要与标准新佐剂和佐剂治疗相结合（见下文）。
阻断CXCL12通路并结合其他疗法可以防止肿瘤复发：临床前证据是什么？
与单一疗法相比，抗CXCL12疗法与其他抗癌疗法联合使用在大多数研究中显示出良好的疗效（参见). 一个原因可能是CXCL12通路在对各种疗法的反应中被激活，并且可能是对它们产生获得性耐药性的重要机制。这一假设与最近抗血管生成治疗、化疗或放射治疗的临床前和临床研究结果一致。我们的研究表明，用pan-VEGFR酪氨酸激酶抑制剂塞迪拉尼治疗会导致循环CXCL12浓度和CXCR4增加+临床研究中发现脑肿瘤中的细胞和髓系BMDC浸润(71–74). 此外，使用遗传模型，我们发现CXCL12/CXCR4通路激活可以补偿BMDCs中VEGFR1活性的特异性抑制，并通过招募Gr1促进血管生成、肿瘤生长和转移+骨髓间充质干细胞对肿瘤的作用(54). 其他研究表明，某些化疗药物（如紫杉醇）或血管分裂剂迅速增加了循环CXCL12水平和BMDC的动员(75，76). 最后，局部照射直接或间接增加了肿瘤中CXCL12的表达（继发于治疗诱导的缺氧和HIF1α激活），并增加了髓系BMDCs的募集(62，63，77).
表1
有证据表明CXCL12抑制剂可能用于实体瘤对其他治疗的敏化
| 治疗类型 | 临床前数据 | 临床数据 |
|---|
|
|---|
| 放射治疗 | 胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌放射治疗后CXCL12增加；CXCR4阻断剂与放射治疗协同作用(62，63，84) | 局部直肠癌转移相关的放化疗抗血管内皮生长因子治疗后循环CXCL12增加(79) |
| 化疗 | CXCR4阻断剂与胶质母细胞瘤BCNU协同作用(64)
紫杉醇治疗乳腺癌后循环CXCL12增加(75)
CXCR4阻断剂与肺癌环磷酰胺协同作用(85) | 无法使用的 |
| 抗血管生成治疗 | 舒尼替尼增加循环CXCL12（在非肿瘤或乳腺肿瘤小鼠中）(86) | 局部直肠癌抗VEGF治疗后癌细胞中CXCL12和CXCR4的增加(79)
索拉非尼治疗后循环CXCL12增加与软组织肉瘤不良反应相关(81)
舒尼替尼治疗后循环CXCL12增加与肝细胞癌生存率低相关(80)
塞迪拉尼或瓦塔兰尼治疗后循环CXCL12增加与胶质母细胞瘤预后不良相关(71，72，87) |
| 其他 | 肺癌中的血管破裂剂增加肺癌的循环CXCL12（例如OXi-4503）(76)
胶质母细胞瘤中HIF-1αKO表型增加CXCL12(42)
CXCR4抑制剂与环磷酰胺或免疫疗法协同对抗黑色素瘤肺转移(88)
VEGF和PlGF增加胶质母细胞瘤中CXCL12的表达(89)
BMDC中的CXCR4补偿BMDC中VEGFR1的抑制并促进乳腺癌和前列腺癌的肺转移(54) | 与对照组相比，激素治疗后前列腺癌患者的循环中CXCL12增加（手术或不治疗；Smith等人，未发表） |
迄今为止，已有几项研究评估了治疗诱导的CXCL12通路激活作为细胞毒性药物耐药机制的作用。例如，原位U87胶质瘤在AMD3100化疗（BCNU）后显示出明显的生长抑制，尽管这两种治疗在单药治疗时没有效果(64). 同样，AMD3100与放疗联合使用可显著延缓脑、肺和乳腺肿瘤的生长并提高其治愈率(62，63). 然而，AMD3100在放疗后5天开始治疗，对肺和乳腺肿瘤没有明显疗效(62). 这些研究强调，了解CXCL12/CXCR4通路在临床前模型中以肿瘤依赖性方式激活的时间作用至关重要，以确定癌症患者将该通路抑制剂与其他治疗药物结合的最佳时间表。
阻断CXCL12通路对其他疗法致敏肿瘤：临床证据是什么？
上述临床前数据得到了临床研究的有力支持，尤其是脑肿瘤的临床研究。例如，临床相关研究表明，CXCL12、CXCR4和CXCR7的高表达与GBM中较高的肿瘤分级和侵袭性以及细胞凋亡的减少有关(27，47，78). 在我们的临床研究中，我们发现循环血浆CXCL12水平与泛抗VEGFR药物西迪拉尼治疗后复发性GBM的进展显著相关(71，72) (). 值得注意的是，西地拉尼治疗后复发性GBM最显著的特征之一是出现浸润性肿瘤表型，肿瘤呈弥漫性，血管相对正常，坏死减少(74).
直肠癌新辅助抗血管内皮生长因子治疗的临床研究也记录了治疗诱导的癌细胞CXCL12和CXCR4表达增加(79). 重要的是，新辅助抗血管内皮生长因子化疗放射治疗后循环血浆CXCL12的增加与三年后转移性疾病的发生有关(79). 此外，在我们的临床试验中，我们发现循环血浆CXCL12水平与晚期HCC和使用抗VEGF药物治疗后软组织肉瘤的进展显著相关(80，81) (). 总的来说，这些临床数据与CXCL12通路是防止GBM进展和改进其他实体肿瘤新辅助和辅助治疗的潜在靶点一致。然而，在将这些有希望的发现转化为临床之前，仍然存在重大挑战。
临床意义、挑战和未来方向
在多种肿瘤类型的研究中，CXCL12通路的趋同强烈表明：（i）不同器官的肿瘤利用这一共同途径扩散并逃避治疗；和（ii）CXCL12途径激活对BMDCs和局部基质的系统影响至关重要。几年前，有人建议在辅助治疗中阻断CXCL12，以防止乳腺癌细胞趋化(70). 然而，到目前为止，还没有临床试验在实体肿瘤中测试这一概念。此外，未来的研究应该考虑CXCR7的作用，这显然是实体肿瘤中一个潜在的重要途径。迫切需要在临床前研究中更深入地了解CXCL12/CXCR7途径，以便为将来CXCL12、CXCR4或CXCR7抑制剂的临床转化提供信息。
为了弥补我们知识中的这些差距，应开发临床前模型，以密切总结患者的临床特征和对靶向或细胞毒治疗的反应。这对于确定CXCL12途径在肿瘤进展中的因果作用至关重要，然后快速将临床前发现转化为临床结果，以延长晚期癌症患者的生存期，使其超出当前批准的治疗方法的可能范围。CXCR4阻滞剂AMD3100是FDA批准的药物，毒性相对较轻，这一事实有助于实现这一目标(55，82). 然而，AMD3100与抗血管内皮生长因子药物、化疗或放疗的最佳剂量对实体瘤患者来说是一个挑战。在临床前研究中，AMD3100通常与输注泵一起持续给药，用于肿瘤治疗，而在临床中，AMD 3100是每天皮下注射粒细胞集落刺激因子有限的时间（1-7天），以在移植前动员造血干细胞进入循环(82). 只有对CXCL12通路在实体肿瘤中作用的机制性理解，才能为如何安全地使用该药物改善癌症治疗提供新的见解。此外，用AMD3100阻断CXCR4可能不足以阻断CXCL12的作用，CXCL12也可能与癌症或基质细胞上的CXCR7结合。这可以使用Nox-A12（一种针对CXCL12的适配体）或CXCR7特异性抑制剂（如CCX2066）进行研究。最后，随着我们开发CXCL12途径抑制剂治疗实体肿瘤的进展，一个关键问题将成为生物标记物的开发。目前，还没有批准的抗血管内皮生长因子药物或AMD3100的生物标记物(6). 因此，机制研究和生物学驱动的新型组合疗法的合理设计对于成功地将这一途径作为现有疗法敏化的新靶点至关重要(83). 克服这些挑战将增加实现CXCL12通路抑制作为一种潜在有效策略的希望的机会，以降低实体瘤现有治疗方法后的局部和远处失败率。
致谢
赠款支持
NIH授予P01-CA080124、R01-CA115767、R01-CA085140、R01-CA 126642、T32-CA073479、R21-CA139168、R01-CA096915和联邦共享/NCI质子束项目收入、国防部奖W81XWH-10-1-0016、美国癌症学会奖RSG-11-073-01-TBG和国家癌症研究基金会奖。
脚注
潜在利益冲突的披露
R.K.Jain：商业研究拨款、Dyax、阿斯利康和MedImmune；顾问/咨询委员会、阿斯利康、Dyax、Astellas-Fibrogen、Regeneron、SynDevRx、Genzyme、Morphosys和Noxxon Pharma；演讲者酬金，Genzyme；股票所有权，SynDevRx。Dan G.Duda、Sergey V.Kozin、Nathaniel D.Kirkpatrick、Lei Xu和Dai Fukumura均未披露任何潜在的利益冲突。
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