线粒体和线粒体：细胞死亡控制的阴阳

摘要

介绍

线粒体主要负责通过线粒体内膜的氧化磷酸化生成ATP。由于心脏的高能量需求，线粒体至少占心肌细胞体积的30%¹线粒体在坏死和凋亡中也起着核心作用，可以迅速从维持收缩的能量来源转变为促进细胞死亡的细胞器。作为对环境变化的响应，ATP合成受到干扰，线粒体可能产生过多的活性氧物种（ROS），并释放参与细胞死亡途径的蛋白质。有趣的是，细胞已经发展出一种防御异常线粒体的机制，这种机制会对细胞造成伤害。这种机制包括选择性隔离和随后功能失调的线粒体的降解，然后再激活细胞死亡。这是通过线粒体自噬或有丝分裂发生的。

自噬是一个进化上保守的过程，负责通过溶酶体途径降解细胞质中的成分²当细胞接收到启动自噬的信号时，就会形成一层称为吞噬细胞的膜(图1)。最初的吞噬细胞形成或成核需要组装由BECLIN1、空泡蛋白分选34（VPS34）和VPS15组成的复合物^三膜的后续膨胀由两个泛素样结合系统LC3和ATG12-ATG5介导，这两个系统促进ATG16L复合物的组装以及LC3与磷脂酰乙醇胺的结合^4，5吞噬细胞膨胀，直到其边缘围绕目标融合，形成一种称为自噬体的双层膜结构。接下来，自噬体与溶酶体融合，内容物被溶酶体酶降解².

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图1

诱导自噬。BCL-2/BCL-X_L（左）通过结合BECLIN1和AMBRA1来防止自噬的诱导。BH3-only蛋白的置换导致BECLIN1-VPS34-VPS15复合物激活和吞噬细胞成核。膜的延伸需要两个泛素样结合系统：ATG12-ATG5-ATG16L，LC3-I与磷脂酰乙醇胺（PE）结合形成LC3-II。自噬体成熟后，与溶酶体融合，降解货物。（插图来源：Ben Smith）。

自噬最初被认为是一个非选择性过程，自噬体随机吞噬细胞溶质。然而，现在很清楚，自噬是专门针对入侵细菌的⁶，蛋白质聚集体⁷以及线粒体等细胞器⁸和ER⁹因此，自噬是细胞中非常重要的质量控制机制，尤其是在有丝分裂后的细胞，如心肌细胞中。

有趣的是，线粒体可以激活细胞死亡和有丝分裂，这是细胞中两种相反的力量，以响应相同的刺激。这些是高度调节的过程，两者之间的微妙平衡决定了细胞是存活还是死亡。目前，确定线粒体和有丝分裂在各种心血管疾病中的作用是一个非常有趣的领域。在缺血/再灌注和心力衰竭期间，了解功能失调的线粒体和有丝分裂如何促进心肌细胞存活和死亡的重要性日益明显。这篇综述强调了线粒体在细胞死亡和线粒体自噬中的作用，并讨论了我们目前对这些过程在细胞中如何调节的理解。

线粒体与细胞死亡

线粒体是细胞死亡的重要调节器，对许多不同的应激信号作出反应，包括生长因子丢失、缺氧、氧化应激和DNA损伤。细胞死亡程序的转换是通过BAX和/或BAK使线粒体外膜渗透，或通过线粒体内膜中线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放来介导的(图2)。BAX/BAK对外膜的渗透导致细胞色素等促凋亡蛋白的释放c（c）、SMAC/DIABLO、凋亡诱导因子（AIF）和核酸内切酶G（EndoG）激活凋亡¹⁰相反，mPTP的开放导致溶质和水迅速涌入线粒体基质，质子梯度崩溃，ATP合成中断。这种内流导致内膜肿胀，最终外膜破裂，最终导致坏死细胞死亡。这两种形式的细胞死亡都受到线粒体的高度调节，并与I/R、心肌病和充血性心力衰竭等病理学中心肌细胞的丢失有关^11-14.

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图2

线粒体膜通透性的机制。A。抗凋亡BCL-2家族蛋白，如BCL-2和BCL-X_L（左），抑制BAX/BAK介导的线粒体外膜通透性。BAX/BAK激活导致细胞毒蛋白的释放，减缓DYm的丢失，并最终导致细胞凋亡。B。mPTP的打开导致溶质和水的快速涌入，从而导致Dym的消散、内膜膨胀和随后的外膜破裂。外膜的破坏会将细胞毒性蛋白释放到细胞溶质中，导致坏死细胞死亡。抗凋亡BCL-2蛋白也可以阻止mPTP的开放，而促凋亡蛋白如Bax可以增强mPTP开放。

ER Ca的调节²⁺BCL-2蛋白的流量和代谢

钙的释放²⁺从内质网通过三磷酸肌醇（IP3）受体是启动凋亡的另一个关键事件。线粒体与内质网密切相关，钙的主要部分²⁺释放到胞浆中的物质被线粒体吸收³⁹.线粒体钙²⁺缓冲两者可以保护细胞免受钙的细胞毒性作用²⁺并激活线粒体基质中的几个关键酶以提高ATP的生成³⁹然而，过量的钙²⁺线粒体摄取钙²⁺mPTP过载和断开²⁷.钙水平²⁺储存在内质网中，并在应激期间通过伸展释放，决定线粒体随后吸收多少。BCL-2蛋白也定位于内质网并调节钙²⁺平衡。BCL-2和BCL-X_L（左）抑制促凋亡钙²⁺通过减少ER Ca从ER发出信号²⁺储存，从而减少钙²⁺应力释放^40，41或者，BCL-2可以直接与IP3受体相互作用，抑制IP3介导的ER-Ca²⁺释放⁴²相反，ER定位的BAX和BAK升高静息ER-Ca²⁺储存并触发ER Ca释放²⁺在压力下进入胞浆^40，43此外，BH3-only蛋白NIX定位于ER/SR，与钙增加有关²⁺ER/SR释放，导致心肌细胞mPTP开放⁴⁴因此，促凋亡BCL-2蛋白通过直接引起线粒体通透性和间接增加内质网钙释放以供线粒体随后摄取来促进细胞死亡。

研究表明，抗凋亡BCL-2家族蛋白也可以通过调节线粒体生物能量来影响细胞存活。BCL-X池_L（左）定位于线粒体基质，与F的β亚单位相互作用₁F类₀ATP合成酶和防止质子泄漏^45，46由于质子泄漏减少了ATP酶的可用质子，减少这种泄漏可以提高线粒体ATP合成的效率。这种积极的能量变化可能会增加对缺氧等应激源的抵抗力。类似地，Perciavalle等人报告说，Mcl-1定位于不同的线粒体位置，在那里它表现出不同的功能⁴⁷线粒体外膜上的Mcl-1具有抗凋亡活性并维持线粒体的完整性，而基质中的Mcl-1在F₁F类₀ATP合酶低聚物。

BCL-2家族蛋白对自噬的调控

BCL-2和BCL-X_L（左）也是通过与BECLIN1相互作用的自噬负调控因子⁴⁸(图1)。虽然BECLIN1包含BH3结构域，但它不作为促凋亡蛋白发挥作用⁴⁹相反，它参与自噬体成核。He等人最近报道，空腹和运动诱导的心肌自噬都需要破坏BCL2-BECLIN1复合物，而表达无法与BECLIN1分离的突变BCL-2的敲除小鼠无法诱导自噬⁵⁰BCL-2还通过与AMBRA1（BECLIN1调节的自噬中的激活分子）相互作用抑制自噬⁵¹.AMBRA1激活吞噬细胞成核所需的BECLIN1-VPS34-VPS15复合物⁵²在自噬诱导过程中，BCL-2释放BECLIN1和AMBRA1，以启动吞噬细胞的形成。BECLIN1与BCL-2/BCL-X的相互作用_L（左）可被BH3-唯一蛋白质破坏以激活自噬^53，54然而，目前尚不清楚是什么机制触发了AMBRA1与BCL-2的分离。

BCL-2家族蛋白也可以通过ER-Ca调节自噬²⁺商店。用细胞内Ca处理细胞²⁺-活化剂导致自噬增加，而自噬被ER靶向的BCL-2抑制⁵⁵类似地，Brady等人证明，ER/SR靶向BCL-2通过消耗ER/SR Ca负向调节饥饿介导的自噬²⁺HL-1心肌细胞中的含量而不是通过与BECLIN1的直接相互作用⁵⁶.

BNIP3和NIX/BNIP3L最初被鉴定为促凋亡的BH3-唯一蛋白质，通过线粒体外膜的通透性导致细胞死亡^57-59虽然现在已经知道它们可以激活凋亡和有丝分裂，但也很明显，这是两个不同的过程，在不同的环境中独立激活。例如，NIX/BNIP3L对于通过有丝分裂去除网织红细胞中的线粒体至关重要^60，61类似地，BNIP3是包括心肌细胞在内的细胞中有丝分裂的有力诱导剂^8，24在缺乏BAX和BAK的细胞中，BNIP3的过度表达导致在缺乏线粒体外膜通透性的情况下有丝分裂增加⁶²有趣的是，我们发现破坏BNIP3介导的有丝分裂对其促凋亡活性没有影响⁹这表明BNIP3和NIX具有调节线粒体自噬的双重功能^24，60，63和细胞死亡^57-59目前尚不清楚BNIP3和NIX在什么条件下从有丝分裂调节器转换为线粒体死亡前蛋白。

p53对细胞死亡和自噬的调控

p53抑癌蛋白调节细胞凋亡和自噬。p53通过调节基因表达和直接作用于线粒体而诱导细胞死亡。在正常情况下，p53通过E3泛素连接酶MDM2维持在低水平，该酶以p53为靶点，通过蛋白酶体降解p53⁶⁴为了应对诸如缺氧或DNA损伤等应激，细胞中的p53水平增加。核p53反式激活几个促凋亡基因，包括Bax公司⁶⁵，贝克^65，66，诺克斯⁶⁷和彪马⁶⁸，同时抑制抗凋亡的转录Bcl-2、Bcl-X_L（左）、和Mcl-1型^66，69，70一部分p53也转位到线粒体，通过与BCL-2家族蛋白的相互作用促进线粒体膜的通透性。据报道，p53可直接与BAX结合并激活BAX⁷¹和BAK 72，并抑制BCL-2/BCL-X_L（左）⁷³越来越多的证据表明，p53在应激诱导的心脏细胞凋亡中起着重要作用。研究发现，心脏对缺血的反应中，p53上调⁷⁴，氧化应激⁷⁵和蒽环类接触⁷⁶此外，p53缺乏小鼠对蒽环素诱导的心肌细胞凋亡和心力衰竭的敏感性降低⁷⁷和心肌特异性缺失Mdm4型，与百万平方米，导致p53水平升高和扩张型心肌病的发展⁷⁸.

p53根据环境和亚细胞定位在调节自噬中发挥双重作用。在正常情况下，细胞质p53抑制自噬的诱导。Tasdemir等人最初报告称，基因缺失、敲除或抑制p53可诱导细胞自噬，这表明细胞质p53发挥自噬阻遏物的作用⁷⁹为了应对营养剥夺等代谢应激，核p53结合到诱导自噬的多个基因的启动子区域。这些靶基因的许多产物，如AMPK、结节性硬化蛋白2和倍半胱天冬氨酸1/2，汇聚在mTOR途径上^80，81.mTOR是自噬的负调控因子，抑制该途径可导致自噬诱导。Zhang等人最初发现，p53通过抑制mTOR通路在葡萄糖剥夺期间激活自噬⁸²相反，在缺氧期间，核p53通过抑制BNIP3的表达来减少自噬⁸³此外，Hoshino等人发现，核p53减弱了缺血心脏中的自噬和有丝分裂，从而导致受损线粒体的积聚和心肌损伤的增加⁸⁴总的来说，这些研究表明，p53在正常情况下抑制自噬，而作为对应激的反应，p53可以诱导或抑制自噬。

PINK1/Parkin通路对线粒体的调节

线粒体损伤通常导致同一细胞内线粒体吞噬和线粒体凋亡/通透性激活。为了防止细胞死亡，受损的线粒体被自噬体隔离，并在细胞凋亡或坏死触发前降解。梗死边缘区的电子显微镜（EM）分析显示，心肌梗死后8小时，10%的自噬体含有线粒体，而对照小鼠的自噬体中未发现线粒体⁸⁴.EM还显示许多自噬体含有以下线粒体体外输入/输出²⁴PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）/Parkin通路在调节细胞的有丝分裂中很重要。线粒体吞噬只能通过自噬体选择性地去除功能失调的线粒体。E3泛素连接酶Parkin在基础条件下主要是细胞溶质，但在线粒体膜电位（Δψm）丧失后迅速移位到线粒体(图3)^85，86Parkin随后促进线粒体蛋白质的泛素化，这是有丝分裂的信号⁸⁷迄今为止，线粒体上仅鉴定出四种Parkin底物；VDAC1型⁸⁷，线粒体1/2^88，89和MIRO⁹⁰.

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图3

有丝分裂的调节。受损线粒体在有丝分裂前经历DRP1介导的分裂。线粒体膜电位降低导致PINK1积聚，随后E3泛素连接酶Parkin招募到线粒体。Parkin促进线粒体膜中蛋白质的泛素化，靶向受损的线粒体，通过自噬体清除。健康的线粒体片段将经历由MFN1/2和OPA1介导的融合。（插图来源：Ben Smith）。

丝氨酸/苏氨酸激酶PINK1在传递Δψm崩溃到Parkin中起着核心作用。由于PINK1被线粒体蛋白酶快速导入并裂解，然后被蛋白酶体降解，所以在Δψ）m完整的线粒体上发现PINK10的水平很低^91-93Δψm崩溃后，PINK1的导入和降解被阻断，PINK1积聚在线粒体外膜上。研究表明，PINK1的表达对于Parkin向去极化线粒体募集是必要的^92，94然而，目前尚不清楚PINK1在线粒体外膜上的积累是如何导致Parkin的募集和激活的。根据实验结果，提出了三种不同的模型。首先，有人认为PINK1直接与Parkin相互作用，从而将其锚定在线粒体上^95，96另一个模型表明PINK1直接磷酸化Parkin，导致其活化^95，97或者，PINK1可以磷酸化线粒体上的Parkin底物，从而增加其对Parkin的亲和力⁹⁰相比之下，其他研究发现Parkin的功能不需要PINK1^98-100需要进一步研究来阐明PINK1和Parkin在有丝分裂中的关系。

迄今为止，已鉴定出的PINK1底物很少，只有一种与线粒体有关。非典型的Rho-GTPase MIRO通过连接线粒体和微管在细胞内线粒体的运动中起重要作用¹⁰¹Wang等人报告说，PINK1对MIRO的磷酸化以Parkin依赖的方式激活MIRO蛋白酶体降解⁹⁰这支持了PINK1/Parkin途径干扰细胞中受损线粒体的运动，从而将其与健康线粒体池分离以进行有丝分裂的观点。神经元细胞的存活取决于线粒体从细胞体到轴突末端的有效运输，与此不同，心肌细胞中的线粒体没有表现出显著的运动性¹⁰²有趣的是，MIRO在心脏和骨骼肌中高度表达¹⁰³MIRO在PINK1/Parkin介导的心肌细胞有丝分裂中起什么作用将非常有益。

PINK1和Parkin在心脏高度表达，^104，105最近的研究为其在心肌中的功能作用提供了一些见解。Billia等人报告称，PINK1蛋白水平在终末期人类心力衰竭中显著降低¹⁰⁴PINK1缺乏的线粒体降低了氧化能力，这与两个月大时心脏功能障碍和肥大的发展有关¹⁰⁴此外，帕金被发现在缺血预适应（IPC）中对线粒体的清除起着重要作用，帕金缺乏的小鼠对IPC具有抵抗力¹⁰⁶我们还发现BNIP3介导的有丝分裂与Parkin向线粒体的易位有关¹⁰⁷.

选择性吞噬通过自噬适配器/受体介导

以前，自噬被认为是一种基本上非选择性的途径，意外地将包括线粒体在内的物质隔离在胞质溶胶中，但最近的证据表明，自噬体携带选择性货物。直到最近，还不清楚用什么信号或标签来靶向特定的线粒体以通过自噬途径去除。线粒体上自噬衔接蛋白和自噬受体的最新鉴定为这一过程提供了重要的新见解。目前，有实验证据表明哺乳动物细胞选择性有丝分裂至少有两种不同的机制(图4).

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图4

通过自噬适配器或自噬受体去除线粒体。A。p62蛋白与线粒体上的泛素化蛋白相互作用。然后，通过p62和LC3之间的相互作用，自噬体选择性地隔离复合物。B。线粒体上的自噬受体（如Bnip3和Nix）与自噬体上的LC3直接相互作用。（插图来源：Ben Smith）。

线粒体与线粒体生物发生的相互作用

毫不奇怪，有丝分裂与线粒体生物发生密切相关。研究表明，有丝分裂有能力清除细胞中的大多数线粒体。事实上，过度表达PINK1或Parkin的细胞可以在24-96小时内降解所有线粒体，以应对线粒体解偶联剂的治疗^86，92因此，对于细胞来说，迅速替换线粒体是很重要的，线粒体是通过有丝分裂去除的。线粒体具有重要的储备能力，可根据需要加以利用¹²²为了应对适度的有丝分裂，心肌细胞可以利用其线粒体储备来维持能量生产，而不会影响收缩力。然而，在缺乏线粒体生物发生的情况下，过度的有丝分裂将导致剩余线粒体中的生物能量储备耗尽，进而导致细胞死亡。

转录辅激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物1α（PGC-1α）是线粒体生物发生的主要调节因子¹²³当线粒体生物发生显著增加时，PGC-1α在小鼠心脏出生时被诱导^123，124研究发现，禁食与有丝分裂增加有关¹²⁵以及心脏组织中PGC-1α的快速上调¹²³此外，Parkin也被证明是有丝分裂和线粒体生物发生的中心调节器。Shin等人最近确定PARIS（ZNF746）是一种KRAB和锌指蛋白，是Parkin底物¹²⁶PARIS通过结合PGC-1α启动子中的胰岛素反应序列来抑制PGC-1 a的表达。Parkin的激活促进PARIS的降解和随后PGC-1α转录的激活。尽管已经证明帕金调节心肌细胞的有丝分裂^106，107，Parkin是否通过心脏PARIS调节线粒体生物发生尚待确定。

线粒体动力学与细胞死亡和线粒体吞噬整合

线粒体的分裂和融合受几种不同的GTPase调控。线粒体外膜融合受线粒体线粒体线粒体线粒体膜线粒体膜1和线粒体膜2（MFN1和MFN2）调节，而视神经萎缩蛋白1（OPA1）促进线粒体内膜融合^127，128线粒体裂变受动力相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）调节^129，130这些蛋白质在心脏中高度表达^131-134.删除图纸1胚胎致死，心肌细胞图纸1空胚收缩力降低¹³⁵DRP1功能缺陷也与婴儿早期死亡率和心肌病相关^136，137线粒体组装调节因子（MARF）或OPA1融合蛋白的敲除导致心肌病的发生果蝇属 ¹³⁸这些研究表明功能性线粒体动力学对正常心脏和线粒体功能很重要。

重要的是，线粒体动力学通过尚未完全了解的机制影响细胞死亡，目前尚不清楚线粒体断裂是发病的原因还是后果。线粒体分裂抑制减轻神经退行性疾病和心血管疾病模型中的疾病进展^{132，139，140}研究发现DRP1介导的线粒体过度分裂导致凋亡细胞死亡^141-143线粒体分裂与促凋亡BAX的激活和线粒体外膜的通透性发生在同一时间框架内。此外，在细胞凋亡开始时，DRP1与BAX共同定位在线粒体膜上¹⁴¹然而，BAX/BAK依赖性凋亡并不需要分裂，抑制DRP1只会延迟细胞死亡^143，144已经发现抑制裂变机制部分地阻止细胞色素c（c）线粒体释放¹⁴³线粒体碎片化的细胞对凋亡更敏感¹⁴⁴这表明，尽管DRP1介导的分裂不是细胞凋亡所必需的，但它可能通过增强细胞色素来增加对细胞凋亡刺激的敏感性c（c）释放。

此外，Piquereau等人最近报道Opa1公司^+/−小鼠积累更多钙并延迟钙诱导的mPTP开放¹⁴⁵Opa1下调导致线粒体形态和线粒体嵴改变。出乎意料的是，线粒体在Opa1公司^+/−肌细胞。类似的发现已在Mfn2公司^-/-MFN2缺乏导致心肌中大量线粒体积聚的小鼠¹³³相反，MFN1缺乏的心肌细胞积累小的球形线粒体，如之前在Mfn1公司空细胞系¹⁴⁶。尽管线粒体在Mfn1公司-/-和Mfn2公司-/-心脏有相反的形态，它们都对mPTP开放有更强的抵抗力^133，146表明融合过程对mPTP的影响大于线粒体大小。

线粒体动力学与有丝分裂密切相关(图3)。一致地，线粒体分裂减少的细胞中，有丝分裂减弱，这表明分裂是有丝分裂发生的先决条件^{107，147-149}例如，与野生型MEF相比，DRP1缺陷MEF显著降低了Parkin介导的有丝分裂¹⁵⁰我们发现DRP1介导的分裂是BNIP3在心肌细胞中进行有丝分裂的先决条件¹⁰⁷目前尚不清楚为什么线粒体分裂必须发生在有丝分裂之前。一种可能是裂变产生更小的线粒体碎片，更容易被自噬体吞噬。线粒体通常呈细长形状，长度可达5μm¹⁵¹而自噬体呈球形，直径约1μm¹⁵²最近的研究将PINK1/Parkin线粒体自噬途径与线粒体动力学联系起来。MFN1和MFN2是Parkin的基底^88，150尽管它们的泛素化并不是有丝分裂的信号。相反，MFN1/2泛素化导致其蛋白酶体在有丝分裂前降解^88，150表明MFN的泛素化并不构成有丝分裂的信号。Tanaka等人还确定p97是蛋白酶体消除MFN1和MFN2所必需的¹⁵⁰.p97是一种AAA+ATP酶，参与内质网跨膜蛋白泛素化后的逆转录转移¹⁵³因此，数据表明MFN1/2的降解可能有助于将线粒体动力学的平衡转换为裂变，以促进有丝分裂。MFN的丢失可能会阻止受损线粒体与细胞内健康线粒体融合。Lippincott-Schwartz和Scorrano小组发表的研究进一步证明线粒体大小在有丝分裂中起作用。他们发现，缺乏营养会导致线粒体网络过度融合，从而保护线粒体免受自噬体的清除^154，155另一种可能性是，在通过自噬去除线粒体之前，裂变会分离出功能失调的线粒体。Shirinai及其同事提供了证据，证明线粒体裂变产生了两个Δψm不同的片段¹⁴⁹低Δψm的线粒体片段更有可能成为自噬体的靶点，而高ΔΨm的片段更有可能发生线粒体融合。

活性氧（ROS）对细胞死亡和自噬的调节

线粒体是ROS的主要来源和靶点，ROS是线粒体电子传输活性的副产物¹⁵⁶虽然心脏线粒体产生大量的活性氧，但心肌细胞已经形成了一种高效的抗氧化系统，可以在正常条件下中和活性氧。然而，受损的线粒体可以产生超过抗氧化系统能力的活性氧，从而导致细胞死亡。活性氧可导致线粒体蛋白质、脂质和线粒体DNA的氧化修饰，导致线粒体功能障碍。ROS也有助于mPTP的开通^12，27氧化应激与I/R损伤中的细胞丢失有关^157，158和蒽环类诱导的心肌病¹⁵⁹.

此外，活性氧在诱导细胞自噬和心肌I/R过程中发挥重要作用¹⁶⁰虽然转录因子的氧化修饰很可能影响自噬蛋白的水平，但活性氧究竟如何调节自噬尚不清楚。活性氧还可以直接调节自噬体的形成。ATG4能够将LC3-I转化为脂质化的LC3-II，将其插入自噬体，并在自噬体-溶酶体融合后回收LC3-II。ATG4被氧化并随后失活，导致LC3-II的积累和自噬体的形成增加¹⁶¹有趣的是，氧化/亚硝化应激增加可以通过修饰和灭活Parkin来抑制有丝分裂。Parkin含有多种保守的半胱氨酸残基，对保持其溶解度很重要¹⁶²，但也容易受到氧化和亚硝化应激的修饰，导致Parkin失活和聚集^163，164由于心脏线粒体是应激期间ROS/RNS的主要来源，很可能导致Parkin的异常修饰和随后的有丝分裂抑制。

细胞凋亡与细胞分裂的相互对话

在应激期间，细胞中的促生和促死亡过程同时被激活。最终结果（生与死）取决于这些途径之间的平衡(图5)。尽管细胞激活两条相反的通路可能会令人惊讶，但谨慎的做法是采取多种策略来应对压力。细胞自我修复和防止不必要死亡的能力在有丝分裂后细胞中尤其重要，例如不易被替换的心肌细胞。如果适度的压力只会导致少数线粒体受损，细胞可以通过有丝分裂很容易地清除这些线粒体。然而，如果受损线粒体的数量超过了有丝分裂的能力，或者如果有丝分裂失活，细胞将无法挽救，凋亡将成为减少细胞死亡时外来组织损伤的主要途径。

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图5

压力下的生死平衡。A。轻度压力会导致一些线粒体受损，这些线粒体会被自噬体迅速隔离。B。为了应对严重的应激，存在大量线粒体损伤，自噬体无法有效清除。这些线粒体将从膜间隙（IMS）释放促死亡蛋白，如细胞色素c（c）AIF和SMAC/Diablo将激活细胞死亡途径。

尽管有大量证据表明功能失调的线粒体激活了有丝分裂，但一些研究发现线粒体应激和凋亡抑制了细胞自噬的诱导。例如，据报道，半胱氨酸天冬氨酸酶在细胞凋亡过程中裂解BECLIN1，从而阻止自噬的启动¹⁶⁵产生的BECLIN1片段不能与VPS34形成复合物，这是自噬所必需的¹⁶⁶相反，BECLIN1片段易位到线粒体并增强凋亡。据报道，在细胞凋亡刺激下，钙蛋白酶也能裂解Atg5¹⁶⁷与BECLIN1片段类似，截短的Atg5从细胞质转位到线粒体，在线粒体中与BCL-X结合_L（左）并触发细胞色素c（c）释放和caspase激活。

AMBRA1也是细胞凋亡的重要靶点。Pagliarini等人发现AMBRA1受到胱天蛋白酶和钙蛋白酶的切割，导致自噬失活和细胞死亡的促进¹⁶⁸有趣的是，敲除AMBRA1导致对细胞死亡的敏感性增加，而过表达半胱氨酸蛋白酶裂解抗性形式的AMBRA1延长自噬并减少细胞死亡。这些发现表明，当存在大量线粒体损伤时，如心肌梗死时，凋亡蛋白酶的激活将关闭自噬/有丝分裂，并激活凋亡以确保细胞死亡。BECLIN1、Atg5或AMBRA1的蛋白水解是否在心肌中发生，以应对I/R等应激，目前尚不清楚，有待探索。

结论

了解应激适应与细胞死亡之间的相互关系对于理解心血管疾病的发病机制非常重要。基本的有丝分裂水平对于维持细胞内环境稳定和保护细胞免受功能失调线粒体的堆积非常重要。自噬和凋亡途径之间也存在相互作用。在应激期间，伴随着自噬/有丝分裂和凋亡的激活，其中有丝分裂增强是通过去除受损线粒体来促进存活的早期反应。随着线粒体严重受损，凋亡成为主导，自噬途径的关键蛋白失活导致细胞死亡。有趣的是，线粒体吞噬水平的提高会导致线粒体过度清除、心肌细胞丢失和心力衰竭的发生。重要的是要澄清受损线粒体降解过程中使用的有丝分裂途径与仅仅是多余线粒体降解过程之间的差异。调控线粒体完整性和有丝分裂的蛋白质的操作代表了未来的治疗目标，以保持肌细胞活力并防止心脏病的发展。因此，深入了解在正常条件下和病变心肌中调节生存与死亡平衡的机制非常重要。

致谢

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脚注

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