生物化学年度收益。作者手稿；PMC 2014年5月5日提供。
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组蛋白H3K4甲基化酶的COMPASS家族：发育和疾病发病的调节机制
阿里·希拉蒂法德
斯托尔斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research，1000 East 50）第个密苏里州堪萨斯城街道64110
阿里·希拉蒂法德，斯托尔斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research，1000 East 50）第个密苏里州堪萨斯城街道64110；
摘要
这个酿酒酵母Set1/COMPASS是十多年前发现的第一个组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基化酶。自那时以来，已经证明Set1/COMPASS及其酶产物H3K4甲基化在进化树中高度保守。尽管酵母中只有一个COMPASS，但人类细胞至少有六个COMPASS家族成员，每个成员都能以非冗余功能甲基化H3K4。在酵母中，组蛋白H2B通过Rad6/Bre1的单泛素化是正确的H3K4和H3K79三甲基化所必需的。这种组蛋白串扰及其机制从酵母到人类也是高度保守的。在这篇综述中，将讨论组蛋白H2B单泛素化依赖性和独立性组蛋白H3K4甲基化作为活性转录标记、增强子标记和发育平衡基因的过程。组蛋白H2B单泛素化和H3K4甲基化的失调导致包括癌症在内的人类疾病的发病机制。还将审查这方面的最新调查结果。
关键词：组蛋白甲基化、染色质、MLL、Set1、COMPASS、Rad6、Bre1、组蛋白单泛素化、染色体易位和白血病
1-简介
DNA中非常长的线性核苷酸序列拥有创造所有生物体所需的遗传蓝图，RNA病毒除外。构成我们基因组的几米长的DNA必须保持功能，并可被转录机制访问，但必须在我们细胞核内的一个非常小的空间内得到保护和包装。为了实现这种基因组信息的动态包装，DNA与等质量的组蛋白复合形成核小体，核小体是染色质的基本单位().
染色质、组蛋白修饰和基因表达很长的真核生物DNA通过与组蛋白的相互作用在细胞核内压实，形成核小体。核小体的结构研究表明，组蛋白N末端的尾部向外突出，超出了DNA的旋回。组蛋白尾部的许多氨基酸残基可以进行翻译后修饰，为多种转录因子、染色质重塑器和DNA相互作用蛋白调节基因表达提供了一个平台。在该图中，分别显示了COMPASS家族和Rad6/Bre1复合物对组蛋白尾部H3K4甲基化和H2B单泛素化的翻译后修饰位点。
真核生物基因组在几个层次上被压缩。第一级需要DNA包裹在两个组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）或这些典型组蛋白的某些变体的八聚体外部，以形成核小体(1–三). 利用电子显微镜，DNA上的核小体阵列被观察为一系列“串珠状”或11nm模型。核小体的这种“串珠状”结构可以通过短程核小体间交换进一步相互作用，将核小体阵列压缩成一种称为30nm光纤的结构。为了形成完全包装的中期染色体，连接蛋白组蛋白，如组蛋白H1，进一步将30nm纤维压缩成稳定的染色质纤维，然后进一步包装成中期染色体().
包装后，细胞核内的DNA可以在染色质的轻包装区和紧包装区找到。埃米尔·海茨（Emil Heitz）根据光学显微镜的一系列细胞遗传学观察，报告了细胞核中存在深色染色的染色质，他称之为“异染色质”。海茨发现异染色素在整个细胞周期中保持浓缩状态(4). 这一观察结果与常染色区（轻度堆积区）的行为形成对比，常染色区在细胞周期的不同阶段经历冷凝和去冷凝循环。海茨的初步研究表明异染色质缺乏基因，然而，在果蝇属确定了如下基因翻滚和光存在于异染色质中(5,6).
20世纪30年代初，H.J.Muller描述了基因表达的位置效应变异（PEV）现象，该现象描述了果蝇属靠近异染色质的细胞被沉默了(7). PEV最初是在昆虫中观察到的，后来被证明存在于包括植物和哺乳动物在内的其他生物体中，是基因表达调控的一般机制。基因表达中的变异被认为是由邻近异染色质因子的“扩散效应”调节的。对PEV分子机制的这种解释假定，并列的基因位点通过因子的运动或因子的翻译后修饰从异色区域到其邻近区域而浓缩成转录不活跃状态。20世纪70年代末，Grigliatti及其同事在果蝇属证明了果蝇属是组蛋白基因多样性或表达水平的函数，首次表明染色质及其基本成分“组蛋白”可能在调节基因表达的过程中起着基础作用(8,9).
除此之外，核小体和组蛋白也对其他细胞类型的转录具有类似的抑制作用果蝇属例如，在酵母细胞中，组蛋白水平和核小体水平通过遗传手段的衰减导致了原本不活跃的基因的激活(10,11). 核小体不仅被发现对转录具有抑制作用，而且它们包裹在DNA上可以控制DNA结合因子的相互作用。尽管DNA结合蛋白识别的DNA序列遍布生物体的基因组体内DNA结合蛋白和染色质的相互作用是高度特异的，并且只在精确的区域发现。例如，发现阻遏物激活蛋白1（Rap1）与染色质上的某些有限位点相关，这些位点具有潜在的启动子区域，尽管其主要DNA序列一致性结合位点遍布整个基因组(12). 与这些类似体内研究，基础在体外生化研究表明核小体抑制RNA聚合酶II（Pol II）启动转录(13–15). 生化研究还表明，即使启动了Pol II，核小体或组蛋白四聚体的存在也会阻碍延长Pol II的生产性转录(16,17). 上述发现与该领域的其他发现一致，表明染色质不仅调节基因表达的起始和延伸步骤体内而且染色质在调节DNA结合蛋白与其在DNA上的共有结合位点的相互作用中起着关键作用。事实上，使用DNaseI超敏反应图谱，Weintraub和Groudine提供了一个开创性的概念，即核小体可以阻断转录因子对DNA的访问，以及调控区域，从而控制基因表达、启动DNA复制、重组和其他需要DNA访问的过程(18).
为了明确异染色质形成的机制以及调控异染色素和其他发育位点（如同源异型基因包含区）基因表达的分子机制，在果蝇属和其他生物。从这些研究中三胸(信托收据)组和Polycomb公司(个人)一组基因被鉴定在同源异型基因表达中起相反的作用(19–21). PEV的抑制和增强屏果蝇属分别确定了位置效应杂色[Su（var）]和[E（var）]的抑制因子和增强因子。从上述筛选中发现的许多基因编码含有130到140个氨基酸基序的蛋白质，称为SET结构域(12–13). 此域的名称来自果蝇属蛋白质S公司u（var）3–9,E类zeste的nhancer(E（z）)、和t吨接收(22,23). 许多SET结构域蛋白现已被证明具有组蛋白或赖氨酸甲基转移酶（H/或KMTase）活性。
核小体的详细结构研究表明，每个组蛋白的N末端尾部向外突出到DNA的回旋之外(24) (). 组蛋白尾部的许多氨基酸残基可以被翻译后修饰；组蛋白尾部的修饰可以为多种转录因子、染色质重塑器和DNA相互作用蛋白调节基因表达提供一个平台。迄今为止组蛋白的共价修饰包括乙酰化、磷酸化、ADP-核糖基化、生物素化、泛素化和甲基化(25–29). 虽然，具有组蛋白KMTase活性的SET结构域蛋白的列表正在增加，但到目前为止，该列表仅包括八类酶，即KMT1-KMT8(30).
KMT2类及其第一个成员Set1在酵母中酿酒酵母作为组蛋白H3K4甲基化酶在Set1/COMPASS中分离。鉴于篇幅有限，我在这篇综述中只关注KMT2类及其组蛋白底物的完整描述。我将讨论我们目前关于KMT2类组蛋白H3K4甲基化是如何通过Rad6/Bre1复合体实现的组蛋白H2B单泛素化来调节的知识，以及这些标记如何作为活性转录、增强子标记的标志，以及如何在哺乳动物细胞中存在和标记发育平衡基因。
2-Set1/COMPASS的分子和生化特性
2.1-Set1/COMPASS作为第一组蛋白H3K4甲基化酶的生化纯化
早期遗传学研究果蝇属确定了两个蛋白质家族，三胸组（trxG）和多梳组（PcG），在整个发育过程中对基因表达的调节起着核心作用(31). 中聚集的同源异型（Hox）基因Bithorax公司和天线百科全书基因复合物果蝇属是trxG和PcG蛋白的一些已知靶点。这个果蝇trx该基因是在对该基因的几个突变进行鉴定的基础上发现的，这些突变导致笼头部分转化为翅膀(32). 吊带是发现于果蝇属作为一个陀螺仪，在飞行过程中告知昆虫身体的位置。trxG和PcG基因的突变类似于霍克斯基因，这意味着trxG蛋白作为基因表达的积极效应器发挥作用，而PcG蛋白则在抑制基因表达中发挥作用(33,34).
大多数trxG和PcG蛋白在哺乳动物中都是保守的，其作用途径与哺乳动物相似果蝇属对应方(35,36). 第一个哺乳动物同源物果蝇属trx，混合血统白血病(MLL公司)根据在血液系统恶性肿瘤患者（分别包括急性髓系白血病、淋巴细胞白血病、AML和ALL）中发现的随机易位鉴定，克隆了该基因(37–40). 尽管MLL基因产物在血液恶性肿瘤的发病机制中起着关键作用，但在对其酵母同源物Set1进行遗传和生化研究之前，人们对MLL的分子和生化特性知之甚少。
为了开始定义MLL的生化功能，以期更好地了解其在白血病发病机制中的作用，我们实验室在20世纪90年代末的初步研究开始净化含MLL的复合物。我们的方法是分离核提取物并通过免疫印迹跟踪MLL。MLL的克隆和测序预测了Western上的400kDa多肽，但很晚才确定MLL是蛋白质水解裂解的体内产生N端（~150kDa）和C端（~200kDa(41). 虽然我们无法在预期电泳迁移率（约400kDa）下检测到全长MLL，因此无法从哺乳动物细胞中识别MLL复合物，但我们已经鉴定了酵母的Set1酿酒酵母作为MLL同系物(42). 我们使用传统的色谱法从300升酵母核提取物中分离出含有Set1的酵母复合物(42). 这个综合体被命名为COMPASS通用域名格式综合P（P）蛋白质作为与…交往S公司et1，它被证明是组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基化酶。Set1/COMPASS是第一个被鉴定的H3K4甲基化酶，能够催化H3K4-的单甲基化、二甲基化和三甲基化(42–45).
2.2-H3K4单、二和三甲基化中Set1/COMPASS亚基的动力学特性和贡献
由于COMPASS中的Set1是酶的活性形式，因此Set1单独作为KMTase不具有活性。事实上，含有SET结构域的Set1的C末端结构域的任何改变，如插入TAP、HA或Flag等标签，都会导致复合物形成和酶活性的完全丧失(43,44). Set1/COMPASS由八个子单元组成，包括Set1、Cps60、Cps50、Cps40、Cps35、Cps30、Cps25和Cps15(;)，每个亚基在酶组装和调节H3K4单、二和三甲基化模式中具有特定功能(). Set1/COMPASS的几个亚单位，包括Set1、Cps50和Cps30，对复合物的形成/稳定性至关重要；在H3K4的单甲基化、二甲基化和三甲基化过程中，由于酵母细胞缺乏这些亚基，所以复合物的KMTase活性完全受损。COMPASS的Cps35亚基（也称为SWD2）是酵母中复合物的唯一必需亚基，它与其他复合物共享，包括在snoRNA基因转录终止中起作用的裂解和多聚腺苷酸化因子（CPF）(46–48). Cps35对生长的重要性是由于其在CFP中的需求，而不是在COMPASS中的需求，因为缺乏Cps35导致的致死性被Sen1的C末端片段的过度表达所抑制，Sen1是一种在snoRNA终止中起作用的超家族I解旋酶(47). Sen1过度表达背景中的Cps35无效菌株显示H3K4二甲基化和三甲基化水平显著降低，H3K4-单甲基化无明显变化。因此，Set1/COMPASS的Cps35亚基是H3K4二甲基化和三甲基化所必需的，但不是一甲基化。复合物的Cps40亚单位是H3K4正确三甲基化所必需的，因为在没有它的情况下，酵母细胞缺乏80%以上的H3K4-三甲基化，而对H3K4-mono和methyl化几乎没有影响(45). 复合物的Cps25和Cps60亚单位似乎是正确的H3K4二甲基化和三甲基化所必需的，但不是单甲基化(45,49,50).
从酵母到人类COMPASS家族的亚基组成酵母Set1/COMPASS是COMPASS H3K4甲基转移酶家族的创始成员。酵母中只有一个Set1/COMPASS能够在组蛋白H3的第四个赖氨酸（H3K4）上甲基化。从酵母到果蝇属，COMPASS分为三个家庭成员。的集合1/COMPASS果蝇属是酵母Set1复合物的直接后代（如实心箭头所示）。在果蝇属（用虚线箭头表示）；一个含三胸（trx）的复合物和另一个含三胸氨酸的复合物（trr）。从酵母到果蝇属以红色显示，酵母和果蝇属以绿色显示。复杂的细节以蓝色和紫色显示。发件人果蝇属对于人类细胞来说，COMPASS家族分为六个成员。哺乳动物Set1A和B是酵母和果蝇属Set1和位于Set1A-B/COMPASS中（用实心箭头显示）。Trx的亚基组成和功能果蝇属在哺乳动物细胞中被划分为MLL1和MLL2。MLL1和MLL2均存在于类COMPASS复合物中。Trr的亚基组成和功能果蝇属在哺乳动物细胞中，MLL3和MLL4被分开，这两种细胞也存在于类COMPASS复合物中。所有六种哺乳动物COMPASS家族成员都能够甲基化H3K4。已知的酵母共有亚基，果蝇属人类复合体以绿色显示。酵母和果蝇属以及蓝色显示的哺乳动物Wdr82的同源物，仅在Set1A-B/COMPASS中发现。蓝色所示的美宁与Trx和MLL1-2/COMPASS类复合物存在络合物。trr和MLL3-4复合物、Utx、PTIP、PA1和NCOA6之间的共享亚基以紫色显示。
表1
从酵母到人类COMPASS家族的亚单位组成和生物活性。
| ySet1/COMPASS（ySet1/指南针） | 果蝇COMPASS/类COMPASS复合物 | 哺乳动物COMPASS/类COMPASS复合体 | 生物活性 |
|---|
| 设置1 | 集合1；色氨酸；Trr公司 | 设置1A/B；MLL1-4级 | 催化亚单位 |
|
| Cps60（Bre2） | 灰烬2 | 灰烬2 | H3K4me3所需 |
|
| Cps50（瑞士法郎1） | dRbbp5型 | dRbbp5型 | 装配所需 |
|
| Cps40（Spp1） | dCxxC1 | CxxC1号 | Set1复合物的成分 |
|
| Cps35（瑞士盾2） | 数字Wdr82 | Wdr82号机组 | |
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| Cps30（瑞士法郎） | Wds公司 | 第5周 | 装配所需 |
|
| Cps25（Sdc1） | Dpy30型 | Dpy30型 | H3K4me2/3所需 |
|
| HCF1型 | HCF1型 | Set1复合物的成分 |
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|
| Trx和MLL1/2特异 |
|
| PTIP；PA1；NCOA6；UTX公司 | PTIP；PA1；NCOA6；UTX公司 | Trr和MLL3/4特定 |
2.3-Set1/COMPASS的H3K4甲基化模式及其对RNA Pol II转录延长率的依赖性
酵母中的生化筛选确定了RNA Pol II C末端结构域（CTD）激酶Ctk1、Ctk2和Ctk3（Ctk复合物）在Set1/COMPASS调节H3K4单甲基化中的作用(51,52). 这些研究表明，酵母细胞中Ctk复合体激酶活性的丧失导致组蛋白H3K4单甲基化水平降低，随后组蛋白H3 K4三甲基化水平全球增加(51). 鉴于Set1/COMPASS通过与Paf1复合物的相互作用与Pol II转录相关(53,54)并且Ctk复合体通过CTD磷酸化在转录延伸控制中有既定作用，通过Set1/COMPASS测试了Pol II在控制H3K4单、二和三甲基化模式中的转录延伸率的可能作用(51). 这些体内研究表明，由于Set1/COMPASS在启动子逃逸期间与转录Pol II一起旅行，Pol II转录速度较慢，因此，这些区域内的染色质大多是三甲基化的，因为Set1/COMAPSS有更长的机会甲基化其底物核小体。然而，在Pol II转录速度较快的区域，在生产伸长期间，Set1/COMPASS与底物相处的时间较少，因此，这些区域内的染色质是单甲基化的(51). 为了支持这些观察，在体外酶学研究表明，Set1/COMPASS对未甲基化组蛋白H3的单甲基化几乎是立即开始的，而三甲基化的开始是在组蛋白H4尾部和Set1/COMAPSS之间的结合时间延长时发生的，进一步支持酶的H3K4三甲基化模式需要与其底物的长时间相互作用的观点(51).
3-在作为H3K4甲基化酶的COMPASS类复合物中鉴定后生动物Set1/Trx/MLL
3.1-MLL和Set1/COMPASS类复合物的生化纯化果蝇属对人类
COMPASS家族的H3K4甲基化酶在酵母、植物和人类中高度保守(42,43,55–58). 三个独立的基因果蝇属：dSet1、trithorax（trx）和trithorax-related（Trr）是酵母Set1的同源物（Mohan等人，2011年）(;). dSet1是酵母Set1的直系后代，而trx和Trr与酵母Set1关系更为密切(). 尽管最初有报道称，trx在与CBP和SBF1的异源三聚体复合物中发现(59)，我们的研究表明，dSet1、trx和Trr都是在能够甲基化组蛋白H3K4的COMPASS样复合物中发现的三种（Mohan等人，2011）。每种酶都定位于多线染色体上的数百个位点，但其中任何一个基因的缺失或RNAi介导的敲除都会导致果蝇，表明每个复合物的H3K4甲基化酶功能是非冗余的。dSet1缺失导致H3K4二甲基化和三甲基化的整体损失(60,61)，表明trx和Trr可能具有更专业的功能。dSet1、trx和Trr各自与一组核心COMPASS子单元相互作用，但也有每个复合体所特有的子单元(61). 重要的是，这些独特的亚单位中的每一个在哺乳动物版本的类COMPASS复合物中都有一个直系同源物；然而，哺乳动物的每一种都有两个同源复合物果蝇属复合物。
在人类细胞中，Set1A、Set1B、MLL1、MLL2、MLL3和MLL4是酵母Set1的同源物(62,63) (;). 在酵母中鉴定Set1/COMPASS为第一个H3K4甲基化酶之后(42–45)，梅宁抑癌蛋白的亲和纯化，该蛋白是MEN1（菜单1）基因，导致MLL2和同一复合物中酵母COMPASS亚基的许多人类同源物的分离(56). 这项生化研究表明，MLL2不仅与COMPASS样复合物相关，而且还可以作为组蛋白H3K4甲基化酶发挥作用(56). 随后的研究表明，MLL1-4都存在于能够使H3K4单、二和三甲基化的COMPASS样复合物中(64–71) (;). 人类细胞中的Set1A和Set1B蛋白也在具有H3K4甲基化酶功能的COMPASS样成分中鉴定(66,72,73). 这些研究证实了这样一个事实，即最初在酵母中发现的Set1/COMPASS在成分和功能上从酵母到人类都高度保守。详细的生物化学研究表明，后生动物中每一种类似COMPASS的复合体都携带与酵母相似的共享亚单位。此外，后生动物复合体还具有具有靶向特异性的复合物特异性亚单位，并作为每个复合体的相互作用模块发挥作用(;). 人类类COMPASS复合物的组成细节如下所述。
3.2-后生动物类COMPASS复合物的组成
酵母COMPASS和后生动物Set1/MLL/COMPASS类复合物之间的共享亚基包括ASH2（与Cps60相关）、RbBP5（与Cps 50相关）、Wdr5（与Pps30相关）和Dpy30（与Cp 25相关）(;) (62,74). 后生动物Set1/COMPASS具有CxxC和Wdr82，它们分别与酵母Cps40和Cps35相关，然而，这些蛋白质在MLL1-4复合物中没有化学计量检测到(62,66,73,75,76). menin抑癌蛋白，其基因，MEN1（菜单1）在家族性多内分泌肿瘤1型中突变，与晶状体上皮衍生生长因子（LEDGF）一起被发现与MLL1和MLL2复合物相关。然而，MLL3和MLL4复合物中没有这些蛋白质(56,66). 组蛋白H3K27去甲基化酶UTX、Pax反激活结构域相互作用蛋白（PTIP）、核受体辅活化因子（NCOA6）和PTIP相关1（PA1）在MLL3-4/COMPASS样复合物中特异性发现(64–66,69,71,77–79).
3.3后生动物类COMPASS复合物的功能多样性
在作为H3K4三甲基化酶起作用的COMPASS样复合物中鉴定MLL1后(56)，绝大多数H3K4甲基化研究都集中于MLL1的活性。然而，哺乳动物细胞的生物化学和细胞生物学研究表明，细胞中Wdr82（Set1A/B特异性亚单位）水平的降低导致Set1A/B蛋白水平的降低，而不是核心成分或MLL1的降低(66,80). Wdr82水平的这种损失随后是H3K4三甲基化水平的整体损失，而H3K4-二甲基化和三甲基化的水平几乎没有变化(66). 本研究表明：1）哺乳动物Wdr82，即Set1A/B特异性因子，是Set1进行大多数H3K4三甲基化所必需的，而不是MLL COMPASS类复合物所必需的；2） 哺乳动物细胞中的Set1A/B复合物是主要的H3K4甲基化酶；和3）MLL1-4不是H3K4三甲基化的主要调节器，但必须具有特定功能。最近，Set1/COMPASS作为主要组蛋白H3K4甲基化酶在其他生物体中的作用的普遍性得到了证实(60,61).
中的研究秀丽隐杆线虫证实COMPASS家族的许多成分在秀丽线虫还有(81). 与哺乳动物细胞研究相似(58)，Set1同源物的丢失秀丽线虫导致H3K4三甲基化总量大幅减少，但仅去除了MLL1-4同源物秀丽线虫，Set-16，对H3K4甲基化模式没有全局影响(81). 最近的研究表明Set1/COMPASS的成分在秀丽线虫，特别是在味觉神经元ASEL和ASER的表达调控中，这是一对双侧对称的神经元，功能上是偏侧的，并且是典型的(82). 这项研究表明，Set1/COMPASS在该感觉神经元对左右不对称性的规范中发挥了作用。中COMPASS系列的几个共享组件秀丽线虫，ASE侧向缺陷需要Ash2、Wdr5和Rbbp5(82). 此外，ASE侧化还需要Wdr82，它是Set1/COMPASS而非MLL1-4/COMPASS样复合物的特异性(82)，建议Set1/COMPASS在此过程中扮演特定角色。自秀丽线虫缺乏Trx/MLL1-2复合物（请参见下文）(83)，Set1/COMPASS的此功能可以在中的trx和Set1之间共享C.秀丽。
3.4-哺乳动物MLL1/MLL2果蝇属参与同源基因表达正调控的三胸类同源物
Korsmeyer及其同事的早期研究表明，MLL1是哺乳动物正确的片段识别所必需的，并且它能积极调节霍克斯基因表达(84). 同源重组小鼠胚胎干细胞中MLL1两个拷贝的靶向缺失导致胚胎死亡(84,85). MLL1杂合（+/-）小鼠表现出生长迟缓、造血异常，并且类似于信托收据中的基因果蝇属，演示了双向同源变换(84). MLL1杂合子（+/-）动物中MLL1水平的降低也证明了前缘的异常霍克萨7和霍克斯9在MLL−/−胚胎中，它们的后表达缺失。随后的细胞研究证实了MLL1作为霍克斯基因表达及其在白血病发病机制中的作用(86–89).
考虑到MLL1的组蛋白甲基转移酶活性在白血病发生中的重要性，以及它仅存在于六种COMPASS样复合物中的一种，在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）野生型和空型MLL1中检测H3K4甲基化的整体模式(77). 令人惊讶的是，这些研究表明，只有不到5%的携带这种修饰的启动子的H3K4三甲基化需要MLL1(77). MLL1 H3K4甲基化靶点的基因本体（GO）分析表明，其中许多基因包括发育调节因子，如霍克斯然而，不是所有的基因霍克斯基因需要MLL1才能实现H3K4甲基化(77). 此外，MLL1的缺失导致Pol II募集水平降低、表达降低以及这些基因H3K4甲基化的伴随缺失。整体分析霍克斯集群确定MLL1只需要用于甲基化的一个子集霍克斯基因。然而，作为MLL1和MLL2复合物组成部分的Menin的缺失()，导致H3K4甲基化在整个霍克斯基因座。这一发现证实了MLL1和MLL2是果蝇属trx基因，因为MLL3/MLL4和/或Set1复合物的丢失对H3K4甲基化或同源簇的表达几乎没有影响(77). 类似的发现果蝇属也表明Set1/COMPASS是主要的H3K4甲基化酶，trx和Trr/COMPASS类复合物具有有限的特异性基因组靶点(61).
3.5-哺乳动物MLL3/MLL4：果蝇属三甲状腺素相关（Trr）
这个果蝇相关（trr）该基因根据其SET域与trx的同源性进行鉴定，并使用简并PCR策略进行克隆(90,91). 类似信托收据、突变或缺失信托收据基因导致胚胎致死，表明这两个相关基因的功能并不冗余。事实上，从trx功能的丧失来看，Trr功能的丧失并不会导致同源异型转化，也没有报道两者之间的主要相互作用信托收据1和其中一个的亚型等位基因多梳（件）或信托收据表明Trr不是同源异型基因表达的主要调节器(74,90).
主要类固醇激素途径受体果蝇属蜕皮激素受体（EcR）与Trr在多线染色体上广泛共定位(92). 此外，Trr和EcR可以以蜕皮激素依赖的方式共同免疫沉淀(92). 证明Trr的SET-domain也可以作为组蛋白H3K4甲基化酶发挥作用(92)研究表明，染色质上的Trr和EcR以蜕皮激素依赖性的方式结合后，EcR靶启动子的组蛋白H3K4发生三甲基化。更重要的是，在信托收据缺乏Trr SET-domain的等位基因，EcR靶基因上的H3K4三甲基化水平显著降低，表明Trr的催化活性是通过H3K4-甲基化激活蜕皮激素依赖性基因所必需的体内(92).
一种人类同源基因的克隆果蝇属Trr，MLL4/ALR基因(93)之后，从人类细胞中纯化其复合物，该复合物具有类似COMPASS的成分，能够与雌激素受体相互作用(94). ERα以配体依赖的方式直接与MLL4的C末端附近的两个LXXLL基序结合(94). 与中的EcR类似果蝇属在雌激素刺激后，MLL4复合物被招募为ERα靶基因的启动子，并且在抑制MLL4表达后，ERα靶蛋白基因的表达被抑制。随后，还鉴定了其他含有MLL3/MLL4的配合物，并证明MLL3/4存在于类COMPASS配合物中(64–66,69,71,78) (). 总的来说，对MLL3/MLL4复合物的研究表明，这些COMPASS家族成员作为核转运信号、脂肪生成和免疫球蛋白类转换的共同激活剂发挥着重要作用(71,94–98). MLL3/4和Trr复合物在核受体协同激活中的显著作用表明MLL1-4蛋白在不同类别之间具有专一性。的确，秀丽线虫，其同源基因簇减少(99)缺少MLL1/2/Trx-like基因，但确实有Set1和MLL3/4/Trr基因。有趣的是，秀丽线虫其基因组中编码的核受体数量增加，也许可以解释为什么这种生物具有MLL3/4级(组-16)，但不是MLL1/2级基因(83,100).
3.6-组蛋白H3K27去甲基酶作为Trr/MLL3/MLL4复合物的组成部分
作为trx的组蛋白H3K4甲基化酶功能果蝇属哺乳动物细胞中的MLL1-2被认为是同源异型基因表达的正向调节器，Polycomb组蛋白（PcG）导致的组蛋白H3K27甲基化被认为是该过程的负向调节器。含Jumonji C结构域的组蛋白脱甲基酶UTX作为组蛋白H3K27脱甲基酶发挥作用(78,79,101–104). 令人惊讶的是，UTX被鉴定为与MLL3/MLL4复合物共同纯化(64,65,69,78)并在维甲酸信号事件中发挥作用(78). 还观察到含有Trr和UTX的类似复合物果蝇属(61)并已被证明在细胞生长控制中发挥作用，在细胞生长控制中，它与Notch和Rbf途径相互作用以抑制肿瘤发生(104). 在秀丽线虫以及在人体细胞中(105). 目前尚不清楚为什么Trr/MLL3/MLL4复合物在其复合物中具有H3K27脱甲基酶活性，以及为什么Set1A/B和Trx/MLL1/MLL2复合物缺乏这种活性。H3K27甲基化机制和MLL3样蛋白甚至在纤毛原生动物等单细胞生物中也能发现，这表明H3K4和H3K17甲基化之间的拮抗作用远非调节作用霍克斯基因模式化(83). 最近对PcG蛋白的全基因组研究表明，这些蛋白的作用远大于抑制霍克斯基因(106–108). 也许MLL3/4 H3K4甲基转移酶和H3K27去甲基酶活性共同调节一种不同于Trx-Hox范式的独特形式的拮抗PcG功能。MLL3和MLL4以及UTX是人类癌症中经常发生突变的基因(109–112). 因此，确定这两类酶相互作用调节基因表达的方式是未来研究的一个重要领域。
3.7-后生动物COMPASS亚单位Dpy-30的剂量补偿
剂量补偿是一个使X连锁基因在雄性和雌性之间的表达平衡的过程。在哺乳动物中，这是通过沉默雌性的两条X染色体中的一条来实现的。在果蝇属，男性单个X染色体上的基因以两倍的速度转录，以实现女性两个X染色体的相同转录输出。在秀丽线虫，雌雄同体的两条X染色体的转录水平是XO雄性X染色体的一半(113). 在每一个谱系中，伴随着常染色体向性染色体的进化，也存在着为了剂量补偿的全局染色质修饰机制的协同作用。在哺乳动物中，这种机制包括与异染色质形成有关的蛋白质，这些蛋白质共同沉默X染色体之一（形成细胞学上可见的巴尔体）(114). 在果蝇属，MSL复合体在雄性X染色体上实施H4K16乙酰化以实现剂量补偿。在两者中果蝇属和哺乳动物，一个相关的H4K16乙酰化复合物修饰所有染色体上雄性和雌性的组蛋白，以便在全基因组范围内正确表达基因(115). 在秀丽线虫，一种凝聚素复合体（称为DCCd日奥萨奇c（c）补偿c（c）复合体）与有丝分裂和减数分裂染色体的忠实分离所必需的染色体紧密机制共享亚基(113,116–119). 虽然许多DCC基因的突变会导致雌雄同体特异性致死，但罕见的幸存者有缩短或矮胖的形态。另一个突变产生矮胖表型的基因是dpy-30(120,121). 然而，dpy-30对XO雄性的发育也至关重要，这表明了一种额外的、更普遍的功能。秀丽线虫DPY-30与在COMPASS酵母中发现的Cps25和在果蝇属和哺乳动物COMPASS家族。共免疫沉淀实验和全基因组分析研究表明秀丽线虫DPY-30不仅与COMPASS和类COMPASS复合物相关，在那里它对H3K4me3标记至关重要，而且在DCC中独立于其他COMPASS亚单位发挥作用(122). 作为DCC的一员，DPY-30在将DCC成分加载到雌雄同体的X染色体上起着重要作用。因此，H3K4me3（从酵母到哺乳动物的活性转录标记）所需的相同亚单位也是通过染色质缩合减少转录的复合物的组成部分。DPY-30在DCC中的存在有可能为DPY-30及其COMPASS家族同源物的功能提供线索，这是因为过去25年来在研究秀丽线虫剂量补偿。
4-在酵母中开发生物化学筛选（GPS）以鉴定组蛋白H3K4甲基化的分子途径
4.1-通过Set1/COMPASS通过Rad6识别组蛋白H2B单泛素化作为H3K4三甲基化的信号
蛋白质组筛查称为G公司叶状的P（P）蛋白质组学分析S公司.酿酒（GPS）被设计用于通过Set1/COMPASS识别组蛋白H3K4甲基化所需的因子和分子途径(123). 这种方法利用了酵母非必需缺失突变体收集的可用性(124,125)以及针对H3K4单核、双核和三核亚基H3K3产生的抗体，以确定在细胞中实现这种组蛋白修饰所需的因素(123). 在GPS中，从收集的每个非必需酵母基因中删除的菌株中提取提取物，并通过SDS/PAGE和Western blot分析进行分析。此方法允许识别Set1/COMPASS功能所需的酵母基因组中的蛋白质编码基因。
这个生化屏幕的第一个亮点是第一个跨尾组蛋白串扰的演示(126). 这项研究表明，组蛋白H2B由E2结合酶Rad6进行单泛素化，是Set1/COMPASS正确实现H3K4甲基化所必需的(126). 同时，另一项独立研究也报道了Rad6在H3K4甲基化中H2B单泛素化的作用(127). 这些研究证实，通过Set1/COMPASS进行H3K4二甲基化和三甲基化需要Rad6进行H2B单泛素化，并且H3K5的甲基化是Rad6的H2B单泛素化功能的下游(45,126,127). 组蛋白H2B单泛素化串扰也是非集域包含酶Dot1正确进行组蛋白H3K79三甲基化所必需的(128–130). 事实上，全球基因组研究已经证明，含有H2B单泛素化的酵母基因组中的启动子具有H3K79三甲基化，而缺乏H2B单泛素化的启动子仅具有H3K 79单甲基化和二甲基化，进一步巩固了整个酵母基因组中这种跨活塞尾串扰的直接联系(131).
4.2-Bre1是E3结合酶，是Rad6与染色质和H2B单泛素化结合所必需的
在通过Rad6鉴定组蛋白H2B单泛素化在调节H3K4甲基化中的作用后，研究人员正在寻找鉴定Rad6在染色质修饰和转录中功能所需的E3结合酶。我们的GPS屏幕确定C3HC4环状指状蛋白Bre1是COMPASS进行H3K4二甲基化和三甲基化或Dot1进行H3K 79甲基化所需的一个因子(130). Bre1无名指中的一个单点突变的缺失或产生使得该E3连接酶在H2B单泛素化中不活动，并导致携带这种突变的菌株中H3K4和H3K79甲基化的丢失(130). 为了支持这一观察，Rad6的生化纯化证明，这种酶存在于与几种不同E3连接酶的复合物中，包括Bre1(130). 该研究证明了Rad6和Bre1之间存在物理相互作用(130). 在缺乏Bre1的菌株中，Rad6不能与染色质相互作用，因此H2B单泛素化和H3K4及H3K79三甲基化水平丢失，这表明Bre1是Rad6向基因染色质募集的必需条件(53,130). Bre1及其相互作用因子Lge1也被鉴定为H2B单泛素化和H3K4甲基化所必需的(132). 本研究进一步提出了Bre1/Lge1依赖的H2B单泛素化在控制酵母细胞大小中的作用(132).
在酵母中的研究表明，Set1/COMPASS的一个亚单位Cps35（也称为Swd2）以H2B单泛素依赖的方式与酶和染色质结合，并且Cps35与单泛素化核小体之间的相互作用似乎是间接的，因为Cps35不能与游离泛素相互作用(76,133). 鉴于H3K4二甲基化和三甲基化需要Cps35(47,48,76)这些研究表明，Cps35可以调节组蛋白H2B单泛素化/H3K4甲基化串扰。同样，其他研究也发现了Cps35/Swd2在Set1/COMPASS调节单泛素化/H3K4甲基化串扰中的作用(134). 为了支持这些观察结果果蝇属和Cps35的人类同源物，一种被称为Wdr82的蛋白质，也是H3K4三甲基化中Set1/COMPASS功能所必需的(58).
4.3-从酵母到人类的Set1/COMPASS功能中Bre1的保守作用
从酵母到人类细胞，Rad6及其E3结合酶Bre1在结构和功能上高度保守，证明了酵母中的基因和生物化学筛选在鉴定H3K4甲基化所需的分子机制方面的能力(三,83,135–139). 在果蝇属，Bre1通过基因筛选被确定为发育过程中Notch靶基因正确表达所需的一个因子(139). 类似于酵母细胞(130)，Bre1水平耗尽果蝇属导致H2B单泛素化水平降低，随后组蛋白H3K4和H3K79甲基化水平降低(61,130,138). 除了在Notch信号通路的调节中发挥作用外，Bre1和H2B单泛素化也在Wnt信号传导和多种类型成体干细胞的维持中发挥作用(138,140,141).
虽然对哺乳动物细胞的初步研究表明，含有RING结构域的E3泛素连接酶，Mdm2，泛素化p53抑癌蛋白，也可以单泛素化组蛋白H2B体内和在体外(142)已经确定，与酵母相似，人类Bre1是E3连接酶，与人类Rad6一起调节H2B单泛素化的全球模式(135–137). 这些研究表明，从酵母到人类，H2B单泛素化的适当调节所需的机制高度保守(三). 事实上，当使用含有野生型或单泛素化H2B版本的重组核小体时，含有Wdr82（酵母Cps35的哺乳动物同源物）的人类Set1/COMPASS使用的H2B单泛素底物比非单泛素型底物具有更高的动力学和功效，表明Set1/COMPASS在H3K4三甲基化中H2B单泛素化的功能从酵母到人的保守性(137).
4.4-转录延伸控制中Rad6/Bre1的组蛋白H2B单泛素化
尽管从酵母到人类的组蛋白H3K4和H3K79三甲基化需要H2B单泛素化，但这种修饰及其机制最近与其他途径有关。对酵母中H2B单泛素化模式的全局分析表明，该标记在染色质的其他区域发现，这些区域缺乏上述部分或全部组蛋白标记(131). 例如，组蛋白H3K4三甲基化仅与活性基因的启动子相关，然而，组蛋白H2B单泛素化被发现覆盖活性转录基因的整个身体(131). 组蛋白H3K79三甲基化似乎与平均长度大于H3K79-二甲基化的基因相关，这在启动子上发现，并与平均长度较短的基因相关(131). 这些发现表明组蛋白H3K79的二甲基化与细胞周期调节和G1/S转变有关，然而，H3K79-三甲基化似乎在这一过程中不起作用。后续研究表明，组蛋白H3K79三甲基化是后生动物Wnt信号转导和酵母基因表达所必需的(138,143).
体外利用重组转录系统的研究表明，组蛋白H2B单泛素化与转录延伸因子FACT协同调节RNA Pol II的延伸特性(144). 为了支持这一观察，裂变酵母的研究，葡萄裂殖酵母确定H2B单泛素化缺失与细胞核结构、细胞生长和分裂缺陷有关。染色质免疫沉淀实验分析RNA Pol II的定位特性S.pombe公司缺乏H2B单泛素化的细胞证实，随着Pol II在基因编码区的转录，H2B单泛素化的缺失导致Pol II分布和组蛋白占有的模式发生改变(145). 这些体内研究结果进一步表明，H2B单泛素化可以调节转录延伸控制的速率和过程(145). H2B单泛素化和/或Rad6/Bre1是否可以直接调节Pol II的延伸特性，或者核小体的H2B单泛素化是否由于改变转录聚合酶之前和/或之后核小体位置和/或占有率而改变转录延伸，仍有待解决。
4.5-同源重组DNA双链断裂修复中Rad6/Bre1的组蛋白H2B单泛素化
Rad6/Bre1的组蛋白H2B单泛素化也被认为是同源重组修复DNA双链断裂所必需的(146,147) (146). 蛋白激酶ATM是DNA损伤反应（DDR）的核心，因为它磷酸化DDR网络中的许多因子。在人类细胞中，双链DNA断裂诱导组蛋白H2B在Rad6/Bre1催化下的单泛素化，该过程受人类Bre1复合物的Rnf20和Rnf40亚基的ATM依赖性磷酸化调节，以形成异二聚体(146). 组蛋白H2B单泛素化被证明参与两种主要的双链修复途径：非同源末端连接和同源重组修复(146).
在另一项独立研究中，人类Bre1的RNF20亚单位被招募到独立于H2AX的双链DNA断裂位点。这项研究表明，组蛋白H2B在双链断裂位点的单泛素依赖性甲基化H3K4参与了同源重组修复中的招募SNF2h功能，并增强了对辐射损伤的敏感性(147). 然而，这些研究并没有确定哪个COMPASS家族成员参与了这一过程。考虑到人类细胞中H2B单泛素化对Set1A-B/COMPASS功能的要求，Set1/COMPASS可能是MLL1-4/COMPASS家族中合适的甲基转移酶。
尽管Rad6/Bre1和组蛋白H2B单泛素化在DNA损伤修复中的确切分子机制仍处于初级阶段，但这些研究指出了这一高度保守过程的不同实现、调节和生物学结果。鉴于酵母的遗传和生物化学研究在这方面取得了丰硕的成果，专注于确定Rad6/Bre1复合物在DNA双链断裂修复和酵母同源重组中的作用的研究可能具有很高的信息量。
4.6-RNA聚合酶II延伸因子，Paf1复合物，调节Set1/COMPASS功能
以酵母RNA Pol II为诱饵进行生化亲和纯化，确定聚合酶相关因子1（PAF1）为Pol II相互作用蛋白(148). 酵母中Paf1的缺失导致了几种常见的转录表型，包括半乳糖调节基因的诱导缺陷，这表明Paf1在转录控制中具有普遍作用(148). 另一个因子Rtf1在基因上被鉴定为酵母中的RNA Pol II延伸因子(149). 进一步的生化研究表明，Paf1和Rtf1以及其他一些因子，包括Cdc73、Ctr9和Leo1，在一个称为Paf1复合物的同一复合物中相互作用，控制酵母的转录起始和延伸(150–153).
在探索H3K4和H3K79甲基化所需的因素时，该复合物的亚基在GPS生物化学屏幕上出现点击，之前对Paf1复合物在转录中的确切分子功能知之甚少(54). Paf1复合物的几个成分，包括Paf1、Rtf1、Cdc73和Ctr9，被确定为其缺失导致H3K4和H3K79三甲基化水平降低的因子(54). Paf1复合物在几个水平上调节H3K4甲基化。Paf1复合物的成分是Rad6/Bre1进行适当H2B单泛素化所必需的，因为在没有Paf1复合体的情况下，Rad6和Bre1都被招募到染色质中。然而，在Paf1被招募到同一位点之前，Rad6/Bre1在H2B单泛素化中不起作用(53). Paf1复合物不仅通过Rad6/Bre1调节H2B单泛素化而发挥作用，而且在RNA Pol II促进基因转录区内染色质上H3K4甲基化的Set1/COMPASS中也起着着陆垫的作用(53,54). 这些早期研究表明，Paf1复合物在“平台”组蛋白修饰机制与转录RNA Pol II的关联(53,54,154). 事实上，随后的研究确定了其他因素，如Set2，除了COMPASS，它们的结合和甲基化酶功能需要Paf1复合物(155).
类似于Set1/COMPASS或Rad6/Bre1的亚单位，它们最初在酵母中被鉴定为在组蛋白H3和H2B修饰中起作用，并在哺乳动物细胞中表现出功能保守(42,43,53,126,127,130,135,137,144)，从酵母到哺乳动物细胞，Paf1复合物的结构和功能也高度保守(144,156–159). 即使是“平台”Paf1综合体的功能，作为Set1/COMPASS招募地点(53,154)，在哺乳动物细胞中保守。人类细胞中的Paf1复合物可以结合并招募MLL1/COMPASS样复合物转录RNA Pol II(160,161). 然而，鉴于Paf1复合物与哺乳动物细胞中的所有转录活性位点相关，这一发现并没有描述MLL是如何进行的，而MLL只需要在一小部分基因上进行H3K4甲基化(77)被Paf1复合物特异性招募到这些位点。
5-组蛋白H3K4甲基化酶在发育和疾病发病机制中的作用
5.1-通过MLL1易位的白血病发病机制模型“许可延长”
在四个MLL中MLL1级基因是与急性髓系和淋巴细胞白血病相关的频繁染色体易位的原因(162–164). 染色体易位涉及MLL1级儿童恶性肿瘤中的基因约占所有可检测到的易位事件的10%，许多携带这种染色体易位的患者复发的风险很高，需要积极治疗(162,164). 易位后，MLL的C末端半部分被易位染色体取代，并且由于这种易位，MLL整个SET结构域丢失。虽然易位中MLL的染色体拷贝丢失了其SET域，但来自其他MLL染色体拷贝的MLL的SET域似乎是白血病发病所必需的(165). MLL1易位在白血病发病机制中的作用已得到充分证实，因为癌症的敲除或永生化模型已经证明，MLL1转位导致血液系统恶性肿瘤的发病，根据MLL的易位伙伴，疾病的潜伏期不同(162,166–169). 虽然MLL对白血病发病机制的贡献早已为人所知，但许多看似无关的MLL伙伴在白血病发病机制中的确切分子机制和贡献直到最近才清楚。
有大量MLL易位伙伴，序列相似性很小(170). 与白血病中MLL伙伴的数量一样，所提出的描述如此多不相关基因中MLL1易位如何导致白血病发病的模型数量也是多种多样的(171–174). ELL蛋白是MLL的主要易位伙伴之一，是白血病中第一个测定其分子和生化功能的MLL相关伙伴(175,176). 15年前，ELL经过生化纯化，并证明其具有RNA Pol II延伸因子的功能(175). ELL通过抑制酶的短暂停顿来提高RNA Pol II对转录延长的催化速率(175). 鉴于在生物化学上，ELL作为Pol II延伸因子发挥作用，并且ELL是白血病中发现的许多MLL伴侣之一，15年前有人提出，转录延伸阶段的失调可能是通过MLL易位导致白血病发病的核心(175–177). 用人类ELL 1–3和ELL的唯一拷贝进行生物化学和遗传学研究果蝇属确定ELL可以作为RNA Pol II延伸因子在体外和体内(175,178–183). 然而，目前尚不清楚MLL易位到如此多的无关基因是如何导致白血病的。
在对包括MLL-ELL、MLL-ENL、MLL-AF9和MLL-AFF1在内的许多MLL嵌合体进行生化纯化后，发现AFF4本身是白血病中MLL的伴侣，是从这些易位纯化的复合物中的一个共同因子(184). AFF4的进一步生化纯化表明，许多MLL易位伙伴与超伸长复合物（SEC）中的伸长因子ELL和P-TEFb有关(184). 正是MLL向SEC的易位参与了SEC向MLL靶基因的错误招募，扰乱了这些位点的转录延伸检查点，并导致白血病发病机制() (83,162,184,185). SEC不仅参与白血病中MLL靶基因的转录调控，而且这种延伸复合体在发育过程中调节转录延伸控制和基因表达，响应环境刺激，以及在HIV-Tat依赖性反式激活中发挥中心作用(186–188).
MLL易位为超伸长复合物在白血病发病中的作用这个MLL公司该基因存在于多种与儿童白血病相关的染色体易位中。ELL蛋白是MLL的第一个易位伙伴，其生物学功能已被证明。在生物化学上，ELL被鉴定为RNA聚合酶II延伸因子，然后提出转录的延伸阶段可能通过MLL易位在白血病的发病机制中起核心作用。我们现在知道，许多MLL易位伙伴，如ENL、AF9、AFF1、AFF4，发现于带有ELL和RNA聚合酶II延伸因子P-TEFb的超延伸复合物（SEC）中。有人提出，MLL易位到SEC导致SEC对MLL调节的基因的错误定位，以及在没有适当的转录延伸检查点的情况下对其表达的错误调节。
5.2–COMPASS家族在调节寿命和衰老方面的作用
除了标记活性转录区和调控发育控制基因外，组蛋白H3K4甲基化机制最近还以种系依赖的方式与寿命联系在一起秀丽线虫(189). 在可育蠕虫中使用定向RNAi筛选秀丽线虫被证明在调节寿命方面发挥作用。基于同源搜索，有人提出秀丽线虫拥有H3K4甲基化酶COMPASS家族三类中的两类(83). 一个是第二组秀丽线虫，这与果蝇属Set1和人类Set1A/B基因。另一个是秀丽线虫第16组，与果蝇属Trr和人类MLL3/4。Trx/MLL1-2的损失秀丽线虫可以用这种有机体不具备大量用于发育的同源异型基因这一事实来解释。
沿着这条线，Set1/COMPASS中其他成员的水平降低秀丽线虫，包括Wdr5和Set-2（Set1同源物），导致寿命延长，表明H3K4甲基化过度对寿命有害(189). 为了支持这一观察，组蛋白H3K4脱甲基酶RBR-2在秀丽线虫被证明也是正常寿命所必需的。考虑到组蛋白H3K4通过Set1/COMPASS三甲基化需要通过Rad6/Bre1从酵母到人类适当的H2B单泛素化(三,76,190)，确定此途径是否也需要在秀丽线虫，以及该过程是否需要二甲基化和/或三甲基化。通过识别Wdr82的保守作用，可以进一步分析该途径，Wdr82是Set1/COMPASS对H3K4三甲基化的特异性要求。确定这些因素在寿命调节中二甲基化和三甲基化的具体调节中的作用也将非常有趣。
5.3-Trr/COMPASS家族在核受体反式激活和癌症发病机制中的组蛋白H3K4甲基化
H3K4甲基化酶的Trr家族果蝇属其人类同源物MLL3/4复合物已被证明在多种过程中发挥作用。最初用于果蝇属Trr和后来的哺乳动物MLL3/4被证明在核激素反式激活途径中发挥作用。蜕皮激素受体（EcR），是果蝇属，被证明以蜕皮激素依赖的方式与Trr广泛共定位(92). 此外，Trr和EcR可以通过蜕皮激素依赖性的方式在一个共同的复合物中分离出来(92). 根据这些初步观察果蝇属研究表明，人类Trr同源物，即H3K4甲基化酶的MLL3/4家族，也在核激素途径中发挥作用(94). 这类H3K4甲基化酶被证明在ATP酶依赖的染色质重塑复合物和有效的核受体反式激活之间的串扰中起作用。
在其他研究中，MLL3/4家族成员通过与p53和DNA损伤途径的相互作用与癌症相关(191). 最近，MLL4的频繁突变与非霍奇金淋巴瘤有关(110). 滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。来自FL和DLBCL患者样本的DNA序列分析表明，约32%的DLBCL和89%的FL病例的MLL4基因存在体细胞突变(110). 鉴于MLL1在白血病发病机制中的广泛作用以及MLL3/4在癌症中的最新发现，进一步研究这些甲基转移酶家族的作用将更好地了解组蛋白H3K4甲基转移酶Trr/MLL3-4家族。
6-结束语
自最初报道Set1/COMPASS作为酵母同源物的生化纯化以来，已经近十年了果蝇属trx和哺乳动物MLL(42)及其作为第一组蛋白H3K4甲基化酶的生化特性(42–44,192). 如本综述所述，关于H3K4甲基化酶的COMPASS家族以及这种组蛋白修饰从酵母到人类的生物学作用的信息有一个分水岭。我们现在知道，Set1/COMPASS在酶和结构上从酵母到人类都高度保守。酵母中的组蛋白H3K4三甲基化显示为标记活性转录区的启动子(53,54,193)从酵母到人类，这个标记高度保守(194). 虽然酵母中只有一个Set1/COMPASS，但在酵母中有三种类似COMPASS的复合物果蝇，它们是Set1、trx和Trr/COMPASS类复合物(;). H3K4甲基化酶的这三个家族成员的活性果蝇属在哺乳动物细胞中扩张。Set1/COMPASS的活性由Set1A-B/COMPASS复合物共享。trx和Trr活性分别由MLL1-2和MLL3-4类COMPASS复合物共享(). Set1、trx和Trr的H3K4甲基化酶活性果蝇属哺乳动物的Set1A-B、MLL1-2和MLL3-4具有高度特异性和非冗余性，因为任何这些甲基化酶的缺失都会导致死亡，这表明这些酶不能相互补偿(84,195–197).
尽管在过去十年中，我们已经了解了大量关于组蛋白H3K4甲基化不同模式的实施和去除过程的信息，但关于后生动物细胞中COMPASS家族多样性背后的生物学和原因，仍有许多需要学习的东西。例如，酵母的Set1/COMPASS可以实现H3K4的单甲基化、二甲基化和三甲基化，并且需要COMPASS的几个亚单位来调节这个过程(). 然而，在哺乳动物细胞中，H3K4甲基化的不同模式被归因于不同的生物功能。例如，与酵母一样，H3K4三甲基化已成为后生动物活性转录区的普遍标志。然而，后生动物COMPASS家族的其他H3K4甲基化模式与其他可能的生物过程有关。组蛋白H3K4单甲基化正在成为活性增强子鉴定的里程碑(198,199). 目前尚不清楚哪个COMPASS家族成员参与了增强子上H3K4单甲基化的实施，以及该标记在基因组内增强子组织和功能中的作用。
H3K4甲基化模式多样性和变异的另一个例子是它与组蛋白H3K27三甲基化共存，这被称为二价(200). 哺乳动物干细胞中发育调控基因的启动子以H3K4三甲基化和H3K27甲基化为标志。这种二价标记区域被认为是正确调节和干细胞对一种或另一种命运的承诺所必需的。然而，尚不清楚是哪个COMPASS家族成员参与了发育控制基因上二价标记启动子的创建，也不清楚这些区域在发育过程中如何发挥作用(201). 此外，其他生物，如热带非洲爪蟾具有类似的三胸类和多梳类蛋白质，在整个发育过程中似乎没有使用二价标记的启动子(201,202). 二价标记启动子是哺乳动物特有的现象吗？未来对COMPASS家族成员的研究应包括COMPASS家庭向基因组内不同位点招募机制的分子特征。由于缺乏针对Set1A-B、MLL1-2和MLL3-4的可靠抗体，目前尚不清楚如何将不同的COMPASS家族成员招募到不同的位点。早期研究表明，在缺乏MLL1-2的情况下，小鼠胚胎成纤维细胞中的Hox簇失去其H3K4甲基化，并随之停止表达这些位点(77). 该发现表明，与Set1/COMPASS在转录激活后实现H3K4甲基化不同，MLL1-2/COMPASS家族实现的H3K5甲基化对转录有指导作用。在几乎相同的复合物中发现的MLL1-2复合物是如何被招募到Hox簇中的不同位点的？Set1A-B和MLL3-4活性如何被排除在这些位点之外？解决上述问题的未来研究应在不同的模型系统中对COMPASS家族采用分子遗传学、生物化学和细胞生物学方法。这些研究的结果将大大增加我们对这种高度保守的古代机械的分子复杂性和功能多样性的认识。
致谢
我感谢许多同事在撰写本章时的对话和建议。我很感谢我的同事埃德温·史密斯对这篇评论的批判性阅读以及宝贵的评论和意见。我还要感谢劳拉·希拉蒂法德（Laura Shilatifard）的编辑协助，以及朱莉娅·舒尔茨（Julia Schulze）在插图方面的帮助。我向我的许多同事道歉，因为篇幅有限，我无法在本次评论中引用他们的工作。我的实验室对组蛋白H3K4甲基化酶和儿童白血病的COMPASS家族的研究得到了NIH拨款R01CA150265、R01GM069905和R01CA89455、亚历克斯儿童癌症柠檬水支架基金会和斯托尔斯医学研究所的支持。
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