美国生理学杂志心脏循环生理学。2018年1月1日；314（1）：H122–H130。
血管生物学与微循环
高血压大鼠颈动脉狭窄损害实质小动脉的扩张通路
密歇根州立大学药理学和毒理学系，密歇根州东兰辛
通讯作者。转载请求和其他通信地址：密歇根州立大学药理和毒理学系N.Matin，1355 Bogue St.，Rm。密歇根州东兰辛生命科学大厦B340B，48824（电子邮件：moc.liamg@nitamtarsun). 接收日期：2016年9月23日；2017年8月18日修订；2017年8月21日接受。
摘要
高血压是血管认知功能障碍的主要危险因素，与颈动脉狭窄密切相关。在血压正常的大鼠中，双侧颈总动脉狭窄（BCAS）导致的慢性脑灌注不足会导致认知功能障碍，这与实质小动脉内皮依赖性舒张功能受损有关。本研究的目的是评估BCAS对易中风的自发性高血压大鼠（一种人类原发性高血压模型）PA功能和结构的影响。了解高血压模型中灌注不足对PA的影响，可以在反映高危人群的模型中确定认知功能下降的治疗靶点。我们假设，与假大鼠相比，BCAS会损害PA的内皮依赖性舒张，并诱导动脉重塑。根据压力肌电图评估，BCAS大鼠的PA存在内皮功能障碍。抑制一氧化氮和前列腺素的生成对假手术或BCAS大鼠的PA扩张没有影响。令人惊讶的是，抑制环氧二十碳三烯酸的产生增加了BCAS大鼠PA的扩张，但没有增加假手术大鼠的扩张。在所有三种舒张通路抑制剂存在的情况下也观察到类似的结果，这表明环氧酶抑制可能已经恢复了BCAS大鼠PA中的一氧化氮/前列腺素依赖性舒张通路。BCAS大鼠的PA进行了重塑，壁厚减少。这些数据表明，患有BCAS的自发性卒中高血压大鼠PA中显著的内皮功能障碍可能与血管认知功能障碍的发展有关。
新的和值得注意的本研究评估了慢性脑灌注不足和高血压模型中实质小动脉的结构和功能，这两种疾病都是认知功能障碍的危险因素。我们观察到，实质小动脉的扩张和动脉重塑受损以及脑血管储备能力的丧失可能介导认知功能障碍。
关键词：颈动脉狭窄、认知功能障碍、扩张、高血压、实质小动脉、脑动脉
简介
慢性脑低灌注是脑小血管病的主要危险因素，脑小血管疾病是血管认知障碍（VCI）的第二常见病因(68). 慢性脑灌注不足已被用来诱发认知功能障碍，这反映了VCI的许多属性(13). 而慢性脑灌注不足后病理性神经元的变化(13)对脑实质小动脉（PA）进行了深入研究，但对其作为脑微循环灌注瓶颈的情况知之甚少(45). 通过单个PA的血流中断会导致大鼠认知功能障碍(57)强调在脑灌注不足模型中研究这些小动脉的重要性。此外，脑小血管病患者在皮层下脑区表现出特征性病变(48,67)这可能是实质内小动脉和小动脉功能障碍的结果(19,66).
我们的实验室已经证明，双侧颈总动脉狭窄（BCAS）引起的慢性脑灌注不足会损害血压正常大鼠的认知功能和PA扩张(37). 尽管许多研究强调中年高血压作为VCI危险因素的作用(19)在患有慢性脑灌注不足的高血压模型中，PA的结构和功能变化在很大程度上尚未被探索。在自发性高血压大鼠（SHRSP）中，原发性高血压的遗传模型(20)软脑膜动脉和小动脉内皮依赖性舒张功能明显受损(40,41). 脑血管内皮细胞衰竭导致VCI患者许多有害的微血管改变(71). 因此，有必要了解认知功能障碍模型中PA的功能变化，该模型描述了VCI患者人群、高血压和慢性脑灌注不足的共病特征。
内皮依赖性舒张由一氧化氮（NO）、扩张性前列腺素和内皮衍生超极化因子（EDHF）介导。我们已经证明，BCAS通过受损的环氧脂肪酸三烯酸（EET）信号，损害了正常血压大鼠PAs中EDHF介导的舒张功能(37). 高血压是VCI的主要危险因素(19). VCI在很大程度上仍然无法治疗，如果我们要确定这种情况的治疗靶点，重要的是我们要了解其主要危险因素对直接控制实质灌注的动脉的影响。在本研究中，我们假设患有恶性高血压的SHRSP中的BCAS会损害PA的内皮依赖性舒张并诱导重塑。在本研究中，我们还研究了BCAS对SHRSP最大储备延迟能力的影响，因为患者的最大储备受损与认知功能障碍有关。
方法
动物和手术。
实验程序由密歇根州立大学动物护理和使用机构委员会批准，并符合美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南(2011). 来自密歇根州立大学殖民地的20岁男性SHRSP被随机分为两组：一组接受假手术，另一组接受BCAS手术。大鼠被维持在12:12小时的光暗循环中，饮用自来水和可随意享用的常规大鼠食物。为了诱导BCAS，用3%异氟醚氧气麻醉大鼠，暴露双侧颈总动脉。在动脉旁放置一根钝的27号针头，用两条6-0的丝线将颈动脉和针头紧紧绑在一起。扎好扎带后，小心地取出针头，将动脉缩小到针头的直径（0.41 mm），以引起动脉狭窄(37). 狭窄手术的生存率为100%。术后，酮洛芬（5 mg·kg−1·天−1)和Combi-pen 48（22000U/天）分别皮下给药3天和2天。28-29周龄时，用3%异氟醚麻醉大鼠，称重，并在失血后斩首处死。本研究中使用的器官和组织是在斩首后收获的。
脑灌注测量。
使用扫描激光多普勒系统（PeriScan PIM 3，Perimed，Stockholm，Sweden）评估狭窄诱导前后的软脑膜动脉灌注，同时大鼠在3%异氟醚麻醉下，体温保持在37°C。在头部顶部切开一个切口，露出颅骨，并清洁颅骨，以测量软脑膜动脉灌注。使用LDPIwin 3.1软件（Perimed）分析平均流量(37).
新型物体识别测试。
新型物体识别测试是在一个有不透明墙壁的开放盒子中进行的。在测试之前，大鼠每天可以探索盒子15分钟，持续3天。在训练阶段，大鼠可以探索两个相同的物体30秒。90分钟后，在测试阶段，一个新物体取代了盒子里的一个熟悉物体。将熟悉和新颖的物体放在盒子的对角，并在大鼠之间交替放置位置，以防止对位置产生偏见。当老鼠在距离物体1厘米的地方用爪子抓、嗅或拂动物体时，就进行了探索(26). 记录探索新物体所花费的时间和总探索时间。每次试验后，用70%的酒精清洁物体，以去除物体和盒子上的嗅觉线索。新探索商表示为探索新物体所花费的时间与总探索时间的比率(43).
莫里斯水迷宫。
将一个装满水（30°C）的圆形水箱（29英寸深，70英寸宽）放置在一个房间里，游泳的老鼠可以看到外部线索。术前一周，大鼠连续训练3天；从所有四个可能的方向（北、南、西和东）将大鼠反复放置在水槽中，并在<60秒的时间内学会在水位上方1厘米处放置一个平台。试验阶段在术后4周开始。试验在每个试验阶段从四个方向进行两次试验，每周进行一次试验，直到大鼠28周大。测试方案与培训相同，只是平台隐藏在不透明水表面下方1英寸处。通过评估逃逸延迟（到达平台所需的时间）来衡量性能(37,69).
乙酰唑胺挑战。
将大鼠麻醉并保持在37°C，尾静脉注射乙酰唑胺（0.2 mg/g），如上所述通过扫描激光多普勒评估脑灌注。每5分钟测量一次流量，持续30分钟(37). 脑血管储备容量（CVR）随时间变化的计算公式如下：[（乙酰唑胺后的流量x个-软脑膜动脉基线灌注）/软脑膜血管基线灌注]×100。
PA隔离和插管。
BCAS后8周，对大鼠实施安乐死并斩首。大脑被移除并保存在冰镇的Ca中2+-游离生理盐溶液[PSS；含（mM）140 NaCl，5 KCl，1 MgCl2·7小时2O、 10 HEPES和10葡萄糖]用于分离PA。取大脑中动脉周围的脑组织切片，置于Ca2+-用1%牛血清白蛋白在4°C下游离PSS。轻轻地将大脑中动脉与周围组织分离，并将从大脑中动脉分支出来的PA转移到插管室。在安装在小型三轴微操作器（MT XYZ，Newport，Irvine，CA）上的两个玻璃移液管之间对PA进行插管，将其浸泡在含有1.8 mM CA的温暖（37°C）PSS中2+，并加压至60 mmHg，以产生至少20%的自发肌张力(37). 使用MyoView 2.0软件（丹麦奥胡斯的丹麦Myo Technology）不断跟踪和记录PA的外径。
PA中延迟路径的评估。
产生至少20%色调的PA被用于浓度响应实验。肌原性张力使用以下公式计算：[1−（主动外径/被动外径）]×100。对卡巴胆碱（1 nM−100μM）进行了累积浓度响应。由于微量移液管的直径小、流动阻力大，无法进行腔内给药。每个空心容器用于一个浓度反应实验。为了分离EDHF依赖性舒张，将PA与一氧化氮合酶（NOS）抑制剂孵育N个G公司-硝基-我-精氨酸甲酯(我-名称；100μM）和环氧合酶（COX）抑制剂吲哚美辛（Indo；10μM）在肌源性张力形成前30分钟(70). 用细胞色素孵育动脉来评估EET介导的扩张对-450（CYP）环氧酶抑制剂N个-甲基磺酰基-6-（2-丙炔氧基苯基）己酰胺（MS-PPOH；10μM）以类似方式。GSK-1016790A（GSK101）用于评估瞬时受体电位阳离子通道香草素亚家族成员4（TRPV4）的功能，硝普钠（SNP）用于评估内皮非依赖性舒张功能。MS-PPOH溶解在DMSO中，GSK101溶解在100%乙醇中，因此载体的最终浓度小于0.1%。使用以下公式计算扩张百分比：[（药物浓度下的外径-基线外径）/（被动外径-基线内径）]×100。
小动脉结构和机械性能的评估。
完成浓度响应曲线后，将PA放置在Ca中2+-含有2 mM EGTA和10μM SNP的游离PSS用于评估其被动结构。使用有效像素数为768（宽）×494（高）、最终放大倍数为×1100的电荷耦合设备相机（日立Kokusai Electric）。摄像机连接到一个视频尺寸分析仪（弗吉尼亚州伯灵顿市生活系统仪器），该分析仪在预选扫描线的选定水平上对墙结构的相对光密度变化进行操作。根据制造商的协议，使用测微计校准系统。腔内压力以20毫米汞柱的增量从3毫米汞柱增加到180毫米汞柱，在每个压力阶跃5分钟后记录腔内直径和壁厚。外径计算为内腔直径加上左右壁厚(). 如前所述，计算壁腔比、被动膨胀性和周向壁应力(2).
小动脉结构和机械性能的评估。A类：使用带有蠕动泵的PS-20压力伺服控制器，管腔内压力以20mmHg的增量从3增加到180mmHg，以评估被动结构（在80mmHg的管腔内压力下呈现代表性图像）。B类：设置视频尺寸分析仪上扫描线的预测量设置，以识别内腔和壁的外缘。扫描线打开时，所有参数均为零。C类：闭合扫描线以提供管腔直径和左右壁厚度。扫描线经过编辑后显得更暗，以确保视觉清晰度。
统计分析。
Student’s分析了新物体识别测试、肌源性色调和静息管腔直径数据吨-测试。采用双向方差分析（ANOVA）和Sidak校正对CVR、膨胀、被动和力学性能进行了分析，以进行多重比较。在方差不相等的情况下，使用以下公式将数据转换为均匀方差：年= √年.然后对转换后的数据进行双向方差分析，以及对<0.05被认为是显著的。使用GraphPad Prizm 6.0软件（加利福尼亚州La Jolla）进行分析。
化学试剂。
MS-PPOH从Cayman Chemical（密歇根州安娜堡）购买，乙酰唑胺从X-Gen（纽约州Big Flats）购买。所有其他化学品和试剂均从Sigma-Aldrich（密苏里州圣路易斯）购买。
结果
8周后，BCAS脑灌注恢复，但假手术组和BCAS大鼠均无CVR。
BCAS立即导致脑血流量减少约38%，而假手术没有效果(). 狭窄8周后，伴有BCAS的SHRSP的血流恢复，因此假手术组和BCAS大鼠在该时间点之间没有差异().
双侧颈总动脉狭窄（BCAS）大鼠脑灌注恢复，假手术（sham）和BCAS大鼠均无脑血管储备能力。A类：BCAS手术降低了脑灌注，而灌注水平与假手术保持不变。B类8周结束时，各组脑灌注无差异。C类假卒中自发性高血压大鼠（SHRSP）和患有BCAS的SHRSP均缺乏脑血管储备能力。然而，与28周龄的SHRSP相比，18周龄SHRSP具有更高的储备能力*对<0.05，与假大鼠不同；#和##对与18周龄SHRSP相比<0.05。
乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，可诱导脑动脉血管舒张，并用于评估CVR。令人惊讶的是，sham和BCAS SHRSP都完全缺乏储备能力(). 为了测试这种无CVR是否可归因于慢性高血压，我们评估了年轻（18周龄）幼年SHRSP的CVR。与18周龄SHRSP相比，年轻SHRSP脑血流的预期增加，28周龄SHRS的CVR和伴有BCAS的SHRSP显著降低。
BCAS使SHRSP的记忆功能受损。
为了验证BCAS在SHRSP中诱导了认知障碍，在术后7周进行了新的物体识别测试。BCAS后新探索商降低，表明记忆功能受损(). 然而，在SHRSP中，使用Morris水迷宫测量的空间学习能力没有受到BCAS的损害().
双侧颈总动脉狭窄（BCAS）损害记忆功能，空间学习能力无变化。A类：在患有BCAS的易中风自发性高血压大鼠中，新物体识别减少，这意味着他们在探索新物体时花费了较少的时间。B类：各组之间的Morris水迷宫没有差异*对<0.05，与假大鼠不同。
BCAS后PA中延迟信号和重塑的改变。
BCAS大鼠PA肌原性张力生成没有变化(). BCAS大鼠PA中毒蕈碱受体激动剂卡巴胆碱的扩张受损(). 为了评估扩张受损是否是由于平滑肌细胞对NO敏感性降低所致，构建了NO供体SNP的浓度-反应曲线。BCAS降低了PA对SNP的敏感性，EC增加证明了这一点50价值(). 我们还测量了毒蕈碱受体激活下游靶点TRPV4的功能(59). TRPV4介导的扩张在BCAS和假大鼠之间没有差异().
患有双侧颈总动脉狭窄（BCAS）的易中风自发性高血压大鼠的实质小动脉（PA）的扩张被消除。A类：在60 mmHg时，两组PA的肌源性张力没有差异。B类：BCAS大鼠PA对卡巴胆碱的舒张作用被取消。C类：logEC50BCAS大鼠PA中一氧化氮（NO）供体硝普钠（SNP）增加。D类：假手术大鼠和BCAS大鼠对瞬时受体电位通道香草醛4激动剂GSK-1016790A的扩张无差异*对<0.05，与假大鼠不同。
我们评估了EDHF介导的扩张，在PA中占主导地位(38,58)，通过将PA与我-NAME和Indo分别抑制NO和前列腺素的生成。见证人：我-NAME和Indo，与假手术相比，PA的扩张没有变化()或BCAS大鼠(). EET在几个血管床中起EDHF的作用，由CYP环氧酶产生(7). MS-PPOH抑制CYP环氧酶增强BCAS大鼠肺动脉扩张()而假大鼠肺动脉的扩张没有明显变化(). MS-PPOH以及我-NAME和Indo对假大鼠PA的扩张无影响(); 然而，BCAS大鼠肺动脉的扩张与单独使用MS-PPOH时的扩张相似().
细胞色素抑制对-450（CYP）环氧酶恢复了双侧颈总动脉狭窄（BCAS）大鼠实质小动脉（PA）的扩张。A类和B类：抑制一氧化氮合酶和环氧合酶途径并没有改变假手术或BCAS大鼠PA的扩张。C类：在含有N个-甲基磺酰基-6-（2-丙炔氧基苯基）己酰胺（MS-PPOH）。D类：在MS-PPOH存在下，患有BCAS的易中风自发性高血压大鼠的PA恢复了扩张。E类：MS-PPOH抑制剂存在时扩张无差异N个G公司-硝基-我-精氨酸甲酯(我-NAME）和吲哚美辛（Indo）。如果：然而，在BCAS大鼠的PA中，添加三种抑制剂可增强扩张。*P（P）<0.05，与假大鼠不同。
在零流量和Ca条件下评估被动动脉结构2+-自由条件。各组PA管腔直径无变化()，但来自BCAS大鼠的PA降低了壁厚()同时壁腔比降低(). BCAS大鼠PAs较薄的壁增加了壁应力()膨胀性没有变化().
双侧颈总动脉狭窄（BCAS）大鼠实质小动脉（PA）的营养不良重塑。A类：BCAS术后PA管腔直径无差异。B类：BCAS后PA的壁厚降低。C： BCAS后PA的壁腔比降低。D类：各组PA的膨胀性无差异。E类：术后肺动脉壁应力增加*对<0.05，与假大鼠不同。
讨论
高血压和颈动脉狭窄是认知功能障碍的危险因素。因此，SHRSP中的BCAS使我们能够研究这些共病对PA结构和功能的影响，PA对维持认知功能至关重要(18,34). 在这种认知障碍的高血压模型中，我们观察到了关于PA的扩张途径和结构的几个显著发现。我们的研究表明，BCAS诱导PA重塑和扩张受损，EDHF介导的扩张通路发生显著改变，这些改变与记忆缺陷有关。通过将这些发现与我们之前对28岁血压正常的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠的研究进行比较(37)，我们还能够阐明高血压大鼠和血压正常大鼠对颈动脉狭窄反应的关键差异。
BCAS损害SHRSP患者的记忆功能。
我们最初的假设是，与血压正常的大鼠相比，BCAS手术会使高血压大鼠的认知能力下降更显著。我们的理由是双重的；首先，高血压会导致大脑大动脉的有害动脉重塑和内皮功能障碍，这可能会加剧BCAS诱导的血管损伤，其次，抗高血压药物有可能预防或延缓高血压患者认知功能障碍的发生(21). 然而，我们观察到，患有BCAS的SHRSP大鼠的记忆障碍与患BCAS的WKY大鼠相似(37)BCAS对SHRSP大鼠的空间学习能力没有影响。BCAS对空间学习能力的缺乏可能是因为与假WKY大鼠相比，假SHRSP的空间学习功能似乎已经受损(37). 被动回避测试也报告了SHRSP的学习记忆受损(31). 这种轻度认知功能障碍可能是SHRSP轻度低灌注的结果；研究人员报告称，患有高血压的SHRSP患者对认知至关重要的脑区的灌注也出现了类似的减少(25,28,42).
SHRSP中无CVR。
为了了解观察到的认知功能障碍的血管成分，我们用乙酰唑胺评估了CVR。患者的CVR受损与认知功能障碍相关，并预示着缺血性事件的风险增加(8,33,36). 乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，可导致碳酸中毒引起扩张(65). 在假WKY大鼠中检测到储备能力，而在患有BCAS的WKY大鼠中这一能力减弱(37)与颈动脉病变患者的观察结果相似(8,33). 在SHRSP中，乙酰唑胺没有增加BCAS或假大鼠的血流量，这表明在研究的时间点没有脑血管储备。这可能是即使在对照组/单纯SHRSP中观察到的血流减少的作用(25,28,42); 脑灌注减少会引起血管舒张反应，如果SHRSP中的动脉已经最大限度扩张，那么乙酰唑胺等血管活性刺激可能无法产生进一步的扩张(50). 大脑大动脉向内重塑可降低SHRSP软脑膜动脉的脑灌注压。我们在两组高血压大鼠中发现的CVR受损与文献研究一致，文献研究表明，重度高血压患者对乙酰唑胺的反应受损(15). 在健康志愿者中，CVR随着年龄的增长而下降(56)单侧颈内动脉闭塞后，小鼠的CVR也出现了年龄依赖性降低(24). 为了评估年龄增长是否会导致28周龄假SHRSP患者的脑血流动力学严重受损，我们对18周龄SHRSP进行了乙酰唑胺激发试验。这些年轻的SHRSP患有明显的高血压，但他们的CVR仍然很强，这表明两组28岁大鼠的储备能力受损并不是一种应变或血压依赖性效应。综上所述，这些数据表明，28岁SHRSP储备能力受损与年龄增长和高血压持续时间有关。根据我们之前的研究，28岁的假SHRSP和WKY大鼠之间的CVR差异(37)为高血压加速大脑正常衰老的论点提供了额外的支持(53). 还应注意的是，异氟醚会导致脑动脉扩张(27); 因此，在服用乙酰唑胺之前，SHRSP的脑动脉可能会最大程度扩张。
BCAS大鼠PA的功能失调性舒张通路。
PA功能受损在认知功能障碍的进展中起着关键作用(三,61). 在本研究中，使用BCAS的SHRSP的PA中取消了对卡巴胆碱的扩张，但肌原性张力没有改变，类似于我们在使用BCAS正常血压的WKY大鼠的PA中报告的变化(37). 在患有脑小血管疾病的患者中，可以观察到SHRSP和BCAS引起的PA中显著的内皮功能障碍(20,23). 脑小血管疾病占VCI病例的45%，表现为大脑小动脉和PA的内皮功能障碍(19,48). 供应深灰色核和白质的小动脉和PA的这些病理变化导致白质疏松(48,60个)这与患者的情节记忆和执行功能下降有关。然而，BCAS大鼠PA对NO供体SNP的敏感性降低表明，受损的舒张功能可能并非完全依赖于内皮细胞，至少部分是由于平滑肌细胞放松能力减弱所致。
在脑动脉中，Gq个-内皮细胞毒蕈碱受体偶联激活通过PKC依赖机制激活TRPV4(11). 我们推测，连接毒蕈碱受体激活和TRPV4活性的信号通路可能被破坏，并可能导致卡巴胆碱扩张受损。但情况似乎并非如此，因为假手术和BCAS大鼠对直接激活TRPV4的扩张器反应相似(). 然而，与我们之前的研究中的假WKY大鼠相比，SHRSP中TRPV4激动剂介导的舒张功能显著受损，因此高血压本身可能影响该信号通路(37). 在小动脉中，不是由内皮衍生的“因子”诱导平滑肌细胞超极化，而是由内皮细胞向平滑肌细胞直接传递超极化电(17). 这种内皮依赖性超极化可能介导假SHRSP引起的PA扩张。TRPV4激活产生Ca2+打开Ca的火花2+-激活的K+通道和启动内皮依赖性超极化(59). 在高血压小鼠中，钙浓度降低2+火花产生导致肠系膜动脉对卡巴胆碱和GSK101的扩张减少(60). 这项研究表明，假SHRSP引起的PA对卡巴胆碱和GSK101的扩张减少可能是由于TRPV4功能的类似损害(37). 然而，患有BCAS的SHRSP患者对NO供体的敏感性降低表明，受损的舒张功能并不完全依赖于内皮细胞，可能是由于平滑肌细胞放松能力减弱所致。
抑制NOS和COX并没有改变假大鼠肺动脉的扩张，证实研究表明，与动脉相比，小动脉中EDHF的扩张更为明显(5). 此外，BCAS大鼠PA对SNP的最大反应远高于对卡巴胆碱的最大反应。这一结果表明，虽然PA中存在NO舒张通路，但BCAS大鼠的卡巴胆碱介导的舒张要么没有显著的NO成分，要么NO-依赖性舒张被过度产生的血管收缩剂所掩盖。几项研究表明EET是脑动脉中的EDHF(11,第17页)在假WKY大鼠中，MS-PPOH抑制EET生成可消除扩张(37). 与之形成鲜明对比的是，我们观察到在单独或联合MS-PPOH的情况下，与假SHRSP相比，PA的扩张没有变化我-姓名和印度。这表明在这些小动脉中，卡巴胆碱的扩张独立于NO、前列腺素和EET。
虽然在NOS/COX抑制剂存在的情况下观察到扩张受损，但在BCAS大鼠PA中存在CYP环氧酶抑制剂的情况下，扩张受损恢复。当MS-PPOH与NOS/COX抑制剂联合使用时，扩张仍然增强，这表明扩张的改善依赖于BCAS大鼠PA中的CYP环氧合酶，而不依赖于NOS/COX通路。数据还表明，颈动脉狭窄会导致CYP环氧酶功能障碍，因此环氧酶活性会产生血管收缩剂。环氧化反应产生大量的活性氧，如超氧物或羟基自由基(16). 在正常情况下，抗氧化剂如超氧化物歧化酶会将超氧化物转化为过氧化氢，从而扩张PA(62). 然而，在抗氧化物水平耗尽的病理生理条件下，活性氧损害脑动脉的扩张(29,39,44,72). 在BCAS后，PA环氧化反应中产生的ROS可能通过离子通道功能障碍损害扩张(1,4,14,16,35,51).
BCAS大鼠PA的重塑。
PA从大脑中动脉分支出来，大脑中动脉接收来自颈动脉的大部分流量。在颈动脉狭窄期间，通过大脑中动脉流向PA的流量可能会减少。而患有BCAS的WKY大鼠的PA没有表现出重塑(37)，患有BCAS的SHRSP的PA壁厚减少或萎缩。可以想象的是，在BCAS后，SHRSP的PA与WKY大鼠的PA相比，血流量减少，因为上游脑动脉的向内肥厚重塑(54). 外周循环低血流量模型报告了由于平滑肌细胞丢失而导致的低营养性重塑(6). 平滑肌细胞的缺失可以解释在BCAS大鼠的PA中观察到的壁应力升高，并可能引发血管壁的退行性变化，从而增加中风后病变和出血性转化的发生率(55,73).
综上所述，我们的研究表明，恶性高血压和颈动脉狭窄的结合损害了SHRSP中PA的扩张和重塑。这些变化可能会引发脑小血管疾病期间观察到的病理特征的发展。此外，PA扩张受损可能表明PA进行扩张并导致功能性充血的能力减弱。这些发现表明，颈动脉狭窄可能会加重高血压患者脑小动脉扩张受损的情况，并需要进一步研究恢复这些小动脉的扩张。
限制。
我们目前的研究存在需要讨论的局限性。首先，我们对颅骨完整的动物进行了激光多普勒扫描。激光对组织的穿透深度约为1mm，28岁SHRSP头骨厚约0.9mm；因此，该装置只能测量表层软脑膜循环中的流量。BCAS手术后大鼠的灌注减少表明，激光多普勒测量的是软脑膜动脉的灌注，而不是骨血流。这一评估血流的方法此前已由另一组发表(22). 其次，在异氟醚麻醉下对大鼠进行脑血流测量，这可能导致脑动脉扩张(64). 然而，我们通过以完全相同的方式治疗所有使用的大鼠来控制延迟效应。
赠款
这项工作得到了美国心脏协会拨款13GRNT1721000（给A.M.Dorrance）和14PRE19890001（给N.Matin）以及国家心脏、肺和血液研究所拨款P01-HL-070687（给W.F.Jackson）的支持。
披露
提交人未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。
作者贡献
N.M.构思和设计研究；N.M.、C.F.和J.M.D.-O.进行了实验；N.M.分析的数据；N.M.、W.F.J.和A.M.D.解释了实验结果；N.M.编制的数字；N.M.起草的手稿；N.M.、W.F.J.和A.M.D.编辑和修订手稿；N.M.、C.F.、W.F.J.、J.M.D.-O.和A.M.D.批准了手稿的最终版本。
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