自噬、免疫和微生物适应

摘要

介绍

自噬是一个基本的生物过程，同时涉及真核细胞和后生动物有机体的多个方面。在最常见的解释中，自噬是一种通过靶向自噬细胞质成分来控制真核细胞内细胞内生物量的质量和数量的过程，其复杂程度和大小从单个蛋白质到整个细胞器不等。在光谱的一端，一个称为伴侣介导的自噬的精细过程直接将含有特定识别基序的单个细胞溶质蛋白导入溶酶体。在光谱的另一端，大自噬作为一个整体过程，捕获大部分细胞液或隔离大细胞器，如线粒体和过氧化物酶体(图1). 一般术语“自噬”通常表示典型的宏观自噬，其特点是具有帐篷状特征，即双膜自噬体。通过由Atg组成的监管机构，自噬现象也越来越明显(A类u个t吨奥帕克y） 以及其他因素，与宿主细胞中的其他途径和过程以许多以前未被认可的方式相互作用，这些途径和过程并不总是容易适应上述定义的“自噬”。在这些次要作用中，Atg蛋白与细胞中的其他系统相互作用，以协调各种细胞功能（包括免疫过程）与经典自噬功能。值得注意的是，也有人提出，Atg因子可能还有第三组与自噬或自噬与其他系统之间的协调完全无关的功能，称为Atg基因的自噬无关功能(维珍和莱文，2009年).

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图1

自噬阶段、调节及在免疫中的作用

（A） 比较自噬体（1）与自溶体（2）与常规溶酶体（Ly）外观的电子显微照片。

（B） 电子显微照片中的自噬膜形成（示意图）与实际自噬体的复合物。通过超微结构形态学可以区分三个阶段：起始（用Atg蛋白样[Atg8-PE；称为LC3-II]和蛋白-蛋白质结合物[Atg12-Atg5，与Atg16复合]修饰在两个ssides上的新月膜），伸长（隔离膜的生长）结束于其闭合形成自噬体，成熟包括通过自噬体与溶酶体细胞器融合形成可降解的自溶体（电子致密颗粒物质代表核糖体降解中间产物）。（A）和（B）中的所有显微照片均由Eeva-Lisa Eskalinen提供（经许可复制）

（C） 两个信号系统控制自噬的诱导：左，hVps34-Beclin 1；右侧，Tor-Atg1。小方框中显示了导致自噬激活的各种信号和系统。雷帕霉素通过抑制Tor诱导自噬，一些通过TLR适配器MyD88和干扰素γ下游的TRIF或DAPK传递的免疫信号通过与Bcl-2的分离激活Beclin 1（与磷脂酰肌醇3激酶hVps34复合）。请注意，饥饿是一种典型的自噬诱导剂，它影响Bcl-2-Beclin 1复合物（通过JNK1）和Tor活性。Th2细胞因子和许多生长因子通常通过Tor抑制自噬（或在免疫诱导自噬的情况下，例如通过IFNγ，通过IL-4/IL-13下游的Stat-6）。

（D） 自噬的免疫输入和输出。色诺贝利、自噬巨噬细胞激活、其他术语、因素和关系在本文中进行了描述。

自噬研究的一个迅速发展的领域是自噬的免疫功能研究(Levine和Deretic，2007年;Munz，2009年). 由于伴侣介导的自噬的已知免疫功能（例如，主要组织相容性复合体[MHC]Ⅱ-限制性内源性抗原呈递）与宏观自噬作用的子集重叠，因此在本综述中，伴侣介导自噬与宏观自吞噬没有区别。宏观自噬，通常简称为自噬（上文有警告），由几个信号系统控制，这些信号系统将营养或压力输入传递给由Atg因子组成的核心执行机构，进而驱动自噬细胞器的产生，以螯合和降解细胞质靶标(图1A和1B). 自噬的这种稳态作用影响细胞存活(Kroemer和Levine，2008年)，反映在其监管的复杂性上(图1C)，并代表了自噬在健康和疾病中作用的基础(莱文和克罗默，2008年;水岛等人，2008年)包括衰老、癌症、神经退行性疾病、免疫力、传染病和慢性炎症，如克罗恩病（CD）。

多层交叉口(图1D)在免疫和自噬之间（此处广义的自噬一词，包括Atg因子的所有功能），涵盖了从细胞自主防御到整个免疫系统功能的各种现象，可以表现为适应性免疫和先天免疫、调节性免疫和效应性免疫功能，以及耐受性与免疫激活和炎症的关系。在整个免疫系统的水平上，自噬有助于CD4 T细胞库的阳性和阴性选择(Nedjic等人，2008年)T和B细胞内稳态(Li等人，2006年;Miller等人，2008年;Pua等人，2007年;Pua和He，2007年). 自噬使内源性MHC II抗原呈现(Schmid和Munz，2007年)从而控制胸腺选择和中枢耐受(Nedjic等人，2008年). 自噬的功能包括将细胞溶质蛋白传递到MHC II抗原处理和装载室的内腔，延伸到MHC I呈现(English等人，2009年)，影响对病原体产生最佳免疫反应，可能对疫苗开发具有重要意义(Jagannath等人，2009年;Schmid等人，2007年). 此外，自噬是Th1/Th2极化启用的效应器(Andrade等人，2006年;Gutierrez等人，2004年;Ling等人，2006年)或使巨噬细胞丧失自噬能力以控制细胞内病原体(Harris等人，2007年). 在先天免疫中，自噬既是调节器(Jounai等人，2007年;Lee等人，2007年;Tal等人，2009年)以及对病原体的模式识别受体（PRR）反应的效应器(Delgado等人，2008年;Sanjuan等人，2007年;Xu等人，2007年;Yano等人，2008年)和可能的危险关联分子模式（分别为PAMP和DAMP）(Biswas等人，2008年;Saitoh等人，2008年). 此外，自噬作为一种细胞自主防御，直接消灭细胞内微生物或其产物，包括细菌、病毒和原生动物(Levine和Deretic，2007年)在一个被称为排他性的过程中(莱文，2005年).

显然，我们对自噬免疫功能的认识不断增加，检查范围和多样性也在迅速增加(Levine和Deretic，2007年). 这篇综述总结了关于自噬在免疫各分支中的作用的研究成果，并深入探讨了与宿主-猪相互作用有关的机制。我们深入探讨了自噬作为一种针对细胞内病原体的细胞自主先天免疫防御机制，相对于病原体进化来对抗自噬的适应机制的地位。这些适应使成功的细胞内寄生虫能够有效地保护自己免受自噬抑制或降解，甚至利用自噬进行自身复制。我们还强调了另一个新出现的主题：细胞内真核生物寄生虫自身经历自噬，导致自噬对宿主-猪相互作用斗争的双方都有贡献。

宿主细胞中的自噬

自噬的细胞过程在真核生物开始时就已经进化了。病毒和细菌进入真核细胞内部的能力为开发有效的细胞机制来处置此类微生物产生了选择性压力。在这种情况下，自噬可能是一种可以降解细胞内寄生虫的原始抗菌防御机制。在向后生动物生命过渡的过程中，随着更专业化细胞和免疫系统的进化，自噬的功能扩大，以维持其在更复杂免疫系统的连接中的作用。自噬不仅以细胞自主的方式发挥作用，降解细胞内病原体，还通过调节先天免疫、适应性免疫和炎症，帮助协调系统免疫反应。在本节中，我们将概述宿主细胞中的自噬，重点介绍其核心分子机制、在免疫中的广泛作用、在控制炎症中新出现的作用，以及作为消除细胞内微生物的细胞自主机制的最主要作用。

自噬作为一种细胞生物过程

自噬的一个关键形态学表现是细胞质中自噬细胞器的形成。它们以短寿命的膜新月体开始，称为吞噬细胞或隔离膜，产生双膜自噬体(图1B). 自噬体通过与溶酶体细胞器融合而成熟为自溶体，随后失去两层膜的内层并降解捕获的细胞质靶标。虽然自噬体被认为是自噬的形态学标志，但它们的周转速度很快，通常在电子显微镜下实际看到的是自溶体。通常，这些结构由单个膜分隔开，并包含充满细胞质成分残余物的内腔，包括碎裂的膜和核糖体分解产生的电子致密物质(图1A). 自噬体噬菌体膜的起源尚不明确，但较古老和较新的数据均表明内质网（ER）参与其中(Axe等人，2008年;Matsunaga等人，2009年).

自噬体的形成被认为是由两个蛋白-蛋白质和蛋白-脂质结合系统驱动的(图1B). 第一个系统产生一个Atg5-Atg12共价结合物，该结合物与Atg16L1（酵母Atg16的哺乳动物等效物）非共价结合，形成假定的E3酶（从泛素系统借用的术语）(Hanada等人，2007年)，指导第二个蛋白-脂质结合物的形成位置(Fujita等人，2008年). 第二个系统产生LC3-II（Atg8-PE），其C末端含有磷脂酰乙醇胺，允许其与自噬膜生长相关或协助其生长。一旦形成并与膜结合，LC3-II就成为一种自噬体结构蛋白，通过与衔接分子p62中的WXXL基序相互作用来执行其他功能(Pankiv等人，2007年)和NBR1(Kirkin等人，2009年)它捕获用于自噬降解的细胞质货物，例如对于蛋白酶体降解来说太大的蛋白质聚集体。LC3与p62和NBR1的结合表明了一种可能的机制，通过这种机制可以识别自噬靶点。虽然尚不清楚这些tag受体对是否广泛用于标记其他靶点，如细胞器，以进行自噬，但单泛素化已被证明足以靶向胞质外表达的蛋白质以及过氧化物酶体，以进行自噬降解(Kim等人，2008年). 迄今为止，还没有报道过在微生物上使用这种性质的分子标记精确地引导自噬体到达其微生物靶点。然而，有理由推测，一些用于传递细胞质成分的相同分子标记也可能用于将微生物传递到自噬体。然而，微生物释放的PAMP刺激自噬(Delgado等人，2009年;Yano等人，2008年)，并且我们不能排除这样的可能性，即该过程的执行阶段可能更随机，并且不太完美地引导特定的微生物目标。

通过调节自噬的蛋白质和脂质激酶信号级联传导的大量营养和压力输入汇聚在两个关键信号节点上(图1C)：（1）Tor-Atg1和（2）Beclin 1（Atg6）-hVps34。Tor-Atg1系统传递生长、营养和一些应激信号以启动自噬。自噬的代谢方面受到生长因子、胰岛素受体底物、I型磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、Akt/PKB和下游Tor-Atg1信号级联的负控制。Atg1如何启动其他Atg因子和下游形态学上可区分的事件尚不完全清楚。它可能调节多蛋白复合物的形成，包括一些最初仅在酵母中识别的其他Atg蛋白(Kawamata等人，2008年)，但现在似乎在哺乳动物细胞中有对应物(细川等人，2009年).

Beclin 1-hVps34是另一个以古老的应激性脂质激酶为中心的关键调节节点，称为III型PI3K Vps34。hVps34酶产物的确切作用尚不完全清楚，但它可能在早期自噬体膜的形成中起关键作用(Axe等人，2008年)将PI3P结合蛋白如Atg18靶向自噬膜(Obara等人，2008年)、LC3脂质化的定位(Fujita等人，2008年)自噬体成熟为自溶体(Liang等人，2008年). Beclin 1是自噬的关键调节因子，存在于功能不同的hVps34蛋白复合物中(图1C)，包括几个修饰成分：（1）Atg14，在起始阶段起作用(Itakura等人，2008年;Matsunaga等人，2009年;Zhong等人，2009年)和（2）UVRAG/VPS38，其在成熟中发挥作用(Itakura等人，2008年;Liang等人，2008年)并受到潞碧垦的负调控(Matsunaga等人，2009年;Zhong等人，2009年). Beclin 1复合物可以包含几个其他因素，如Ambra1(Fimia等人，2007年)和Bif-1/内皮素B1(Takahashi等人，2007年)这可能进一步调节其功能。许多导致自噬激活的信号影响Beclin 1作为自噬控制的“神经中枢”。这包括应激和免疫输入，如JNK1激酶激活(Wei等人，2008年)显示在饥饿下游激活Beclin 1（但可能在先天免疫信号传导过程中参与）；DAPK（DAPK）(Zalckvar等人，2009年)干扰素γ刺激下游激活的激酶；BH3-only蛋白质，如Bnip3（在萎缩时由FoxO3调节，在缺氧时由HIF-1调节）(Zhang等人，2008年); 和MyD88，据报道发生在PRR刺激下游的微生物产品(Shi和Kehrl，2008年).

自噬与免疫之间的广泛联系

自噬的免疫功能以惊人的速度扩展。自噬的广泛免疫学作用(图1D)统称为“免疫吞噬”(Deretic，2006年)可分为：（1）调节作用与效应作用，（2）先天免疫功能与适应性免疫功能，（3）抗炎症作用与促炎症作用，以及（4）适用于免疫细胞的特异性免疫细胞与一般性细胞稳态作用。

在先天免疫效应器功能中，自噬最固有的功能（即细胞质成分的吞噬和溶酶体降解）是其直接清除细胞内微生物的作用(图1D). 这个过程可以表现为排他性(莱文，2005年)，表示描述任何细胞类型中细胞内微生物的直接自噬。在这里，我们引入了“自噬巨噬细胞活化”（APMA）作为一个通用术语，表示网织内皮系统细胞中自噬相关过程的集合。APMA包括（1）吞噬作用和自噬机制的会聚(Sanjuan等人，2007年)（2）与标准吞噬体相比，自体溶酶体的杀菌性能增强(阿隆索等人，2007年)，（3）PRR信号的自噬调制(Delgado等人，2008年;Sanjuan等人，2007年;Shelly等人，2009年;Xu等人，2007年)（4）免疫相关GTPases与自噬或Atg因子在攻击寄生液泡中的协同作用(Gutierrez等人，2004年;Ling等人，2006年;Singh等人，2006年;赵等，2008)（5）增强抗原提呈(Schmid等人，2007年;English等人，2009年). 因此，APMA被认为是巨噬细胞自噬刺激的一种复杂结果，代表着一种独特的复合过程，可以提高激活状态。

自噬在先天免疫中的作用

迄今为止确定的先天免疫功能包括两种效应器输出(Delgado等人，2008年;Sanjuan等人，2007年;Shelly等人，2009年;Xu等人，2007年)和监管角色，其中一些与PRR相关(Jounai等人，2007年;Lee等人，2007年;Saitoh等人，2008年;Tal等人，2009年). 作为免疫反应的调节器，自噬以多种方式发挥作用(图1D). 自噬是促炎性的，例如，当自噬捕获细胞溶质病毒复制中间产物并将其传递到内胚体腔室的内腔，在那里它们与同源PRR相遇，就像病毒单链RNA和Toll样受体（TLR）7的情况一样(Lee等人，2007年). 作为补充，自噬也可以抑制炎症反应，包括IL-1β、IL-18(Saitoh等人，2008年)和I型干扰素生产(Jounai等人，2007年;Tal等人，2009年) (图1D). 作为效应器，自噬受到细胞因子的调节(图1D)包括IFNγ、TNF-α、IL-4和IL-13，是先天性和适应性免疫反应的产物(Deretic，2009年).

通过同源PRR检测到PAMP后，自噬机制可被激活(Delgado等人，2008年;Sanjuan等人，2007年;Shelly等人，2009年;Xu等人，2007年;Yano等人，2008年)或抗体-Fcγ受体(Huang等人，2009年). 激动剂刺激受体与自噬激活之间的信号转导途径尚待完全阐明。这是一个重要的前沿，特别是有报道称无法检测TLR刺激下游的宏观自噬(Saitoh等人，2008年)以及自噬背景下某些PRR下游适配器使用的差异(Delgado等人，2008年;Sanjuan等人，2007年;Xu等人，2007年). 自噬的PRR信号可能涉及TLR适配器（MyD88和TRIF）与Beclin 1之间形成的复合物，以及TLR刺激后抗凋亡蛋白Bcl-2与Beclin-1相互作用的变化(Shi和Kehrl，2008年) (图1D)，类似于非免疫信号激活自噬期间观察到的Bcl-2-Beclin 1相互作用(Wei等人，2008年) (图1C).

自噬也可以被活性氧物种（ROS）激活(Scherz-Shouval等人，2007年). 因此，在吞噬细胞中，由TLR下游NADPH氧化酶或Fcγ受体刺激产生的ROS被证明可以激活自噬(Huang等人，2009年). Sanjuan等人的报告表明，当颗粒协同刺激TLR时，在颗粒摄取后不久，LC3-II出现在吞噬体上，而没有出现传统的双层膜(Sanjuan等人，2007年)呼吁关注Atg蛋白的非常规作用。然而，在调理或携带PAMP的颗粒的吞噬过程中，NADPH氧化酶和ROS产生的共同激活可能在本质上反映了线粒体产生的ROS对饥饿刺激的自噬诱导(Scherz-Shouval等人，2007年)并且可以部分解释Sanjuan等人的观察结果。这些事件可以在APMA的概念中得到最好的理解，如前所述，APMA是巨噬细胞中的一组相关事件，包括ROS生成和自噬之间的联系。

重要的是，PRR激活下游的自噬诱导被NF-κB抵消，NF-κ(Djavaheri-Mergny等人，2006年) (图1D). 这可能解释了为什么PAMP在生理情况下不会不可控地刺激自噬(Delgado等人，2008年)还有一份报告称，PRR刺激后无法检测到自噬(Saitoh等人，2008年). LPS和TLR4诱导的自噬与抗菌功能无关，可能起到保护LPS细胞毒性的作用，这对于对抗感染性休克中的心肌抑制具有潜在的相关性(袁等，2009). 其他先天性免疫介质，如IL-1β，一种通常由PAMP或宿主自身DAMP激活炎症小体后产生的促炎细胞因子，也可以刺激自噬(English等人，2009年) (图1D). 与DAMP通路的直接参与一致，ATP是炎症小体的内源性激活物，可以通过P2×7受体刺激自噬(Biswas等人，2008年). 因此，微生物PAMP和宿主DAMP似乎都与自噬有关。

自适应免疫中的自噬

我们才刚刚开始了解自噬在调节适应性免疫反应、免疫耐受以及免疫系统的发育和稳态方面的关键功能。至少有三个不同的过程有助于实现这些功能(图1D). （1） 自噬由于其捕获细胞质蛋白的能力，支持宿主细胞合成的细胞溶质自身或微生物（如病毒）抗原的MHC II限制性内源性抗原提呈(Gannage和Munz，2009年). 它可能同样影响病毒抗原的MHC I呈递，这一过程与最初的典型ER依赖性交叉呈递途径分开并遵循该途径(English等人，2009年). （2） 自噬通过胸腺选择T细胞储备形成中央耐受(Nedjic等人，2008年). （3） 自噬也影响T细胞的稳态(Pua等人，2009年)，B细胞(Miller等人，2008年)和肠上皮的特殊粒细胞，称为Paneth细胞(Cadwell等人，2008年).

自噬的一些额外功能可能代表免疫反应的“微调”。例如，自噬是Th1/Th2极化等免疫现象的效应器；当由Th1细胞因子如TNF-α诱导时(Djavaheri-Mergny等人，2006年)或干扰素γ(Harris等人，2007年)大自噬（即异噬）和APMA杀死细胞内微生物（例如。，结核分枝杆菌)而Th2细胞因子如IL-4和IL-13抑制自噬并保护细胞内病原体免受自噬清除(Harris等人，2007年). 此外，在疫苗开发的背景下，自噬已被用于增强CD4 T细胞对流感基质蛋白的反应(Schmid等人，2007年)增强卡介苗在结核病动物模型中的效力(Jagannath等人，2009年). 这些研究为自噬在传染病预防中的应用开辟了一个新的转化研究领域。

炎症自噬

某些免疫反应就像一把双刃剑，要么解决感染，要么导致过度炎症和组织损伤。鉴于炎症性肠病和自噬突变（例如。，ATG16L1型)或自噬相关（例如。，IRGM公司)基因，作为CD中的易感基因座，通过全基因组关联研究（GWAS）在人群中确定(McCarroll等人，2008年;Parkes等人，2007年;威康信托案例控制联盟，2007年) (图2). CD的遗传风险不久前通过Nod2与先天免疫联系在一起，Nod2和许多其他PRR一样识别肠道菌群的细菌产物(Kanneganti等人，2007年). 有趣的是，通过GWAS确定的几个风险位点在溃疡性结肠炎和CD中很常见，但自噬基因ATG16L1型和IRGM公司，以及二氧化氮，似乎更适合CD(Fisher等人，2008年)、和IRGM公司危险等位基因可能更特异性地倾向于回肠型CD(Roberts等人，2008年). ATG16L1是基础自噬器的一部分，而IRGM是脊椎动物先天免疫效应器家族的成员，称为免疫相关GTPases（IRG）(Bekpen等人，2009年). 老鼠体内有多个IRG基因，而人类和黑猩猩只有一个IRG，IRGM公司(Bekpen等人，2009年). 人类IRGM(Singh等人，2006年)和老鼠Irgm1号机组(Gutierrez等人，2004年)和Irga6(Al-Zeer等人，2009年;Ling等人，2006年;赵等，2008)均已证明在细胞内病原体的自噬清除中发挥作用。

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图2

炎症自噬

Top显示了两个被确定为克罗恩病（一种炎症性肠病）易感性位点的自噬因子。这个IRGM公司该基因具有单核苷酸多态性（SNP）和与CD相关的启动子区20kb缺失。ATG16L1型等位基因编码一个保护性ATG16L1*300T或一个危险形式的ATG16L1*300A（CCD，螺旋结构域；绿色框，WD重复结构域[在酵母Atg16中缺失]）。中间面板显示具有不同细胞类型的肠上皮，以及回肠上皮自噬的拟议功能。侧框显示胸腺对原始T细胞的选择依赖于自噬，自噬异常可能导致肠粘膜等外围部位的炎症。下框列出了Atg16L1（小鼠）或Atg16L1（人类上皮细胞）突变的3种不同影响。ATG16L1*300A已在细胞系中进行了测试。附件16L1^HM公司已在转基因小鼠体内测试了Atg16L1等位基因亚型和Atg16LΔCCD结构。

缺乏关于CD背景下人类自噬作用的功能信息。尽管如此，在细胞水平和小鼠体内的研究中已经获得了关于ATG16L1的相关信息，三项已发表的研究确定了可能是相加的不同影响(图2（中面板）：（1）CD风险ATG16L1*300A控制细胞内肠道病原体的能力减弱(Kuballa等人，2008年)符合当前对粘附无创性的关注大肠杆菌（AIEC）是CD中的微生物罪魁祸首之一(Rolion和Darfeuille-Michaud，2007年); （2） Atg16L1缺陷小鼠对与IL-1β信号升高相关的化学诱导性结肠炎的敏感性增加(Saitoh等人，2008年); （3）直接或间接影响附件16L1Paneth细胞上的低形态小鼠(Cadwell等人，2008年)是肠腺上皮型固定的“粒细胞”，保护头顶干细胞区免受微生物渗透，长期怀疑是CD的病因。IRGM的作用无法在小鼠中进行适当研究，因为小鼠有19个IRGM公司-比如基因。人类IRGM在抗菌防御中发挥直接作用(Singh等人，2006年)与ATG16L1在控制细胞内肠道细菌中的类似作用非常吻合(Kuballa等人，2008年). 然而，由于Irgm1是三种假定的小鼠同源基因之一，它对造血干细胞增殖和T细胞存活有影响，因此不能排除其他过程(Feng等人，2008a,2008年b).

最后，对自噬在包括CD在内的炎症过程中的作用的全面解释需要考虑内源性抗原呈递过程，即胸腺上皮细胞向发育中的T细胞呈递内源性（自身）抗原，影响其阳性和阴性选择(Nedjic等人，2008年). 因此，通过适当选择原始T细胞进行自噬(图2，中间面板），在它们退出到外围之前，充当免疫耐受的守护者。这似乎特别重要，因为当这一过程在患有附件5^−/−胸腺植入后，动物会出现多器官炎症，包括结肠炎。异常的自噬（例如CD中的风险等位基因，或其他自身免疫或炎症疾病中尚未确定的潜在自噬缺陷）是否会导致胸腺选择与外周内源性抗原呈递不一致，尚待观察。

自噬作为一种细胞自主抗菌防御系统

由于自噬体可以吞噬大部分细胞溶质并消化整个细胞器，如线粒体，因此直觉上认为这一过程能够捕获和消除细胞内微生物。然而，这一概念在体内外的结论性证明并非微不足道。该领域发展的先驱是一份报告，该报告指出，神经元中异位Beclin 1表达可抑制大脑中的病毒复制，并降低实验动物的发病率和死亡率(Liang等人，1998年). 近年来，越来越多的微生物被证明可以通过体外自噬消除，自噬涉及下列一个或多个过程图3，左上面板。直到最近，自噬机制才被证明可以在体内预防到目前为止的少数传染病(表1). 此外，自噬可以保护宿主细胞免受病原体产生的有毒产物的伤害，例如霍乱弧菌溶细胞素(古铁雷斯等人，2007年),炭疽杆菌致命毒素(Tan等人，2009年)、和幽门螺杆菌空泡毒素(Terebiznik等人，2009年) (图3和表1).

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图3

宿主自噬在抗菌防御中的功能、微生物自噬的功能以及微生物对宿主自噬的适应示意图

请参见表1和表2进一步了解特定宿主自噬-病原体相互作用的详细信息。

在病毒中，水泡性口炎病毒（VSV）具有自噬保护作用(Shelly等人，2009年)、烟草花叶病毒（TMV）(Liu等人，2005年)、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）(Orvedahl等人，2007年)和人类免疫缺陷病毒（HIV）(Kyei等人，2009年). 当HSV-1和HIV分别通过其特异性抗自噬因子ICP34.5和Nef的失活而被解除武装时，它们会成为自噬的牺牲品(Orvedahl等人，2007年;Kyei等人，2009年). 在细菌中，可以侵入宿主细胞的微生物（例如，革兰氏阳性细胞外病原体，如化脓性链球菌[Nakagawa等人，2004年]或兼性细胞内病原体，如结核分枝杆菌[阿隆索等人，2007年;Biswas等人，2008年;Gutierrez等人，2004年;Singh等人，2006年]，沙门氏菌[伯明翰等人，2006年]、和单核细胞增生李斯特菌[Py等人，2007年;Yano等人，2008年;赵等，2008])可以通过自噬被消除。然而，与病毒一样，高度进化的细胞内细菌病原体具有抗自噬因子，例如志贺氏菌，其中细菌III型分泌系统（T3SS）依赖效应器失活IcsB公司是通过自噬消除的先决条件(小川等人，2005年). 在原生动物中，体外和体内数据支持自噬和/或自噬基因在防御中的作用弓形虫(安德拉德等人，2006年;Ling等人，2006年;赵等，2008). 这些例子强调了两种同时发生的现象：（1）当微生物入侵宿主细胞内部时，自噬起着防御微生物的作用；（2）高度进化的细胞内病原体具有适应能力，可以保护自己免受自噬消除，甚至可以利用宿主细胞自噬机制为自己谋利，这将在后续章节中详细介绍。

在使用高度适应的细胞内病原体解释报告时，重要的是要记住上述现象，因为即使还不知道具体的抗自噬适应，它们也可能存在。在这些因素被确定和灭活之前，自噬作用在消除微生物方面的真正威力可能仍然被掩盖。在这种情况下，病原体和宿主稍微“不匹配”的实验有助于观察自噬的活动，而另一方面，由于微调的宿主对中的进化适应，自噬可能被掩盖。这方面的示例来自使用果蝇属研究哺乳动物病原体，在那里进行感染实验单核细胞增生李斯特菌(Yano等人，2008年)和VSV(Shelly等人，2009年)毫不含糊地证明，自噬在体内控制着这些微生物。人类疾病的小鼠感染模型也证明了自噬在体内的作用，如最近的病毒实验所示(Orvedahl等人，2007年)和原生动物(Zhao等人，2008年). Zhao等人的研究弓形虫感染使用附件5^{弗洛克斯/弗洛克斯} LysM-Cre公司老鼠（带有附件5单核细胞特异性缺陷）表明Atg5功能是体内控制该病原体的关键。研究的细节揭示了Atg5和IRG（在本例中为Irga6）依赖过程之间的复杂关系(赵等，2008)可能与Irgm1的情况相似(MacMicking等人，2003年)和自噬在控制中的作用结核分枝杆菌(Gutierrez等人，2004年). IRG和Atg因子如何协同工作或它们是否按顺序工作的确切细节（例如，在Irga6招募之前与Atg5协同工作，如与Irga5的研究所暗示的那样[Al-Zeer等人，2009年;赵等，2008])仍有待划定。最后，虽然动物实验对于进一步确定抗菌防御中自噬的全谱仍然具有重要意义，但人类群体中的GWAS在探索自噬基因的多态性是否像CD所观察到的那样容易导致某些传染病方面同样感兴趣。

微生物对宿主自噬的适应

成功寄生真核细胞的微生物病原体（即细胞内病原体）是在细胞自噬作为先天性和适应性免疫的中枢途径所施加的选择性压力下进化而来的。因此，毫不奇怪，微生物已经发展出多管齐下的策略来避免自噬溶酶体降解和/或抑制宿主免疫反应的自噬依赖性激活(图3，底部面板）。研究人员正在开始描述这种分子策略及其在微生物发病机制中的潜在作用，尽管在大多数情况下，我们对这一领域的理解仍然相当初级。迄今为止确定的微生物适应类型可大致分为以下策略：（1）防止自噬的诱导，（2）防止自噬体成熟为自溶体，（3）避免自噬机制识别病原体，以及（4）利用自噬的功能或成分增强细胞内病原体的细胞内存活、复制或细胞外释放。

微生物抑制自噬诱导

如前所述，感染细胞中自噬的激活可能是由识别微生物特异性PAMP的PRR触发的一种相当普遍的反应。虽然大多数研究都是使用TLR配体（而不是完整的微生物）进行的（参见Delgado等人，2009年)，PRR依赖的自噬诱导最近被证明可以防止单核细胞增生李斯特菌感染果蝇属(Yano等人，2008年). 目前尚不清楚病原体是否具有阻断依赖PRR的自噬诱导的策略，或者PRR是如何被广泛用于激活自噬的。至少基于迄今为止有限的研究，似乎更有可能的是，抑制自噬诱导的微生物适应可能集中于靶向一些更普遍（即非特定病原）的信号通路，这些信号通路对自噬有积极或消极的调节作用。这一证据主要来源于对三大类疱疹病毒（α-、β-和γ-疱疹病毒）的研究，尽管从这些研究中获得的原理可能可以外推到其他病毒家族，也许也可以外推至其他类型的微生物病原体。

疱疹病毒通过至少三种不同的机制阻断自噬诱导(表2和图3，底部面板），包括阻断自噬刺激PKR/eIF2α激酶信号(图1D)（通过HSV-1 ICP34.5介导的eIF2α去磷酸化）(Tallóczy等人，2002年)阻断Beclin 1的自噬功能（通过HSV-1 ICP34.5、KSHV或小鼠γ-HV68病毒Bcl-2结合Beclin 2）(Ku等人，2008年a;Orvedahl等人，2007年;Pattingre等人，2005年;Sinha等人，2008年)或自噬抑制mTOR信号的激活（人类巨细胞病毒通过一种尚未明确的机制）(Chaumorcel等人，2008年) (图3，底部面板）。利用不同策略防止单一病毒毒力蛋白诱导自噬（即HSV-1 ICP34.5阻断eIF2α磷酸化和Beclin 1功能），利用不同的病毒结构基序靶向Beclin 1（即HSV-1 ICP34.5和病毒Bcl-2蛋白都结合Beclin 2，但彼此没有结构相似性，并结合到Beclin 4的非重叠区域），所有三类疱疹病毒对自噬诱导的预防可能强调了避免自噬在疱疹病毒发病机制中的关键作用。事实上，对于HSV-1，已经证明ICP34.5介导的Beclin 1依赖性自噬的阻断对致死性HSV-1脑炎至关重要(Orvedahl等人，2007年). CMV和γ-疱疹病毒逃避自噬在病毒发病机制中的作用尚未探讨，但考虑到自噬是一种肿瘤抑制途径(莱文和克罗默，2008年;水岛等人，2008年)很容易推测γ疱疹病毒逃避自噬可能有助于病毒致癌。另一个悬而未决的问题是其他病毒家族是否也抑制自噬诱导；鉴于多种病毒家族编码的大量病毒蛋白已被证明可抑制PKR/eIF2α激酶信号或激活mTOR信号（在库雷，2004年和萨德勒和威廉姆斯，2008年)，似乎抑制宿主自噬诱导信号通路将是病毒感染的一个相当普遍的特征。

目前尚不清楚，除病毒外，其他细胞内病原体是否也积极抑制自噬途径的启动，或者只专注于通过自噬小体阻止病原体识别和/或将含有病原体的自噬体成熟为酸化的自溶小体。某些细菌毒力因子（如李斯特菌属-编码的Prf1调节因子、ActA和磷脂酶[伯明翰等人，2007年;Py等人，2007年]，类鼻疽伯克霍尔德菌BopA公司[Cullinane等人，2008年]、和志贺氏菌-编码的IcsB[小川等人，2005年])是细菌逃避自噬所必需的，如增加与GFP-LC3的共定位或增加自噬缺陷细胞中复制缺陷细菌突变体的生长。然而，到目前为止，还没有公开的证据表明细菌、真菌或寄生虫阻断了感染细胞自噬的诱导（尽管微阵列分析表明土拉弗朗西斯菌-感染的巨噬细胞显示几种自噬基因下调[Butchar等人，2008年]). 此外，在许多报告中，饥饿或雷帕霉素可以增强细菌感染细胞的自噬诱导，这表明缺乏能够完全阻断自噬诱发的微生物机制。尽管如此，非病毒病原体是否抑制自噬诱导仍然是一个悬而未决的问题。一个有趣的可能性是结核分枝杆菌抑制巨噬细胞内hVps34/PI3依赖性转运途径(Vergne等人，2004年)可能扩展到抑制Beclin 1/hVps34自噬复合物。在另一个水平上结核分枝杆菌激发更多IL-4和IL-13(Manca等人，2004年)已知抑制自噬的Th2细胞因子(Petiot等人，2000年)，并抑制APMA的某些方面(Harris等人，2007年). 其他重要而悬而未决的问题是，细菌和寄生虫是否具有阻止PRR依赖性自噬诱导和/或IRG自噬诱发的机制。

微生物抑制自噬体成熟

自噬对细胞内病原体的最大威胁不是自噬隔离过程本身，而是传递到自溶体所带来的危险。因此，一些病毒和细胞内细菌似乎阻止了自噬体或自噬蛋白依赖性的另一个含有病原体的腔室（即吞噬体或含病原体的液泡）与溶酶体的融合，这并不奇怪(表2). 对于一些病毒和细胞内细菌，有人认为自噬体的形成可能会增强细胞内微生物的存活、复制或细胞外释放（见下文）；在这种情况下，增强的自噬通常伴随着自噬体成熟的阻滞（参见表2). 通过这种方式，微生物可以“利用”自噬的促进微生物功能，同时阻断自噬抗菌功能(图3，底部面板）。

也许这个概念最早描述的例子是牙龈卟啉单胞菌一种细菌性牙周病原体，也定位于动脉粥样硬化斑块。主要基于电子显微镜和光学显微镜的研究，这种生物体被认为是通过运输自噬体来逃避传统的内吞运输到溶酶体的机制(Dorn等人，2001年). 指导这种贩运的细菌决定因素以及感染细胞中细胞贩运事件的确切细节尚未确定。在以下情况下嗜肺军团菌感染后，可溶性细菌IV型分泌产物足以诱导自噬，细菌复制液泡在感染后早期就有自噬标记，据推测，细菌会延迟自噬体的成熟，使细菌有时间分化为耐酸型(Amer和Swanson，2005年). 假设有一个类似的场景贝氏柯克斯体复制液泡和吞噬细胞无浆体细菌复制性包涵体；两种结构都含有自噬体，但不含有溶酶体标记(Beron等人，2002年;Niu等人，2008年;Romano等人，2009年)这表明该细菌具有一种尚未确定的机制来阻止或至少延迟自噬体与溶酶体的融合。未来研究的一个重要领域将是确定干扰自噬体成熟的特定细菌因子；据推测，药物对这些靶点的抑制将导致寻求“滞留”自噬体庇护的细胞内细菌的存活率大幅下降。使用含有假定抗自噬体成熟细菌因子突变的细菌感染体内模型，确定细菌逃避自噬体内成熟是否真的有助于细菌发病也很重要。有趣的是，一个已知的李斯特菌属毒力因子，即成孔毒素李斯特菌溶血素O是形成“宽敞”结构所必需的李斯特菌属-含有吞噬体，“其形成需要自噬机制，但不能酸化，因此可能导致宿主巨噬细胞持续的泡内感染(Birmingham等人，2008年).

迄今为止的文献表明，一些病毒家族也可能阻止自噬体成熟。脊髓灰质炎病毒感染诱导LC3阳性双膜结构的形成（最初被认为是病毒RNA复制的支架，后来也被假设在非细胞病毒从细胞中流出中发挥作用）(Jackson等人，2005年;Taylor和Kirkegaard，2007年)但不诱导自溶体的形成。同样，柯萨奇B型病毒和丙型肝炎病毒在病毒感染的细胞中诱导早期自噬，但不诱导后期自噬(Ait-Goughoulte等人，2008年;Sir等人，2008年;Wong等人，2008年;Yoon等人，2008年)轮状病毒非结构蛋白NSP4与LC3共定位，但与溶酶体标记物不共定位(Berkova等人，2006年). 对这些发现的一个明显解释是，这些病毒具有阻止自噬体与溶酶体融合的特殊机制。然而，也有可能LC3的脂质过氧化（通过western blot分析检测）或脂质过氧化LC3的膜定位（通过光学显微镜检测）是“早期自噬”的常见标记并不能真正代表经典自噬体的形成，在缺乏特定的自噬成熟阻滞因子的情况下，自噬体总与晚期内体/溶酶体融合。这种可能性得到了以下证据的支持：LC3点可能代表LC3靶向自噬体以外的结构，包括吞噬体、病毒RNA复制复合物的双层膜支架或蛋白质聚集体，以及“自噬”的证据蛋白质可能具有或可能与自噬无关的功能(维珍和莱文，2009年).

鉴定拮抗自噬体与溶酶体融合的特定病毒因子对区分这些可能性很重要，正如细菌所建议的那样，鉴定这些因子可能代表抗病毒治疗的新靶点。沿着这些路线，最近的一项研究报告称，HIV-1 Nef是HIV疾病进展所需的一种重要致病因子，通过与自噬蛋白Beclin 1的相互作用抑制巨噬细胞的自噬成熟(Kyei等人，2009年) (图3，底部面板）。Nef的这种功能抑制HIV生物合成中间体或病毒粒子的自噬降解，从而提高HIV病毒的产量。这些观察首次证明了病毒毒力因子可以靶向自噬体成熟。他们还强调了Beclin 1作为自噬机制核心部件的重要性(图1C)在自噬起始（被疱疹病毒编码蛋白拮抗）和自噬体成熟（被HIV Nef拮抗）中发挥作用。在未来的研究中，将有兴趣确定Nef在病毒感染的CD4 T细胞中是否具有类似的功能，以及Nef的这种功能是否有助于HIV发病。确定其他病毒毒力蛋白是否阻断Beclin 1和/或其他自噬蛋白的自噬体成熟功能也很有趣。

微生物避免自噬捕获

细胞内细菌用来逃避溶酶体破坏的不良命运的另一种策略是避免被自噬体捕获(图3，底部面板）。虽然居住在吞噬体或其他液泡隔室中的细菌可能会寻求避免溶酶体成熟，但避免自噬捕获对于逃逸到细胞质中的细胞内细菌病原体可能特别重要。如上所述，至少有三种不同的胞质内细菌避免自噬捕获，包括福氏志贺氏菌,单核细胞增生李斯特菌、和类鼻疽伯克霍尔德菌(表2). 第一个描述的最经典的例子是志贺氏菌逃避自噬，这似乎利用了一个特别有趣的方案来逃避自噬的包络(小川等人，2005年).志贺氏菌具有肌动蛋白运动所需的表面蛋白VirG，该蛋白与自噬蛋白Atg5结合，从而靶向志贺氏菌到自噬体。然而，细菌T3SS效应器IcsB竞争性地与Atg5结合，从而伪装其自身的细菌靶分子VirG，使其免受自噬捕获。目前尚不清楚其他生物体的细菌T3SS效应器是否发挥类似的功能，也不知道为什么这种看似低效的机制——例如，需要一种细菌蛋白质来基本上撤销另一种蛋白质的作用。也许我们正在进化过程中看到微生物对哺乳动物自噬的适应，以及志贺氏菌最终将在VirG中进行进一步调整，以避免被Atg5捕获。随着以自噬体为靶点的微生物的宿主细胞衍生分子标记的特定身份被人们所知，另一个有趣的问题是，胞质内细菌除了自身的微生物标记外，是否也具有阻断此类宿主细胞标记的机制。

对于病毒是否具有避免自噬捕获的特定机制，人们知之甚少。在丙型肝炎病毒（HCV）感染的情况下，两项研究表明，该病毒至少部分通过激活未折叠蛋白反应诱导早期自噬(Ait-Goughoulte等人，2008年;Sir等人，2008年). 然而，没有观察到自噬的晚期（即自溶体的形成）或HCV与早期自噬体标记物的共定位。这些观察结果表明，丙型肝炎病毒可能不仅具有阻止自噬体成熟的机制（类似于脊髓灰质炎病毒、柯萨奇B型病毒、轮状病毒和艾滋病毒可能发生的情况），而且还具有阻止丙型肝炎毒自噬捕获的机制。特别是对于HCV等建立持续感染的病毒，未来的研究可能会确定它们逃避自噬捕获的特定分子机制。

微生物利用宿主自噬机制实现细胞内存活、复制或细胞外排

除了阻止自噬诱导、自噬溶酶体成熟或自噬捕获的策略外，微生物还进化出了利用宿主自噬方面的优势的机制(图3，底部面板）。宿主自噬对微生物的假定益处包括通过利用自噬机制促进病毒复制或形态发生，通过利用自吞噬体作为保护性细胞内生态位来屏蔽细菌的内溶酶体途径，以及提高细菌、真菌、，或寄生虫通过提供自噬产生的营养物质。尽管体外数据支持其中一些假设，但这些机制在体内微生物发病机制中是否重要仍有待探索，目前还没有证据表明宿主中的自噬基因缺失会减轻微生物疾病。因此，与宿主自噬在预防感染中的作用不同（其中自噬基因缺失会加剧微生物疾病[表1])或自噬的微生物拮抗作用（例如，HSV-1逃避自噬对致死性脑炎至关重要[表2])微生物利用自噬产生“促微生物”效应的生理意义尚待确定。

一些病毒被认为可以诱导自噬以促进自身复制、形态发生、细胞外流或致病性(表2). 最初在脊髓灰质炎病毒研究背景下发展起来的一种理论是，双膜类自噬体结构（包含自噬蛋白LC3）可作为增强病毒复制的脂质膜支架(Jackson等人，2005年). 以某种类似的方式，轮状病毒NSP4蛋白，一种在病毒形态发生和发病机制中具有多效性功能的蛋白质，与LC3阳性囊泡隔室共定位，并被假定在病毒质体的形成和/或轮状病毒基因组或转录的包装中发挥作用(Berkova等人，2006年). 然而，在脊髓灰质炎病毒感染的细胞中，siRNA介导的自噬基因的敲除，生命周期3和附件12显著抑制感染性病毒的释放，而对病毒复制的影响最小(Taylor和Kirkegaard，2007年)这表明脊髓灰质炎病毒利用自噬机制的主要功能可能是释放非溶质病毒。巨噬细胞中的HIV感染也出现了类似的主题，因为药物刺激自噬会增加细胞外病毒产量，而药物或基因抑制自噬则会降低细胞外病毒的产量(Kyei等人，2009年). 有趣的是，HIV Gag前体蛋白直接与LC3自噬蛋白相互作用，这种相互作用可能促进Gag的加工和HIV的生物生成，这表明宿主自噬机制的潜在生物合成而非分解代谢作用。对于其他一些病毒，如HCV，可诱导早期自噬，但不与自噬体或自噬标记物共定位(Ait-Goughoulte等人，2008年;Sir等人，2008年)，目前完全不清楚自噬诱导如何作用于增加病毒RNA水平。除了利用自噬机制来增强病毒生成外，还值得注意的是，在某些情况下，自噬机理可能在与病毒发病相关的特征中发挥作用；例如，至少在体外，艾滋病病毒引起的旁观者淋巴细胞死亡需要自噬基因附件7和贝克林1(Espert等人，2006年).

如上所述，似乎需要自噬机制才能形成的自噬体或细胞隔室可能为一些细菌提供安全的“避难所”，包括单核细胞增生李斯特菌,C.伯内蒂,嗜肺军团菌,A.吞噬细胞、和牙龈假单胞菌(表2). 在抑制自噬体与溶酶体融合和/或含病原小室酸化的同时，细菌类自噬小室可使细菌在非酸性小室中存活（并可能在细胞内繁殖）。进一步确定细胞命运、细胞内持续生存的能力以及在缺乏自噬机制关键成分的靶细胞内复制此类生物体的能力将是一件有趣的事情。致病性增强单核细胞增生李斯特菌-巨噬细胞特异性缺失感染小鼠附件5(赵等，2008)以及观察到的野生型复制水平嗜肺军团菌-受感染的盘状网柄菌缺乏附件1,附件5,附件6,附件7，或附件8(Otto等人，2004年)这表明，基于体外研究的关于自噬在微生物复制中“微生物友好”作用的推测可能并不总是与自噬在体内微生物发病机制中的实际作用相关。除了保护细菌免受内溶酶体途径的影响外，还提出细菌定位于LC3阳性区室可能使细胞质细菌重新进入内吞区室，以促进细菌通过胞吐作用排出（即弗朗西塞拉感染）(Checroun等人，2006年).

另一种理论是，自噬有助于“喂养”细胞内病原体，尤其是那些居住在隔离液泡中的病原体，这些液泡缺乏细胞质营养物质。几十年前，当首次报道立克次体诱导多形核细胞自噬体的形成时，这个概念就出现了(Rikihisa，1984年)尽管后来的一项研究表明，自噬可能与杀死内皮细胞中的立克次体有关(Walker等人，1997年). 近年来，有人推测，自噬可能在感染细胞中发挥作用，将营养物质传递给衣原体(Al-Younes等人，2004年),副溶血性弧菌(Burdette等人，2008年)、和弓形虫(Wang等人，2009a)从而提高细胞内病原体的存活和增殖。与微生物自噬的其他有益功能一样，这些发现的生理相关性尚不清楚。此外，有点类似于体外和体内研究之间的不一致结论李斯特菌属和军团菌，尽管弓形虫在附件5-缺乏MEF，从而得出结论，宿主细胞自噬通过营养恢复在促进寄生虫生长中发挥作用(Wang等人，2009a),弓形虫增加了巨噬细胞特异性缺失小鼠的毒力附件5(赵等，2008).

微生物自噬

原生动物、真菌和蠕虫等病原体本身就是真核生物，因此有自己的自噬机制(图3，右上面板）。微生物发病机制研究的一个新兴领域是这种真核病原体中的自噬功能。自噬的分子机制最初是在酵母中进行的基因筛选中确定的酿酒酵母自噬也存在于致病真菌、致病原生动物和蠕虫中。最近对真核病原体自噬的分析揭示了一些有趣的共同主题，包括（1）根据核心自噬机制的组成确定微生物自噬和宿主自噬之间的潜在差异；（2）确定微生物自噬在应激适应和发育中的重要作用，这两者对哺乳动物的传染性和毒力可能都很重要。

微生物自噬的分子机制

一个关键问题是，某些致病性原生动物中的自噬机制是否与酵母和哺乳动物细胞中的机制真正不同，或者某些自噬基因缺乏明显的结构同源性是否仅仅导致了“基因组挖掘”无法识别保守组分。在酵母中(酿酒酵母)已鉴定出17个编码蛋白质的基因，这些蛋白质构成了自噬的核心机制(铃木和大树，2007年)，其中大多数在高等真核生物中是保守的。有趣的是，两种原生动物寄生虫病原体，内阿米巴和克鲁兹锥虫据报道含有Atg8缀合系统的所有主要基因（例如。，附件3,附件4,附件7,附件8)但缺乏整个Atg5-Atg12共轭体系(Alvarez等人，2008年;Picazarri等人，2008年). 这一观察结果提出了一种有趣的可能性，即Atg5-Atg12蛋白结合系统对自噬不是绝对必要的，或者这些生物体中的自噬与其他真核生物中的自溶在性质上有所不同。然而，最近的一项研究发现一种非典型的Atg12样蛋白由大型利什曼原虫当在一个可剪断的C末端甘氨酸前截短时，它补充了酵母中Atg12的缺乏，以及在酵母中恢复自噬的更典型的Atg5和Atg10蛋白第5天D和第10天D酵母(Williams等人，2009年). 这三个利什曼原虫-编码的Atg12、Atg5和Atg10蛋白在布鲁奇锥虫和克氏锥虫(Williams等人，2009年)这表明可能存在Atg5-Atg12蛋白结合系统，但在某些原生动物生物体中被“遗漏”。未来的研究需要解决这种可能性，并确定某些原生动物病原体和其他真核生物的核心自噬机制之间是否存在根本性差异。

微生物发病机制中的微生物自噬

微生物自噬的两个主要功能可能与微生物的发病机制有关：在营养应激期间真菌和原生动物的自噬生存需要，以及在发育过渡到哺乳动物感染形式时原生动物自噬需要。具有潜在的医学相关性，二型人类真菌病原体中的自噬，新生隐球菌由于真菌III类PI3K的缺失，对巨噬细胞的细胞内存活（假设在缺乏营养的吞噬体环境中代表营养物质的自给自足功能）和毒性都很重要视频处理34基因或自动液位计8敲除导致隐球菌病小鼠模型复制和致死率降低(胡等，2008) (图3，右上面板）。因此，在人类隐球菌病的治疗中，是否可能针对隐球菌而非哺乳动物的自噬机制，这将是一个有趣的问题。对于原生动物寄生虫来说，自噬机制对于(图3，右上面板）：（1）内阿米巴经历从滋养体到囊肿阶段的发育过渡，这是其传播和再感染所必需的过程(Picazarri等人，2008年); (2)利什曼原虫分化为感染性异环前鞭毛虫(Besteiro等人，2006年;Williams等人，2006年,2009); 和（3）克氏锥虫分化为感染性异环色氨酸菌(Alvarez等人，2008年). 这些高密度和/或低营养依赖性应激诱导的分化事件使寄生虫从适合在昆虫中生存的形式转变为能够感染哺乳动物宿主的形式。虽然目前尚不清楚自噬是否对哺乳动物宿主体内的寄生虫分化仍很重要，利什曼原虫缺乏溶酶体半胱氨酸肽酶和自噬缺陷的突变体在巨噬细胞和小鼠中也有分化缺陷和毒性不足。针对溶酶体半胱氨酸肽酶和/或Atg4蛋白酶治疗T.cruzi公司引起的恰加斯病和利什曼原虫正在考虑中(Alvarez等人，2008年;Williams等人，2006年).

结论

最近的一些关键研究将自噬在免疫中的作用范围从最初的化身，即假定的抗菌防御机制扩展到参与先天免疫、适应性免疫和炎症的全方位免疫过程。自噬控制细胞内微生物的能力，最初仅在体外或体外实验中记录，现在已在体内感染模型中得到证实。为了支持自噬作为对抗微生物的关键防御手段的重要性，现在很明显，高度进化的细胞内病原体具有专门的抗自噬适应性，允许细胞内寄生虫阻止、阻止或逃避自噬消除。自噬与先天免疫调节因子交织在一起，可以被先天免疫受体的激动剂刺激，该受体具有放大或抑制微生物产物或输出信号识别的反馈回路。在适应性免疫水平上，自噬通过形成胸腺中的原始T细胞储备和外围抗原特异性T细胞来控制T细胞群。B细胞也同样受到影响，而巨噬细胞等效应细胞可以通过自噬被激活。当中央免疫器官与外围免疫器官的自噬异常或“不同步”时，病理性炎症就会随之发生。自噬作为宿主细胞的一种细胞自主防御机制，在原生动物和真菌病原体中遇到了自噬的对手。显然，自噬在保护主真核细胞方面发挥了不懈的作用，通常是在宿主与宿主关系的两侧。

鸣谢

参考文献