Disrupted cardiac development but normal hematopoiesis in mice deficient in the second CXCL12/SDF-1 receptor, CXCR7

doi:10.1073/pnas.0702229104

.2007年9月11日；104(37):14759-64.

doi:10.1073/pnas.0702229104。 Epub 2007年9月5日。

缺乏第二CXCL12/SDF-1受体CXCR7的小鼠心脏发育受阻但造血正常

弗雷德里克·西罗¹, 克里斯汀·比本, 劳拉·马丁内斯·穆尼奥斯, 马里奥·梅拉多, 理查德·兰索霍夫, 李美章, 布兰奇·沃尔, 海伦·梁, 乔安娜·格鲁姆, 马塞尔·巴顿, 理查德·P·哈维, 卡洛斯·马丁内斯-A, 查尔斯·麦凯, 法比安·麦凯

附属公司

PMID： 17804806
预防性维修识别码：项目经理1976222
内政部： 10.1073/pnas.0702229104

缺乏第二CXCL12/SDF-1受体CXCR7的小鼠心脏发育受阻但造血正常

弗雷德里克·西罗等。美国国家科学院程序. 2007.

.2007年9月11日；104(37):14759-64.

doi:10.1073/pnas.0702229104。 Epub 2007年9月5日。

作者

附属

¹澳大利亚新南威尔士州达林赫斯特维多利亚街384号Garvan医学研究所免疫与炎症科，2010年。

PMID： 17804806
预防性维修识别码：项目经理1976222
内政部： 10.1073/pnas.0702229104

摘要

趋化性细胞因子（趋化因子）吸引免疫细胞，尽管其最初的进化作用可能与胚胎发育关系更密切。我们注意到趋化因子受体CXCR7（RDC-1）在边缘区B细胞（一种与自身免疫疾病相关的细胞类型）上的差异表达。我们产生了Cxcr7（-/-）小鼠，但发现Cxcr7缺乏对B细胞组成影响不大。然而，大多数Cxcr7（-/-）小鼠出生时死于室间隔缺损和半月心瓣膜畸形。使用Tie2-Cre转基因小鼠，内皮细胞中Cxcr7的条件性缺失，重现了这一表型。Cxcr7（-/-）心脏瓣膜叶的基因分析显示，瓣膜形成、血管保护或内皮细胞生长和存活所必需的因子的表达存在缺陷。我们证实CXCR7的主要趋化因子配体是CXCL12/SDF-1，它也结合CXCR4。CXCL12没有通过CXCR7诱导信号传导；然而，CXCR7与CXCR4形成功能性异二聚体，并增强CXCL12诱导的信号传导。我们的结果揭示了CXCR7在内皮生物学和瓣膜发育中的特殊作用，并突出了进化保守的趋化因子受体（如CXCR7和CXCR4）在发育中的独特作用。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
*抄送7*^−/−小鼠建立了正常的免疫系统。(A类)*CXCR7系列*和*CXCR4系列*人类静止白细胞亚群的表达模式。色标表示转录信号，其中黑色=缺失，黄色=中度表达，红色=高度表达。*抄送7*实时PCR定量人mRNA水平(B类)和老鼠(C类)T细胞和B细胞分别相对于原始或滤泡（FO）B细胞。数值±SEM(D类)用B220和CD43抗体对E17.5胎肝细胞进行染色。在淋巴细胞散射门内进行流式细胞术计数。显示标记门中单元格的百分比。(E类)成人组织学分析*Cxcr7型*^−/−脾脏。切片用B220（绿色）和CD1d（红色）抗体染色。显示脾脏MZ（bar）。。

**图2。**
SLV畸形发生*抄送7*^−/−老鼠。成人主动脉瓣脱离对照；(A类，C类、和E类)和*抄送7*^−/−(B类，D类、和如果)老鼠。箭头表示传单边界。(A类和B类)俯视图。中显示的截面平面D类和如果指示。(*C–F类*)中所示的阀门截面A类和B类. (C类和D类)藏红O染色；红色表示蛋白聚糖和氨基葡聚糖。(E类和如果)Movat五色染色；蓝色表示蛋白多糖。新生儿表型：(*G公司*和小时)解剖控制和*抄送7*^−/−（−/−）心。右心室（RV）常在*抄送7*^−/−老鼠。(我和J型)对照组和*抄送7*^−/−红心。在突变体中可以看到膜状室间隔缺损（VSD，红色箭头），有时还可以看到覆盖主动脉。主动脉夹层(*K–N（K–N）*)和肺部(*O–R（运行-恢复）*)控制阀和*抄送7*^−/−新生儿。箭头表示传单边界。控制主动脉(*K（K）*)和肺部(*O（运行）*)阀门。(*L–M（L–M）*，*P–R（P–R）*)：变异瓣膜的典型改变包括增厚，偶尔瓣膜小叶融合(*L（左）*和*P（P）*)形成二叶瓣(*M（M）*和问)过度生长的小叶阻塞瓣膜(N个和*R（右）*). (*S–V型*)新生儿主动脉切片(*S公司*和T型)或肺部(U型和*V（V）*)控制阀(*S公司*和U型)或*Cxcr7型*^−/−(T型和*V（V）*)老鼠。黑色箭头指向活瓣说明书。AV，主动脉瓣；PV，肺动脉瓣；左心室；主动脉。

**图3。**
的表达式*抄送7*，*Cxcr4号机组*、和*Cxcl12型*在心脏胚胎发生期间。带有特定探针的ISH抄送7(A类，C类，E类、和小时),*Cxcr4号机组*(B类，D类，如果、和我)、和*Cxcl12型*(*G公司*和J型). (A类和B类)解剖的E10.5心脏。(C类和D类)通过内皮垫的切片A类和B类. (*E–G公司*)E12.5胚胎SLV的切片。(*H–J型*)E14.5胚胎心肌切片。房室管；Oft；尿路点；Vm，瓣膜间质。箭头指向微血管；箭头在小时指向未染色的冠状动脉。

**图4。**
新生儿基因图谱*抄送7*^−/−SLV。ECM和粘附基因在WT和*抄送7*^−/−分离的SLV传单(A类)，与SLV缺陷相关的基因(B类)和与Adm功能相关的基因(C类). 信号强度为彩色编码(*A–C*). (D类)qRT-PCR分析*赫贝格夫*和*管理员*在各种控制和*Cxcr7型*^−/−新生儿器官。数值±SEM(*E–H（E–H）*)E14.5对照组（+/+）和*Cxcr7型*^−/−（−/−）SLV。显示每种染色和基因型SLV阳性细胞核的百分比。*，*P（P）*< 0.01; **,*P（P）*< 0.001.

**图5。**
CXCR4和CXCR7形成功能性异二聚体。(A类)瞬时转染CXCR4-CFP和CXCR7-YFP的未刺激HEK293细胞的FRET测量。显示了YFP漂白之前（CFPpre）和之后（CFPpost）的CFP发射以及假彩色合并图像（FRET）。数据表示为FRET效率±SD的百分比(B类)代表性Ca²⁺CXCL12在同时表达CXCR7和CXCR4或仅表达CXCR4的HEK293细胞上触发的通量。结果以最大趋化因子诱导钙的百分比表示²⁺响应。(C类)CXCL12刺激HEK293或CXCR7转染的HEK293.后的抗磷酸ERK免疫印迹。用抗ERK抗体控制蛋白质负荷。

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