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SUMO：染色质结构和功能的多功能修饰剂
美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院生物化学和分子生物学系，邮编：21205
总结
核组织中的一个主要挑战是将DNA包装成动态染色质结构，以应对细胞转录需求的变化。组蛋白和其他染色质相关因子的翻译后蛋白质修饰是染色质动力学的重要调节器。在这篇综述中，我们总结了一些研究，这些研究表明，通过小泛素相关修饰物（SUMOs）对蛋白质进行翻译后修饰可以在多个水平上调节染色质结构和功能，并通过多种机制影响基因表达和维护基因组完整性。
介绍
核小体的发现，标志性的“串珠”，以及最终对高阶染色质堆积结构的认识，清楚地表明DNA是复杂组织的。自那时以来，在识别负责高阶DNA包装的蛋白质以及理解这些蛋白质的调节如何影响染色质结构方面取得了重大进展。出现的一个主要主题是翻译后蛋白质修饰在调节DNA功能可及性方面的重要作用。特别有趣的是，最近的全球蛋白质组学和遗传学研究将小泛素相关修饰物（SUMO）的修饰与涉及染色质的许多过程联系起来，包括转录激活和抑制、DNA复制和修复以及染色体分离(Golebiowski等人，2009年;Makhnevych等人，2009年). 在这里，我们回顾了染色质相关蛋白的SUMO修饰（sumoylation）如何调节染色质结构和功能，从而控制这些基本细胞过程的现有知识。
在介绍了sumoo和染色质之间的sumoylation途径和一般联系之后，我们将讨论sumoylation在常染色质和异染色质环境中的复杂作用。首先，我们将综述sumoylation通过对DNA甲基化、组蛋白和转录调控因子的影响来调节基因表达的多种机制。随后，将讨论sumoylation在重复DNA结构中的功能作用，包括rDNA、端粒和着丝粒。我们将强调sumoylation在每个结构域中的独特功能，以及它作为基因组完整性保护器的共同作用。
在整个审查过程中，将重申几个新出现的主题。首先，sumoylation通常作为促进染色质上蛋白质相互作用的信号。这些相互作用可能是简单的异二聚体结合，但也可能涉及组装非常大的多蛋白复合物。其次，琥珀酰化还规定了多种其他命运，包括对酶活性的影响和蛋白质亚细胞定位的变化。最后，尽管在许多情况下，sumoylation与异染色质和基因失活有关，但越来越多的研究表明sumoylion在增强染色质可及性和基因激活方面也发挥着重要作用。因此，磺酰化的效果是两分的，并且通常取决于上下文。
SUMO修改和功能
从机械上讲，sumoylation通过与泛素化非常相似的酶级联反应发生(). SUMO Paralog被合成为前体蛋白，该前体蛋白被称为SENPs的SUMO异肽酶家族裂解(Mukhopadhyay和Dasso，2007年). 成熟的SUMO随后被异二聚体E1激活酶（Aos1/Uba2）激活，转移到E2结合酶（Ubc9），最后转移到目标蛋白中的赖氨酸残基。E3连接酶的作用可能促进了这最后一步，E3连合酶除了提高磺酰化速率外，还被认为有助于提高特异性(2010年，加罗和利马;约翰逊，2004). 然而，由于仅仅是一种E2酶，所以对sumoylation途径中的底物特异性仍知之甚少，E3连接酶的鉴定也相对较少。然而，氨甲酰化是高度动态的，可以通过去氨酰化酶的作用来逆转。在脊椎动物中，这些异肽酶包括六个由保守半胱氨酸蛋白酶结构域、不同亚细胞定位和非冗余功能定义的SENP家族(Mukhopadhyay和Dasso，2007年). 此外，最近还发现了几种独特的去氨酰化酶，包括金属蛋白酶Wss1、PPPDE域蛋白DeSI-1和DeSI-2以及泛素特异性蛋白酶样蛋白1（USPL1）(Mullen等人，2010年;Schulz等人，2012年;Shin等人，2012年). 单个蛋白质的氨酰化很可能受到共轭和去共轭之间微调平衡的调节(2010年，加罗和利马). 与此一致，如下所述，SUMO结合酶和解偶联酶都是染色质结构的重要效应器。
SUMO途径和sumoylation的分子后果（A）SUMO是作为前体合成的，通过SUMO特异的异肽酶加工成成熟形式，并通过E1、E2和E3酶级联与蛋白质底物共价偶联。SUMO特异性异肽酶对Sumoylated蛋白底物进行脱修饰。（B）sumoylation（S）的分子后果包括蛋白质靶向性、蛋白质或酶功能的改变、对蛋白质稳定性的影响以及对蛋白质相互作用的影响。氨酰化可以通过阻断赖氨酸残基的泛素化或通过促进SUMO靶向泛素连接酶（STUbL）识别的泛素化来促进或拮抗蛋白质稳定性。对蛋白质相互作用的影响可能在多个水平上进行调节，包括聚合物链的形成和与其他翻译后修饰（如磷酸化（P））的交叉。
蛋白质的氨酰化可以影响蛋白质的稳定性、酶活性、改变定位或介导与其他含有SUMO相互作用基序（SIMs）的蛋白质之间的新型相互作用() (Geiss-Friedlander和Melchior，2007年;Kerscher，2007年). 在许多情况下，SUMOylization可能在促进被SUMO共价修饰和/或含有SIM的蛋白质之间的大型多蛋白复合物的组装中发挥作用，例如PML核体。在这些亚核结构中，SUMO充当支架，介导PML蛋白和其他相关因子之间的相互作用(Matunis等人，2006年;沈等，2006). 虽然发现了磺酰化对蛋白质的多重影响，但SUMO促进多蛋白复合物组装的能力是一个特别突出的主题。
sumoylation的多种效应可以通过产生功能不同的信号来部分解释。虽然无脊椎动物只表达一个SUMO，但脊椎动物表达四个副序列（SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3和SUMO-4），每个副序列都有可能通过与不同的下游因子相互作用而充当独特的信号(克舍尔，2007年). SUMO-2和SUMO-3彼此共享约97%的身份，可能代表冗余信号，因此被称为SUMO-2/3。然而，他们与SUMO-1的身份只有约50%(2010年，加罗和利马). SUMO-4与SUMO-2/3的同源性约为86%，但其与其他蛋白质结合的能力存在问题(Owerbach等人，2005年;Wei等人，2008年). SUMO形成聚合物链的能力为信号多样化提供了额外的机会() (Kerscher，2007年). 目前研究最深入的聚合物SUMO链的功能作用涉及SUMO靶向泛素E3连接酶对其的识别，该连接酶包含串联SIM(Perry等人，2008年). Paralog和聚合物之间的其他功能区别仍有待充分理解。最后，sumoylation的不同影响也可以通过与其他翻译后修饰途径的交叉来解释(). 例如，磷酸化和乙酰化都会影响SUMO和下游SUMO结合蛋白之间的相互作用(Chang等人，2011年;Ullmann等人，2012年).
琥珀酰化、染色质和转录之间的一般联系
通过大量的免疫荧光显微镜研究，已经很好地证明了sumoylation和染色质结构之间的联系。例如，在大鼠粗线期精母细胞的异染色质XY小体中检测到所有三个SUMO平行记录(La Salle等人，2008年;罗杰斯等人，2004年;维戈德纳，2009年;Vigodner等人，2006年)SUMO-1与人类精母细胞中长时间的组成异染色质有关(Metzler-Guillemain等人，2008年). 在有丝分裂细胞中，随着细胞从中期到末期的发展，在染色体的内着丝粒和染色体臂的长度上观察到SUMO-2/3(阿耶丁和达索，2004年;Azuma等人，2005年;Zhang等人，2008年). SUMO和有丝分裂染色体之间的关联也在酿酒酵母(Biggins等人，2001年)和中D.黑腹果蝇使用多烯染色体扩散(Lehembre等人，2000年)表明染色质相关蛋白的sumoylation具有保守且基本重要的功能。
SUMO和染色质之间的联系得到了生化研究的进一步支持，包括染色质免疫沉淀实验（ChIP）。在S.pombe公司例如，ChIP实验表明，SUMO E2结合酶Ubc9与染色质结合，并在异染色质区域特异性富集(Shin等人，2005年). 类似地X·莱维斯鸡蛋提取物显示PIAS E3连接酶和染色质之间的相互作用(Azuma等人，2005年). 令人惊讶的是，用于检测SUMO或SUMO修饰蛋白与染色质精确关联的全基因组ChIP分析尚未报道。然而，更多有针对性的研究将SUMO或SUMO途径酶与不同的染色质结构域联系起来，包括着丝粒周围异染色质、PcG小体、核仁、端粒和着丝粒，如下所述。
有关sumoylation参与控制转录调控的研究为SUMO和染色质之间的功能联系提供了最有力的证据。遗传学方法揭示了sumoylation和基因抑制之间的一般因果关系。通过将SUMO和/或Ubc9靶向特定基因启动子诱导高肿瘤化主要诱导基因抑制(Chupreta等人，2005年;Shiio和Eisenman，2003年). 一贯地，通过过度表达SUMO异肽酶或耗尽Ubc9或SUMO细胞诱导低肿瘤化可增强异位基因表达(欧阳等人，2009;Poulin等人，2005年;Spektor等人，2011年). 这些效应在多个水平上被介导，包括对转录因子活性的直接影响(吉尔，2005). 转录因子和共同调节因子构成了SUMO修饰蛋白质中最丰富的一类。虽然很明显能够调节转录抑制，但sumoylation并不仅仅是转录的负调控因子。SUMO在基因调控中的二分法作用通过观察某些转录因子（包括Ikaros）的sumoylation增强其转录活性而得到证实() (Gómez-del Arco等人，2005年).
氨酰化作用是基因表达的激活剂和抑制物（A）Sumoylation通过DNMT1激活促进DNA甲基化（黄点）来抑制基因表达。（B）氨酰化通过促进甲基化DNA和at启动子上抑制复合物的组装来抑制基因表达。氨酰化还抑制转录因子（TF）的活性，并影响HDAC的募集和功能。（C）Sumoylation促进抑制性PcG体的组装。（D）Sumoylation通过涉及RNF4的SUMO靶向泛素E3连接酶活性的机制促进DNA去甲基化和基因激活。（E）氨酰化促进复合物在染色质上的组装，从而促进转录。（F）Sumoylation积极影响RNA聚合酶II（RNA Pol II）向构成活性基因启动子的募集。
对酵母的研究也提供了一个引人注目的例子，说明了sumoylation作为转录激活物和阻遏物的复杂性。ChIP分析酿酒酵母揭示了组成活性基因启动子中存在的sumoylated蛋白，以及Ubc9和SUMO在激活后向诱导基因启动子招募(Rosonina等人，2010年). 令人惊讶的是，sumoylation不仅对组成基因的最佳转录激活是必需的，而且对诱导基因的抑制和及时失活也是必需的。在组成活性基因中，sumoylation通过促进RNA聚合酶II募集来增强转录(). 然而，在可诱导启动子中，sumoylation在转录起始下游发挥作用。具体而言，转录因子Gcn4的sumoylation促进其从启动子中去除并降解，从而限制转录再启动(Rosonina等人，2010年，2012).
另一个关于sumoylation对转录的微妙而复杂的影响的优雅例子是，小鼠表达不能sumoylate的SF-1转录因子突变形式的表型。虽然在培养细胞中的研究表明，磺酰化对SF-1转录活性有负调节作用，但表达非肿瘤性SF-1的小鼠未能观察到组成活性SF-1(Lee等人，2011年;Lee等人，2005年). 因此，sumoylation并不是一个简单的开关，而是增强了SF-1的功能多样性，为发育过程中微调基因表达增加了一层调控。
sumoylation作为一种精细调节转录的机制的效用可以部分解释为它对染色质修饰和结构的广泛影响。这一点可以通过对一种特性良好的SUMO-1修饰转录因子Sp3的研究加以说明。在表达不能被酰化的特异性Sp3突变体亚型的细胞中，Sp3靶向启动子处的转录激活和染色质修饰与在表达野生型Sp3的细胞中相同启动子处观察到的显著不同。例如，在表达突变型Sp3的细胞中，启动子处DNA和组蛋白甲基化水平降低，同时组蛋白甲基转移酶、异染色质蛋白1（HP1）和两个依赖ATP的染色质重塑水平也降低(Ross等人，2002年;Stielow等人，2010年;Stielow等人，2008年a;Stielow等人，2008b). 这些发现提供了一个相对简单的观点，即仅仅一个转录因子的sumoylation如何发挥多种作用，有些是直接的，有些是间接的，以改变染色质结构。然而，即使是在Sp3的情况下，情况也不那么简单，通过额外的研究证明，对不同的Sp3亚型和不同的基因启动子，sumoylation的作用是独特的(Ellis等人，2006年;Sapetschnig等人，2004年). 一种新的观点认为，sumoylation位于多条通路的交叉点，不仅影响转录因子的活性，还影响其他染色质相关蛋白和染色质修饰酶的活性。因此，sumoylation对基因表达和染色质结构的影响表现为对多个上下文相关水平的集体影响(). 在染色质结构和可及性水平上，以及在不同的基因组亚结构域的背景下，sumoylation如何影响基因表达，是以下章节的重点。
DNA甲基化
CpG二核苷酸的DNA甲基化通过两种机制限制DNA的可及性。甲基化要么阻断序列特异性DNA结合蛋白的结合，要么激活染色质修饰复合物，促进限制性染色质结构(伯德，2002). 多种证据表明，琥珀酰化在调节CpG甲基化和去甲基化以及甲基化DNA下游复合物的组装和功能方面发挥着重要作用。
首先，DNA甲基转移酶（Dnmts）的琥珀酰化可能改变其酶活性(). 这在维持甲基转移酶Dnmt1中得到了最清楚的证明，其SUMO-1修饰增加了其对S相半甲基化DNA底物的活性在体外(Lee和Muller，2009年). 此外从头开始DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt2b都是氨酰化的体内，尽管其修改的功能后果仍有待充分阐明(Kang等人，2001年;Li等人，2007年;Ling等人，2004年). 引人注目的是，几乎所有的Dnmt3a都在过度表达SUMO-1的细胞中被sumoylated，这种效应与Dnmt3与组蛋白去乙酰化酶1和2（HDAC1和-2）的相互作用被破坏以及Dnmt3a介导的阻遏作用的丧失有关(Ling等人，2004年). 需要进一步的研究来确定这些影响是否与Dnmt3a磺酰化严格相关。
除了调节DNA甲基化之外，sumoylation还通过RNF4介导的机制促进DNA去甲基化，RNF4是一种泛素E3连接酶，专门识别和泛素化sumoylated蛋白() (胡等，2010;Perry等人，2008年). RNF4缺乏对小鼠的胚胎是致命的。RNF4（参考号4）-/-然而，小鼠胚胎成纤维细胞是可行的，但表现出基因组DNA的高甲基化。相反，野生型RNF4的过度表达，而不是SUMO结合或泛素连接酶突变体，会导致全局DNA去甲基化(胡等，2010). 因此，RNF4介导的DNA去甲基化需要SUMO和泛素化，尽管确切的作用机制尚不清楚。有趣的是，DNA去甲基化的一个受欢迎的模型是基于甲基胞嘧啶的去氨基作用来产生T：G错配，这些错配被胸苷DNA糖基化酶（TDG）和碱基切除修复（BER）修复(Wu和Zhang，2010年). 已知TDG与RNF4相互作用(胡等，2010)并且酰亚胺化被认为通过增强TDG的酶促周转在调节TDG中发挥重要作用(Baba等人，2005年;Hardeland等人，2002年). 因此，sumoylated TDG或其他相互作用蛋白的泛素化可能产生DNA去甲基化所需的信号，并且可能普遍存在BER。
氨甲酰化也在DNA甲基化的下游起作用，影响甲基化DNA的甲基-CpG结合域（MBD）蛋白和其他因素的组装() (Bogdanovic和Veenstra，2009年). SUMO-1和SUMO-2/3都定位于富含MBD1的异染色质结构域以及异染色素蛋白HP1和MCAF1(Uchimura等人，2006年). 这些异染色质结构域的形成依赖于SUMO，因为SUMO-1或SUMO-2/3的敲除破坏了HP1和MCAF1与含MBD1的病灶的共定位(Uchimura等人，2006年). 有趣的是，MBD1和HP1都是sumoylated，而MCAF1结合所有三个SUMO paralog(Lyst等人，2006年;Maison等人，2011年;Uchimura等人，2006年). 因此，很容易推测含有MBD1的异染色质结构域是以类似PML核体的方式围绕共价和非共价SUMO相互作用组织的(Matunis等人，2006年). 然而，与这些抑制功能相反，MBD1的sumoylation也会干扰其与组蛋白甲基转移酶SETDB1的相互作用，从而限制基因失活(Lyst等人，2006年). 因此，sumoylation是通过正负效应微调甲基化DNA功能特性的多种机制的基础，再次证明了SUMO对基因表达的二分法效应。
PcG车身
多梳群（PcG）小体是作为转录抑制小中枢的亚核结构。为了促进抑制，PcG小体聚集在远处的DNA启动子元件上，并招募称为多梳抑制复合物的染色质重塑复合物(Bantignies和Cavalli，2011年). 考虑到SUMO参与抑制和组织大蛋白复合物，SUMO定位于PcG体并不奇怪() (Kagey等人，2003年). 除了SUMO、Ubc9、SUMO异肽酶SENP2和SUMO E3连接酶Cbx4/Pc2都定位于PcG小体(Kagey等人，2005年;Kagey等人，2003年;Kang等人，2010年). 由于Pc2刺激许多抑制性蛋白质的sumoylation，包括Dnmt3a、CTCF和多梳抑制性复合物2的组分，因此推测sumoylation以类似于PML核体的方式调节这些蛋白质在PcG体内的动态募集和组装是有吸引力的(Li等人，2007年;MacPherson等人，2009年;Matunis等人，2006年;Riising等人，2008年).
与PcG体介导的阻遏的基本功能一致，两项独立的研究证明了sumoylation与PcG-体调节基因的表达之间的联系。在秀丽线虫SUMO、E1或E2结合酶的缺失导致Hox基因的异位表达，通常由PcG体募集控制(Zhang等人，2004年). Hox基因的适当阻遏至少部分取决于PcG蛋白SOP-2的酰化，而SOP-2与PcG小体的结合是必需的(Zhang等人，2004年). PcG小体的SUMO依赖性组装在哺乳动物细胞中也很保守，对胚胎发育期间的正常基因表达也很关键。特别是，在SENP2异肽酶缺乏的小鼠中，多梳抑制性复合物1（PRC1）在对正常心脏发育重要的基因启动子处的组装被错误调节(Kang等人，2010年). 这种错误调节的部分原因是Cbx4/Pc2-SUMO-E3连接酶的过度酰化和PcG靶基因启动子上PRC1复合物的组装增强。这些发现说明了SUMO结合酶和异肽酶之间的重要平衡，这是泛素化的共同主题(Sowa等人，2009年). 需要进一步研究，以了解Cbx/Pc2和SENP2的活动是如何正常调节以影响适当的PcG身体功能的。
最后，在sumoylation的二分法效应的另一个例子中，中腿PcG蛋白性梳（Scm）组装成抑制复合物D.黑腹果蝇似乎受到SUMO修改的负面影响(Smith等人，2011年). sumoylation对PcG体形成是否具有普遍相反的影响D.黑腹果蝇与其他生物相比还有待确定。另一种更具吸引力的情况是，sumoylation对PcG体组装既有积极影响，也有消极影响，对个体蛋白质招募和基因表达的最终影响受到多种上下文相关因素和相互作用的影响。
染色质绝缘体
氨酰化还通过影响染色质-绝缘体复合体的活性来影响基因表达。这一功能最初是在年的研究中发现的D.黑腹果蝇，表明PIAS E3连接酶同源物的丢失导致异染色质常染色质屏障的消融和正常多烯染色体带型(Hari等人，2001年). 与调节绝缘子功能的作用一致，SUMO随后被定位于D.黑腹果蝇发现两种主要蛋白质组分Mod（mdg4）2.2/67.2和CP190被酰化(Capelson和Corces，2006年;Golovnin等人，2012年). 然而，SUMO在组织和调节绝缘体功能方面的作用仍然不清楚。Ubc9过表达增强sumoylation导致绝缘体扩散，这表明sumoylion可能对绝缘体复合体之间的局部和/或长程相互作用产生负面影响(Capelson和Corces，2006年). 相反，SUMO缺失或表达不能被sumoylated化的Mod（Mdg4）2.2/67.2突变体抑制了绝缘子体的形成，证明了其在绝缘子组装中的积极作用(Golovnin等人，2012年). 这些相反的发现表明，绝缘体组装和/或维护可能依赖于精调的琥珀酰化和去琥珀酰化平衡，这是HP1α与中心周围DNA结合所必需的(Maison等人，2012年). 需要进一步的分析来了解SUMO在果蝇，特别是其他物种的绝缘体活性中的作用。CTCF是一种特性良好的脊椎动物绝缘体蛋白，在人类细胞中被酰化，但酰化如何影响其绝缘活性尚不清楚(MacPherson等人，2009年).
核仁
核仁是核糖体RNA（rRNA）基因表达和前核糖体颗粒组装的一个特殊亚核结构域(Boisvert等人，2007年). 脊椎动物和酵母的研究表明，sumoylation在核仁中起着重要作用，包括调节rRNA加工和前核糖体颗粒组装(Castle等人，2012年;Finkbeiner等人，2011年;Panse等人，2006年;Yun等人，2008年). 与此一致，SUMO-1和SUMO-2/3在脊椎动物细胞的核仁中检测到(Ayaydin和Dasso，2004年;Takahashi等人，2008年)，以及异肽酶SENP3和SENP5(龚和叶，2006). 氨酰化对核仁rDNA结构和功能也有重要影响。因此，由于SUMO E3连接酶Mms21（Smc5/6复合物的一种成分）中的缺陷导致的亚磺酰化导致酿酒酵母(Zhao和Blobel，2005年). 此外，沉默rDNA的异常激活发生在酿酒酵母缺乏Slx5/Slx8 SUMO靶向泛素E3连接酶的菌株(Darst等人，2008年). sumoylation如何影响rDNA染色质结构和沉默尚待充分研究。然而，最近核仁内SUMO底物的蛋白质组学鉴定应该会加强这些工作(Matafora等人，2009年;Westman等人，2010年).
由于rDNA基因的重复性，存在特殊的SUMO依赖的DNA修复机制来维持核仁rDNA位点的稳定性(). rDNA位点内的DNA双链断裂在核仁外位点修复，修复方式依赖于Smc5/6复合物和Rad52的sumoylation。具体地说，表达Smc5/6突变体或不能被酰化的Rad52突变体的酵母菌株在核仁内形成DNA修复病灶，并且这些菌株在rDNA位点内表现出超重组(Altmannova等人，2010年;Torres-Rosell等人，2007年). Mms21介导的sumoylation是否通过类似机制调节其他重复序列中的DNA修复尚待确定，但SUMO在一般重复DNA维护中的作用将在下文中详细综述。
Sumoylation在重复DNA域保持基因组完整性（A）氨酰化通过调节Cdc13和Stn1之间的相互作用限制端粒伸长。（B）未知蛋白质的氨酰化影响亚端粒染色质结构。（C）酰化促进ALT PML核小体（APBs）的组装，APBs对端粒酶缺陷细胞的端粒维持至关重要。（D）Rad52的Sumoylation促进DNA双链断裂从核仁内结构域移动到核仁外围以实现最佳修复。（E）HP1α的Sumoylation调节其与α-卫星RNA的关联以及向着丝粒的募集。（F）Sumoylation的功能是解决DNA复制和修复重复DNA结构域中的中间产物，并促进十烯化。
未来的观点和结论
氨酰化作用是染色质结构、基因表达和基因组完整性的多方面调节器。其效用部分在于SUMO在与不同蛋白质结合后引发不同下游后果的能力。这些后果包括对蛋白质活性、定位、稳定性以及与各种含SIM蛋白质的相互作用的影响。理解sumoylation对特定染色质相关蛋白的影响的定义规则，这是由蛋白质本身以及任何下游相互作用蛋白质的性质决定的，仍然是该领域的一个重要挑战。尤其是，了解不同蛋白质的琥珀酰化如何介导与特定下游含SIM蛋白质的相互作用至关重要。特异性可能涉及通过下游因子对SUMO修饰的蛋白质进行二价识别，下游因子包含识别修饰蛋白质本身的SIMs和基序，如最近确定的对SUMO-修饰PCNA的Srs2识别(Armstrong等人，2012年). 特异性也很可能通过与其他翻译后修饰途径的交叉来确定和调节，包括泛素化、磷酸化和乙酰化。更详细地理解sumoylation和其他翻译后修饰之间的串扰也是该领域的一个重要挑战。
在分子水平上更具体地定义sumoylation在控制染色质结构和功能中的作用还需要对相关SUMO修饰蛋白质进行更详细的表征。虽然在过去几年中，对SUMO修饰的蛋白质在染色质结构和功能中的作用的鉴定已大大扩展，但对大多数这些蛋白质的sumoylation功能影响仍不清楚。由于大多数蛋白质在稳定状态下被修饰的比例相对较小，因此表征sumoylation对单个蛋白质的影响通常具有挑战性。其他挑战包括确定具体影响单个蛋白质或途径的氨酰化的方法。虽然许多重要的研究都依赖于sumoylation的全局激活或抑制，将其与染色质结构和基因表达联系起来，但还需要更具针对性的方法。如Mms21所示，新的和功能独特的E3连接酶的鉴定代表了开发更具体方法的一种途径。在酵母或其他遗传易驯化生物体中鉴定SUMO或SUMO途径酶的功能分离等位基因也可能被证明是有价值的。
最后，需要更详细地了解SUMO（和SUMO途径酶）和染色质之间的全基因组相互作用。小规模的ChIP实验提供了一个令人惊讶的发现，SUMO与活性但不受抑制基因的启动子相关(Rosonina等人，2010年). 全染色体ChIP实验揭示了SUMO在细胞周期细胞的不同阶段或不同细胞生长条件下的全基因组关联，可能特别有见地，并提供更多惊喜。
总之，我们综述了SUMO作为染色质结构和功能调节器的作用。在一个重要的功能中，sumoylation调节染色质上多蛋白复合物的组装，包括围绕DNA甲基化位点和PcG小体组织的抑制复合物，以及基因启动子处的转录调控复合物。综述研究中反复出现的一个主题是sumoylation的二分法作用。通过促进不同复合物的组装，sumoylation以激活或抑制基因表达的方式影响染色质环境。除了促进蛋白质复合物的组装外，琥珀酰化还通过调节定位、稳定性或酶活性的变化，以多种其他方式影响蛋白质。因此，另一个反复出现的主题是sumoylation对染色质相关蛋白的多样性和上下文依赖性影响。最后，我们回顾了sumoylation在维持重复异染色质结构域（包括端粒、着丝粒和rDNA位点）完整性方面发挥的重要作用。总之，综述的研究揭示了sumoylation难以置信的多功能性，它通过多种机制在多个水平上影响染色质的结构和功能。
致谢
我们感谢Matunis实验室的所有成员进行了有益的讨论并提出了建议。我们向所有同事道歉，因为空间有限，我们没有引用他们的研究。C.C-P由约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院Sommer学者计划提供支持。马图尼斯实验室的工作得到了国家卫生研究院的资助。
脚注
出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们提供这份手稿的早期版本。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。
