一氧化氮（NO）是一种在全身具有多种功能的信使分子。在大脑和外周神经系统中，NO表现出神经递质的许多特性；它与中风和神经退行性疾病相关的神经毒性、平滑肌的神经调节（包括蠕动）和阴茎勃起有关。NO还负责内皮衍生舒张因子活性调节血压。在巨噬细胞中，NO介导肿瘤和杀菌作用，正如NO合酶（NOS）抑制剂阻断这些作用的事实所表明的那样。神经元NOS和巨噬细胞NOS（163730）是不同的亚型（Lowenstein等人，1992年）。神经元和巨噬细胞形式在氧化酶中都不常见，需要几个电子供体：FAD（见610595）、黄素单核苷酸（FMN）、NADPH和四氢生物蝶呤。
Bredt等人（1991年）克隆了一氧化氮合酶神经元形式的cDNA，并研究了其表达。唯一序列相似的哺乳动物蛋白质是细胞色素P450还原酶。
Magee等人（1996年）使用PCR从大鼠阴茎RNA中克隆了一种新形式的神经元NOS。该NOS cDNA被称为PnNOS，即“阴茎神经元NOS”。测序显示，PnNOScDNA与大鼠小脑神经元NOS1相同，只是PnNOS102-bp插入，表明PnNOS是一种新的亚型。人类阴茎cDNA文库的PCR证实，该插入物存在于人类DNA的同一位置。重复RT-PCR显示，PnNOS是NOS1在大鼠阴茎、尿道、前列腺和骨骼肌中表达的唯一形式。PnNOS型也存在于大鼠小脑、肝脏和盆腔神经丛中，尽管其丰度低于较短的亚型。作者推测，PnNOS可能负责阴茎勃起期间一氧化氮的合成，并可能参与尿道、前列腺和膀胱张力的控制。
Wang等人（1997年）发现了一种在睾丸中表达的nNOS剪接变异体，该变异体编码1098个氨基酸的N末端截断蛋白。在CHO-K1细胞中表达后，该变体显示出钙依赖型一氧化氮合酶活性，其催化活性与全长nNOS相当。
Newton等人（2003年）在5素数非翻译区域内发现了一个插入89-bp的变体。阅读框架没有受到影响。该mRNA在一些组织中占nNOS转录物的5%至40%，在睾丸、大脑、骨骼肌和肺中富集。
NOS1 cDNA克隆包含不同的5素性末端外显子，这些外显子拼接到一个共同的外显子2上。通过基因组克隆和序列分析，Xie等人（1995年）证明，这些独特的外显子彼此之间的距离在300 bp以内，但通过一个长度至少为20 kb的内含子与外显子2分离。CpG岛吞噬下游的5-质体末端外显子。相反，大多数上游外显子位于CpG岛之外。此外，上游外显子包含GT二核苷酸重复序列。通过在转染的HeLa细胞中表达融合基因，Xie等人（1995年）表明，这两个外显子的表达受不同启动子的转录控制。然而，这些启动子的接近性增加了复杂相互作用可能参与调节这些位点NOS1基因表达的可能性。
Wang等人（1997年）确定，他们从睾丸分离的剪接变异体的启动子区域不包含典型的TATA和CAAT盒。它确实包含多种推测的顺式调控元件，包括那些与睾丸特异性基因表达有关的元件。
Newton等人（2003年）描述的一种常见变体，在启动子区域包含89-bp的插入，预计会形成干环二级结构。
Kishimoto等人（1992年）使用从大鼠小脑RNA制备的大鼠cDNA探针，从人类小脑cDNA文库中分离出人类一氧化氮合酶cDNA。这反过来又用于人-啮齿动物杂交细胞系DNA的Southern blot分析，以将NOS1基因映射到12q14-qter。Marsden等人（1993）通过荧光原位杂交将NOS1基因区域化为12q24.2。Xu等人（1993）使用荧光原位杂交将NOS1基因定位到12q24.2-q24.31。Lee等人（1995年）通过分析种间回交将同源基因分配给小鼠第5染色体。
Burnett等人（1992年）将NO合成酶定位于支配海绵体的大鼠阴茎神经元和阴茎动脉外膜层的神经丛。此外，他们还发现，小剂量的一氧化氮合酶抑制剂可消除电生理诱导的阴茎勃起。因此，他们确定一氧化氮是勃起功能的生理介质。
Kharazia等人（1994）发现纹状体中的所有神经元都对一氧化氮呈阳性反应。合成酶染色显示，他们的黄递酶也呈阳性。这两种活性在大多数皮层神经元中共存，但1%的黄递酶染色强烈的神经元缺乏可检测到的一氧化氮合酶水平。Kharazia等人（1994年）提出，这些单标记神经元（0.01%的皮层神经元）可能含有NOS的剪接变体或新的亚型。
Deans等人（1996年）发现OCT2（164176）转录因子与神经元NOS启动子区的下游5.1启动子结合，但与上游5.2启动子不结合。OCT2可以特异性地激活神经元细胞中神经元NOS的转录。
一氧化氮是通过神经型一氧化氮合酶在骨骼肌中合成的，一氧化氮合酶定位于快收缩纤维的肌膜。活动肌肉中NO的合成对抗收缩力。Brenman等人（1995年）表明，由于酶与肌营养不良蛋白（300377）的结合，NOS1与骨骼肌膜分离，该蛋白在杜氏肌营养不良症（DMD；310200）中突变。肌营养不良蛋白复合物与含有GLGF基序的NOS1的N末端结构域相互作用。患有DMD的人类和mdx小鼠都表现出NOS1蛋白的选择性丢失和肌肉膜的催化活性，这表明肌营养不良蛋白的新作用和信号酶定位于肌细胞膜。Brenman等人（1995年）推测，NOS1的异常调节可能有助于DMD快收缩肌纤维的优先变性。
一氧化氮合酶的神经元亚型在哺乳动物骨骼肌中高度表达。由于NO部分通过拮抗交感血管收缩作用参与收缩骨骼肌血流量的局部代谢调节，Thomas等人（1998年）假设骨骼肌中的NOS1是NO介导收缩肌交感血管紧缩抑制作用的来源。Thomas等人（1998年）发现，在mdx小鼠（DMD模型中，肌营养不良蛋白缺乏导致骨骼肌中NOS1的表达大大降低）中，骨骼肌收缩减弱α肾上腺素能血管收缩的正常能力是有缺陷的。在缺乏NOS1编码基因的突变小鼠中也获得了类似的结果。总之，这些数据表明NOS1在活动骨骼肌中α-肾上腺素能血管收缩的局部代谢抑制中具有特定作用。
Sander等人（2000年）证明了小鼠观察结果与儿童Duchenne肌营养不良症的相关性。他们报告说，NOS1通过减弱血管收缩剂对α肾上腺素能受体激活的反应，为锻炼骨骼肌提供的保护机制在杜氏肌营养不良儿童中是有缺陷的。在肌营养不良的运动期间，血管收缩剂对反射交感神经激活的反应（以肌肉氧合减少来衡量）并没有减弱。相反，这种保护机制在健康儿童和多发性肌炎或肢体肌肉营养不良患者中是完整的，这两种肌肉疾病都不会导致神经型一氧化氮合酶的丢失。在小鼠和人类骨骼肌中，肌营养不良蛋白缺乏会导致神经型一氧化氮合酶的丢失，而神经型一氧化氮合成酶通常定位于肌膜，作为肌营养不良素-糖蛋白复合物的一部分。Sander等人（2000年）的临床观察表明，运动人体骨骼肌中无对抗性的交感神经血管收缩可能是导致DMD发病的血管机制。
百草枯是一种肺毒物，通过与细胞黄递酶的氧化还原循环产生毒性，从而提高细胞内的超氧化物水平。一氧化氮合酶参与百草枯诱导的肺损伤。理论上，NO与百草枯产生的超氧物反应生成过氧亚硝酸盐毒素。Day等人（1999年）询问NOS是否可以替代百草枯黄递酶，并重新研究了NO/超氧化物反应是有毒还是有保护作用的问题。他们表明，神经元NOS具有百草枯黄递酶活性，该活性与NO形成呈负相关；百草枯诱导的内皮细胞毒性可被防止NADPH氧化的NOS抑制剂减弱，但不会被不这样做的NOS的抑制剂减弱；百草枯抑制内皮源性而非一氧化氮诱导的主动脉环舒张；百草枯诱导的细胞毒性在细胞因子激活的巨噬细胞中增强，其方式与其阻断NO形成的能力相关。这些数据表明，NOS是一种百草枯黄递酶，这种氧化还原活性化合物的毒性包括NO-相关活性的丧失。
Kuo等人（2000年）利用海胆配子表明，一氧化氮合酶在精子中的浓度很高，并且在顶体反应激活后很活跃。在授精后的几秒钟内，卵子中的硝基抑制素明显增加，并先于受精的钙脉冲。微量注射一氧化氮供体或重组一氧化氮合酶可以重现卵子激活的过程，而之前注射的氧合血红蛋白（一种生理性一氧化氮清除剂）可以阻止受精后卵子的激活。Kuo等人（2000年）得出结论认为，一氧化氮合酶和一氧化氮相关生物活性满足卵子激活剂的主要标准：它们存在于适当的位置，在适当的时间激活，并且对于成功受精来说是必要的和充分的。他们认为一氧化氮可能是卵子或卵母细胞的普遍激活剂。
Gu等人（2002年）报告了Nos1在小鼠脑缺血模型中激活基质金属蛋白酶-9（MMP9；120361）。对野生型动物中风后缺血皮层的免疫化学分析显示，激活的Mmp9与神经元内的Nos1共定位。在Nos1缺失小鼠或接受NOS抑制剂治疗的野生型小鼠中风后，Mmp9的激活被取消。生化分析和质谱分析表明，MMP9的活化是由NOS1通过MMP9活性位点内锌（2+）-配位半胱氨酸的S-亚硝基化而启动的。进一步氧化会导致残留物不可逆地改性为亚硫酸或磺酸。Gu等人（2002年）指出，S-亚硝基化对蛋白质功能的调节可能起到类似磷酸化或乙酰化的翻译后修饰作用。
Raoul等人（2002）表明，Fas（134637）是死亡受体家族的一员，通过p38激酶（600289）介导的nNOS的转录上调，特异性地触发运动神经元中的细胞死亡。ASK1（602448）和Daxx（603186）在Fas信号通路中作用于p38的上游。作者还表明，运动神经元细胞死亡需要NO途径和经典FADD（602457）/caspase-8（601763）细胞死亡途径的协同激活。在其他细胞类型中未发现Fas/No通路参与的证据。表达肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400）连锁SOD1（147450）突变的转基因小鼠的运动神经元对Fas/NO通路激活的敏感性增加。Raoul等人（2002年）强调，这种信号通路是运动神经元特有的，并认为这些细胞通路可能导致ALS中运动神经元的丢失。
Khan等人（2004年）使用均质小鼠心脏制剂证明黄嘌呤氧化还原酶（XDH；607633）和Nos1共免疫沉淀并在心肌肌浆网中共定位。Nos1（而非Nos3；163729）的缺乏导致Xdh介导的超氧物生成显著增加，进而通过Xdh抑制可逆地抑制心肌兴奋-收缩耦合。Khan等人（2004年）得出结论，NOS1通过与XDH的相互作用具有直接抗氧化机制。
在大鼠暴露于缺氧条件（8%氧气）下后，Ward等人（2005年）发现主动脉、肠系膜小动脉、肺动脉、大脑和隔膜中的Nos1蛋白增加。低氧培养（1%氧气）后，人主动脉平滑肌细胞中NOS1表达增加。缺氧暴露大鼠主动脉段内皮剥脱后，Ca（2+）依赖性NOS活性增加。抑制NOS1可增强缺氧暴露大鼠的内皮剥脱的主动脉环和肠系膜小动脉的收缩反应，而正常大鼠则无此作用。人类细胞表达的低氧诱导mRNA包含一种新的5-质体UTR，转基因小鼠在5-质体UTR和紧邻5-质体侧翼区域的控制下拥有一个报告基因，在主动脉、肠系膜小动脉、肾乳头和大脑中暴露于低氧后，报告基因表达。Ward等人（2005年）得出结论，这种低氧反应性NOS1启动子可引起快速翻译，并与参与组成型和细胞限制型NOS1表达的NOS1基因启动子不同。
Kobayashi等人（2008年）利用小鼠模型证明，在许多神经肌肉疾病中看到的过度运动诱导的疲劳反应与肌肉产生的比力损失不同，骨骼肌中nNOS的肌膜放大信号需要在轻度运动后保持活动。Kobayashi等人（2008年）表明，nNOS-null小鼠没有肌肉病理学，运动后没有肌肉特异性力量损失，但确实表现出轻度运动的过度疲劳反应。在肌膜nNOS定位错误的小鼠模型中，只有通过药物增强cGMP信号，才能缓解长期不活动，cGMP是由轻度运动时一氧化氮信号反应期间肌肉nNOS激活引起的。这些发现表明，轻度运动后过度疲劳反应的机制是肌膜放大的nNOS缺乏收缩诱导信号，从而减少轻度运动后供应活动肌肉的血管中cGMP介导的血管调制。在大量不同肌病患者的活检中，肉瘤膜nNOS染色降低，表明疲劳是一种常见机制。Kobayashi等人（2008年）得出结论认为，轻度运动后过度疲劳反应的患者对旨在改善运动诱导信号的治疗策略的反应将出现临床改善。
神经元NOS通过与α-1-同营养素（SNTA1；601017）直接结合并与肌营养不良蛋白相互作用定位于肌膜。Finanger Hedderick等人（2011年）对161例后天性和非肌萎缩蛋白遗传性神经肌肉疾病患者进行了回顾性研究，发现70例（43%）患者的肌膜nNOS染色异常。其中包括42%的遗传性肌病患者，包括59%的未明确的先天性肌病；25%的获得性肌病患者，主要是炎症性肌病；57%的失神经患者，主要是脊髓性肌萎缩（SMA；253300）；93%患有张力减退，其中大多数可能患有不明原因的单基因疾病。研究结果表明，在广泛的神经肌肉疾病中可以观察到nNOS定位错误，与主要原因无关。肌膜nNOS染色异常与运动状态受损和/或肌肉功能受损之间存在显著相关性。两种肌肉萎缩小鼠模型，即服用高剂量类固醇的小鼠模型和短期饥饿的小鼠模型，均显示nNOS的肌膜染色缺失或严重减少，即使蛋白水平没有降低，且活动性保持，这表明分解代谢应激可能与nNOS肌膜丢失有关。然而，没有肌肉萎缩的冬眠松鼠的肌肉组织显示，肌膜nNOS保持不变，表明存在复杂的调节。该报告表明，nNOS定位错误在继发性病理生理过程中发挥作用，并提示nNOS的保存可能对维持肌肉内环境稳定具有重要意义。
待确认的关联
帕金森病（PD；168600）是一种神经退行性疾病，可导致黑质多巴胺能神经元选择性丢失。抑制神经元NOS（nNOS）和诱导型NOS（iNOS）已被证明在暴露于MPTP（一种多巴胺能神经毒素，与农药百草枯类似）引起的PD模型中产生神经保护作用。Levecque等人（2003年）对法国农业工人健康保险组织登记的209名PD患者和488名欧洲对照进行了基于社区的病例对照研究。观察到与iNOS第22外显子G-to-a多态性相关，即iNOS 22（AA携带者OR为0.50；95%CI为0.29-0.86；p=0.01），与nNOS第29外显子T-to-C多态性有关，即nNOS 29（T等位基因携带者OR1.53；95%CI 1.08-2.16；p=0.02）。在nNOS的外显子18（称为nNOS 18）中没有观察到T到C多态性。此外，还发现nNOS多态性与当前和/或过去吸烟有显著交互作用（nNOS 18，p=0.05；nNOS 29，p=0.04）。Levecque等人（2003年）认为NOS1可能是PD的修饰基因。
婴儿肥厚性幽门狭窄（IHPS；179010）的特征是幽门肌肉组织肥大和胃出口梗阻，与NOS1的表达改变有关。Saur等人（2004年）研究了16名患有IHPS的德国婴儿和9名德国对照婴儿幽门组织中NOS1基因表达改变的分子机制。在IHPS患者中，甘油醛-3-磷酸脱氢酶归一化后的定量RT-PCR（GAPD；138400）显示NOS1总mRNA表达显著降低，主要影响外显子1c。外显子1f的表达显著增加，表明NOS1 mRNA变异具有代偿性上调。对16例IHPS患者和81名对照者的DNA样本进行NOS1外显子1c启动子突变和SNP分析。外显子1c的5素侧翼区测序显示16个IHPS组织中有3个发生突变，而81个对照组仅显示野生型序列。外显子1c启动子区（163731.0001）A-84G-A SNP A等位基因（rs41279104）的携带者发生IHPS的风险增加（比值比，8.0；95%可信区间，2.5-25.6）。报告基因检测显示突变的启动子活性没有变化，但-84G-A SNP的A等位基因的活性下降了约30%（p小于0.001）。Saur等人（2004）将他们的发现解释为，NOS1外显子1c调控区的基因改变影响基因的表达，并有助于IHPS的发病机制。相反，Lagerstedt-Robinson等人（2009年）在82名瑞典患者和80名对照组中发现rs41279104与婴儿肥厚性幽门狭窄之间没有关联。对照组A等位基因频率为29%。
Reif等人（2006年）将NOS1作为精神分裂症（见181500）和双相情感障碍（125480）的候选基因进行了研究，因为该基因位于这两种疾病的主要连锁热点，并且一氧化氮是内源性精神病发病机制中有希望的候选分子。Reif等人（2006年）检测了195名慢性精神分裂症患者、72名双相I型患者和286名对照者的5个NOS1多态性和一个单倍型，该单倍型由位于基因转录控制区（G-84A和VNTR）的2个功能多态性组成。单标记关联分析表明，外显子1c启动子多态性（G-84A）与精神分裂症有关，而同义编码区多态性与疾病无关。重复多态性的长启动子等位基因与较轻的精神病理学相关。该单倍型也与精神分裂症显著相关。Reif等人（2006年）认为NOS1的调节性多态性有助于精神分裂症的遗传风险。
关于NOS1基因变异与贲门失弛缓症之间可能关联的讨论，见163731.0002（见200400）。
神经元一氧化氮合酶靶向性破坏的小鼠表现出大体正常的外观、运动活动、繁殖、长期增强和长期抑郁。NOS1缺乏小鼠对大脑中动脉结扎后的神经卒中损伤具有抵抗力。Nelson等人（1995年）报告说，NOS1基因敲除小鼠的攻击性行为和过度、不适当的性行为大幅增加。初步观察表明，雄性NOS1缺陷小鼠具有慢性攻击行为，而在NOS1缺乏雌性小鼠或野生型雄性或雌性共同饲养的小鼠中不明显。提出了观察结果和人类行为的相关性。
在心脏，一氧化氮抑制L型钙通道，但刺激肌浆网钙释放，从而对心肌收缩力产生可变影响。Barouch等人（2002年）证明，特定一氧化氮合酶亚型的空间限制调节着这一过程。内皮型一氧化氮合酶（NOS3）定位于小窝，与β肾上腺素能受体和L型钙通道的分隔使一氧化氮能够抑制β肾上腺素能诱导的肌力作用。然而，神经型一氧化氮合酶（NOS1）以心肌肌浆网为靶点。NO刺激体外通过ryanodine受体（RYR2；180902）释放肌浆网钙表明NOS1对收缩力有相反的促进作用。Barouch等人（2002年）证明，由于肌浆网钙释放的相应变化，Nos1缺陷小鼠抑制了肌力反应，而Nos3缺陷小鼠增强了收缩力。Nos1-/-和Nos3-/-小鼠都出现了与年龄相关的肥大，尽管只有Nos3--/-小鼠患有高血压。Nos1/3-/-双敲除小鼠具有抑制的β-肾上腺素能反应和显著心室重构的附加表型。因此，NOS1和NOS3对心脏结构和功能的影响是独立的，在某些情况下是相反的。
Wehling-Henricks等人（2005年）生产了肌营养不良蛋白（300377）缺乏的mdx小鼠，其心肌中有NOS1转基因表达。转基因的表达阻止了mdx小鼠进行性心室纤维化，并大大减少了心肌炎。动态mdx小鼠的心电图（ECG）显示出DMD患者特有的心脏异常。所有这些mdx小鼠的心电图异常都通过NOS1转基因表达得到改善或纠正。此外，通过NOS1转基因表达，mdx心脏自主功能缺陷（表现为心率变异性降低）显著减少。Wehling-Henricks等人（2005年）得出结论，他们的发现表明，营养不良心脏增加NO生成可能具有治疗价值。
Hurt等人（2006年）指出，除了主要的nNos-alpha亚型外，选择性剪接还产生催化活性的nNos-beta和催化活性的nNos-gamma。他们发现，nNos-beta在缺乏nNos-alpha的小鼠中保持了正常的勃起功能，尽管刺激反应特征降低，对NOS抑制剂的敏感性增加。