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.2013年1月；16(1):55-63.
doi:10.1038/nn.3278。 Epub 2012年12月16日。

最小的中风：一条贯穿血管的闭塞会导致梗死和认知功能障碍

安迪·Y·施 1, 巴勃罗百叶窗, Philbert S Tsai先生, 贝斯·弗里德曼, 杰弗里·斯坦利, 帕特里克·D·莱登, 大卫·克莱菲尔德
附属公司

最小的中风：一条贯穿血管的闭塞会导致梗死和认知功能障碍

安迪·Y·施等。 自然神经科学. 2013年1月.

摘要

微梗塞存在于老年人和受伤的人脑中。它们的临床相关性存在争议，推测的后遗症从认知障碍到血管性痴呆不等。为了解决微出血的后果，我们使用可控的光学方法在大鼠皮层中形成单个穿透小动脉或小静脉的闭塞。单个微梗死，靶向覆盖全部或部分皮质柱，损害了基于大触须的行为任务的表现。此外，多条血管的靶向性导致了组织损伤，并在皮质间融合，尽管介入的穿透性血管明显通畅。闭经后服用美金刚胺，这是一种谷氨酸受体拮抗剂，可减少阿尔茨海默病的认知衰退，改善组织损伤和知觉缺陷。总的来说，这些数据表明微梗死可能导致认知功能下降。在缺血性损伤治疗中取得有限成功的策略，包括抗兴奋性毒性的治疗，可能会成功对抗血管性痴呆的进展性。

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数字

图1
图1。人和大鼠皮层微梗死的相似性
（a）老年人大脑皮层微梗死的组织学研究。梗死区内充满反应性星形胶质细胞，胶质纤维酸性蛋白（GFAP，棕色）染色。组织用苏木精（蓝色）复染。改编自Sofroniew和Vinters。（b）大鼠皮层单个穿透小动脉闭塞7天后可见的微梗死。用α-NeuN评估神经活性，用α-GFAP染色评估星形胶质细胞增生症。改编自百叶窗等。.
图2
图2。皮层血管的拓扑和流动动力学
（a）皮质血管系统的三维重建三从大鼠皮层采集的组织体积体内穿透小动脉（红色）深入皮质，供养深部微血管（白色），而穿透小静脉将血液回流至软脑膜表面（蓝色）。（b）从单个血管采集的红细胞速度和管腔直径的动态。灰色线条对应恒定的红细胞体积流量。
图3
图3。急性神经病理学与微梗死的生长
（a） 体内用双光子成像技术研究钙负载的体感皮层肢体区域的神经元活动2+指示剂OGB1-AM和星形胶质细胞特异性染料SR101。（b）[加利福尼亚州2+]刺激后肢诱发的单个2/3层神经元的反应。（c）可见单个穿透小动脉的闭塞会逐渐降低局部神经元的反应性。下部面板显示了作为闭塞后时间函数绘制的反应神经元比例。折线图表示为平均值±标准误差（与基线相比，n=4；*p=0.015）。（d）阻断单个穿透性小静脉可以逐渐降低局部神经元的反应性。下图显示了随着时间的推移，反应神经元的比例。（与基线相比，n=5；*p=0.014）。（e）同一颅骨窗（前肢）内的远端控制区也装有OGB1-AM，在后肢皮层闭塞后（n=4），神经元反应性没有丧失。（f）闭塞6小时后微梗死的组织学检查。组织缺氧，用α-缺氧探针鉴定™（每种血管类型中n=6），与微梗死核心内荧光素-dextran的内皮滞留重叠（黄色虚线）。（g）如碘化丙啶摄取所示，坏死细胞环勾画出微梗死边界（每种血管类型中有4种）。（h）炎症细胞的α-CD68染色（每种血管类型中有11种）。（i）皮层扩散性抑制波，以30μm/s的速度移动，观察对象为体内[加利福尼亚州2+]单个穿透小动脉闭塞后的成像（红色虚线）（左面板中的红色箭头）。加利福尼亚州2+30分钟后观察到波形。右侧面板中的插图（蓝色边框）显示了放大图像的时间进程。
图4
图4。大鼠皮层穿透性小动脉和小静脉闭塞引起的慢性微梗死
（a至c）单支血管闭塞导致的微梗死。每栏显示血管闭塞方法的动画（顶部）、闭塞前后目标血管的平面双光子图像（中部），以及闭塞后7天通过α-NeuN免疫组织化学评估组织活力。（d）单个穿透血管的微梗死体积与闭塞前红细胞体积流量的散点图。微梗死体积与流量相关；小动脉的R=0.8（n=11；p=0.0039），小静脉的R=0.7（n=8；p=0.049）。数据遵循幂律（拟合线）和体积φ（通量）n个其中，对于小动脉和小静脉，n分别为0.33±0.05（平均斜率±s.d.）和0.12±0.02。横杆显示每个血管组中所有数据点的平均值±s.e.m。（e）单个深部微血管损伤体积与闭塞前红细胞流量的散点图。纵横制显示平均值±s.e.m，不包括微出血量为零的数据点。
图5
图5。服用NMDAR拮抗剂减少孤立性微梗死体积
（a至c）两种NMDAR拮抗剂MK-801和美金刚（Mem）可减少微梗死体积。通过α-NeuN免疫组织化学评估，软脑膜表面以下800μm深度的梗死组织的代表性图像。（d）每个治疗组中单个穿透性小动脉闭塞导致的孤立性微梗死体积。条形图表示为平均值±标准差（对照组n=11、8和7，MK-801和美金刚分别；对照组**p=0.006，MK-8001，对照组**p=0.003）。各组间目标血管的闭包前红细胞体积流量无统计学差异（p=0.44）。（e）每个治疗组中单个穿透性小静脉闭塞导致的孤立梗死体积。（对照组、MK-801和美金刚的n分别为8、7和16；对照组与MK-801的***p＜0.0001，对照组与美金刚的***p＝0.002）。两组间目标血管的咬合前红细胞流量无统计学差异（p=0.51）。（f）在使用和不使用NMDAR拮抗剂的所有闭塞数据中，闭塞后5至7天微梗死半径的累积概率。红色和蓝色曲线分别对应于穿透小动脉和小静脉。请注意，通过拮抗剂治疗，微梗死的面积大大缩小。静音曲线是第2/3层微血管中红细胞速度的急剧下降，是与闭塞距离的函数，改编自西村等。; 数据显示为平均值（红色）±标准误差（灰色）。
图6
图6。触须初级感觉皮层单一穿透血管闭塞后的认知障碍
（a至c）缝隙交叉任务中大鼠行为总结。在短距离内，动物用鼻子检测到目标平台的存在（面板a）。在中间距离，动物伸出其大触须来探测平台（中间面板b）。在很远的距离上，平台是无法到达的，动物也无法穿过（面板c）。图片显示了在一次试验中试图接触目标平台的触须位置。（d）实验测试ON-目标中风的影响。（e） 后hoc组织学显示，单个穿透性小静脉闭塞后，局限于C2柱的微梗死。（f）正常情况下（黑色曲线）、微梗死后（红色曲线）和C2大触须切除后（蓝色曲线），每个间隙距离的成功交叉概率为0.95置信区间。（g）ON-目标队列的跨缺口赤字总结。条形图表示为平均值±s.e.m.（n=10；****p<0.0001，与正常条件相比，以及##p=0.008，与微梗死后相比）。（h至k）与正常条件相比，用于测试关闭目标冲程（n=3；*p=0.016）效果的控制实验，以及#与微梗死后相比，p=0.016）。
图7
图7。使用NMDAR拮抗剂美金刚胺降低单穿透血管闭塞后的认知功能障碍
（a）试验测试美金刚治疗后的靶向中风的效果。（b） 后hoc免疫组织化学显示，在阻断单个穿透性小静脉并进行治疗后，一个小的微梗死影响了部分C2柱。（c）正常情况下（黑色曲线）、微梗死加美金刚（红色曲线）和C2大弧菌切除（蓝色曲线）下，每个间隙距离的成功交叉概率为0.95置信区间。请注意，该动物只是轻微受损。（d）已治疗的、针对性队列的gap-cross缺陷总结。与正常条件相比，条形图显示为平均值±s.e.m（n=7；***p<0.0001），以及###与显微手术后相比，p=0.0006；将微梗死加美金刚与正常情况进行比较，计算出无显著性的p=0.1。（e）所有ON-目标闭塞病例、美金刚治疗的ON-目标阻塞病例和OF-目标对照病例的汇总图。注意，美金刚治疗后行为缺陷的大小显著减少，与皮质柱梗死的比例减少一致。（f）对所有组的跨间隙缺陷的总结表明，添加美金刚胺可显著降低ON-靶向闭塞的认知缺陷（OFF-靶向、ON-靶加美金刚和ON-靶分别为n=3,7,10；*p=0.037，**p=0.009）。
图8
图8。多个单一穿透性血管微梗死合并为扩大性梗死的可能性
（a）相互远离的单个穿透性血管闭塞形成孤立的微梗死。顶部面板显示了血管系统的宽视野视图，如体内双光子显微镜。闭塞血管的位置用蓝色圆圈标记，圆圈的面积接近预测的微梗死面积，并用字母表示目标血管类型（a=一个穿透小动脉，V=一个贯穿小静脉）。中间面板显示了闭塞后7天的实际微梗死边界，通过α-NeuN染色进行评估。底部面板显示预测的微梗死区域与实际的微梗死面积重叠。（b）邻近的多个穿透性血管闭塞合并成较大的梗死。（c）纵向成像显示介入性穿透血管内逐渐失去血流。在闭塞前采集的平面图像上，非流动血管段（红色）标记为时间的函数。（d和e）MK-801或美金刚胺可阻止微梗死的聚集。（f）各组间目标血管的咬合前红细胞流量无统计学差异。条形图表示为平均值±标准差（对照组n=7、3和6，分别为MK-801和Memantine；p=0.97）。（g）各组之间的最终微梗死体积在统计学上存在差异（与对照组相比，**p=0.0054和*p=0.023）.（h）对照组和药物治疗组的合并概率是与最近闭塞血管距离的函数。数据采用逻辑回归拟合，置信区间为0.95。（i）单支和多支血管闭塞产生的微梗死大小层次，以及NMDAR阻断剂的药理作用总结。
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