细胞。作者手稿；PMC 2012年12月3日提供。
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肿瘤中的转化生长因子β
1,*
琼·马萨古埃
1癌症生物学和遗传学项目，霍华德·休斯医学研究所，纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约，NY 10065，美国
1癌症生物学和遗传学项目，霍华德·休斯医学研究所，纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约，NY 10065，美国
摘要
转化生长因子β（TGFβ）信号通路在后生动物生物学中起着关键作用，其失调可导致肿瘤的发生。调节性细胞因子TGFβ发挥肿瘤抑制作用，癌细胞必须避免恶性进化。然而，矛盾的是，转化生长因子β也调节细胞侵袭、免疫调节和微环境修饰等过程，癌细胞可能会利用这些过程发挥优势。因此，TGFβ反应的输出在整个发育过程中、在不同组织中以及在癌症中都是高度相关的。转化生长因子β在癌症中作用的机制基础和临床相关性日益明确，为更好地理解这一途径的复杂性和治疗潜力铺平了道路。
使用和滥用的途径
调节性细胞因子转化生长因子β（TGFβ）是细胞因子家族中的一个新成员，其成员调节生物体的发育。转化生长因子β可调节上皮和神经组织的扩张系统、免疫系统和伤口修复。与TGFβ的这些关键调节作用相关的是当该信号通路发生故障时所导致的严重后果，即肿瘤发生。几乎所有人类细胞类型都对转化生长因子β有反应。转化生长因子β通过调节细胞增殖、分化、存活和粘附以及细胞微环境，维持组织内稳态，防止早期肿瘤向恶性肿瘤发展。但作为基因不稳定的实体，癌细胞有能力避免或更糟的是，掺入TGFβ途径的抑制作用。转化生长因子β信号转导的病理形式促进肿瘤生长和侵袭，逃避免疫监视，以及癌细胞扩散和转移(). 肿瘤抑制途径怎么能如此彻底地转变？答案在于TGFβ信号传导的中断点以及这些中断发生的背景。
转化生长因子β在肿瘤中的作用在正常细胞和癌前细胞中，TGFβ通过细胞自主抑瘤效应（细胞增殖、分化、凋亡）或通过对基质的影响（抑制炎症和基质衍生有丝分裂原）间接加强体内平衡并抑制肿瘤进展。然而，当癌细胞失去TGFβ抑癌反应时，他们可以利用TGFβ来启动免疫逃避、生长因子生成、分化为侵袭性表型和转移性播散，或建立和扩大转移性集落。
恶性细胞可以通过失活TGFβ受体等途径的核心成分来规避TGFβ的抑制作用(，通路1），或通过仅使该通路的肿瘤抑制臂失效的下游改变(，路径2）。如果采用后一种规避方式，癌细胞可以自由篡夺剩余的TGFβ调节功能，获得侵袭能力，产生自分泌有丝分裂原，或释放促转移细胞因子。因此，通过受体失活切断TGFβ途径可以消除肿瘤抑制，而仅切断该途径的生长抑制臂不仅可以消除生长抑制，还可以增加肿瘤进展的潜力。TGFβ对肿瘤基质的影响也与癌症的发展有关。转化生长因子β是免疫耐受的关键执行者，产生高水平这种细胞因子的肿瘤可能被免疫监视所屏蔽。另一方面，免疫细胞中有缺陷的TGFβ反应性可导致慢性炎症和产生原癌环境。肿瘤衍生的TGFβ可能会招募其他类型的基质细胞，如肌成纤维细胞（位于侵袭肿瘤前沿）和破骨细胞（位于骨转移处），从而促进肿瘤扩散。
转化生长因子β与肿瘤进展转化生长因子β诱导肿瘤抑制作用，癌细胞必须绕过这种抑制作用才能发展为恶性肿瘤。癌细胞可以通过两条途径达到这一目的：（1）用受体激活突变斩断该途径，或（2）选择性截除该途径的抑瘤臂。后一种途径允许癌细胞通过协同TGFβ反应来获得额外的益处，以达到促肿瘤的目的。在这两种情况下，癌细胞都可以使用TGFβ调节微环境，以避免免疫监视或诱导产生原癌细胞因子。
TGFβ在癌症中的双重作用早已被发现，但其机制基础、操作逻辑和临床相关性仍不明确。是什么导致癌症中TGFβ信号改变？肿瘤进展的哪些步骤可能受益于错误的TGFβ途径？转化生长因子β何时起转移信号的作用？最重要的是，这些知识如何用于治疗癌症？改进的模型系统、机械解剖的新工具和临床数据的勤奋挖掘相结合，提供了新的答案。围绕这一进展，这篇综述特别关注与人类癌症相关的新见解。
TGFβ系统的操作逻辑
人类TGFβ家族由30多种因子组成，可分为两个不同的分支。激活素、节段性、左旋、肌抑制素和转化生长因子β等因子聚集在一个家族分支中，骨形态发生蛋白（BMP）、抗苗勒氏激素（AMH，也称为MIS）和各种生长和分化因子（GDF）聚集在另一个分支中(Derynk和Akhurst，2007年;罗伯茨和韦克菲尔德，2003年;Shi和Massague，2003年). 激活素、结节、BMP、AMH/MIS和GDFs是胚胎干细胞分化、体轴形成、左右对称和器官发生的关键调节因子。除了TGFβ的作用外，这些细胞因子在成年生物体中的作用还包括通过激活素和GDF9调节性腺功能，通过肌肉生长抑制素抑制肌肉发育，以及通过BMPs促进骨生长和修复。TGFβ家族成员表现出不同的时空表达模式。例如，TGFβ1在许多细胞类型中表达，而肌抑制素仅在少数细胞中表达。TGFβ表达的时间差异谱以AMH（短暂发育表达）和BMP2（生物体一生中持续表达）为例。
转化生长因子β系统的基础
该细胞因子家族的大多数成员以不同形式存在（例如TGFβ1、β2和β3）。生物活性细胞因子分子是由多肽链组成的二聚体，多肽链通过酶（如furins和其他转化酶）与前体裂解。活性TGFβ二聚体通过结合两对受体丝氨酸/苏氨酸激酶（分别称为I型和II型受体）发出信号(). 在结合TGFβ时，II型受体磷酸化并激活I型受体，然后通过磷酸化Smad转录因子传播信号。细胞因子家族TGFβ分支的受体磷酸化Smads 2和3，而其他分支的受体如BMP受体磷酸化Smads 1、5和8(). 一旦被激活，受体底物Smads（RSMad）穿梭到细胞核，并与Smad4形成复合物，Smad4是所有RSMad共同的结合伴侣(Shi和Massague，2003年).
肿瘤中转化生长因子β信号转导和弱连接的组织（A） 配体陷阱和辅受体分子控制TGFβ家族配体对信号受体的通路。配体组装受体丝氨酸/苏氨酸激酶I型和II型的四聚体复合物。受体-II磷酸化并激活受体-I，然后磷酸化并活化Smad转录因子（RSmads）。激活的RSmads结合Smad4并进一步构建转录激活和抑制复合物，以控制给定细胞中数百个目标基因的表达。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和其他蛋白激酶磷酸化Smads，以便被泛素连接酶和其他失活机制识别。磷酸化酶已经被鉴定可以逆转这些磷酸化事件。
（B） TGFβ家族中TGFβ（绿色）和BMP（蓝色）分支的配体-受体-受体-Smad关系简图。
（C） 不同上下文（例如，不同细胞类型或条件）中转录伙伴辅因子的不同组合决定了特定激活Smad的靶基因集。每个Smad-cofactor组合协调调节一组靶基因的同表达。Smad信号用作整合影响伙伴辅因子的调控信号的节点（例如，上下文2中的激活器信号）。
（D） TGFβ信号的替代模式包括Smad4非依赖性RSmad信号（通过与TIF1γ、IKKα、p68DROSHA的相互作用）、Smad-independent receptor-I信号（通过小G蛋白和MAPK通路）和直接受体-II信号（通过Par6，在BMPR-II的情况下通过LIMK1）。
（E） 人类癌症中受突变（红色）、过度表达（黑色）或下调（绿色）影响的核心TGFβ途径成分。
Smad蛋白具有DNA结合活性，但Smad4-RSmad复合物必须与额外的DNA结合辅因子结合，以实现对特定靶基因的高亲和力和选择性结合(). 这些Smad伴侣来自各种转录因子家族，如叉头、同源盒、锌指、bHLH和AP1家族(Feng和Derynk，2005年;Massague等人，2005年). 每个Smad4-RSmad辅因子组合靶向一组特定的基因，这是由靶基因调控区中同源结合序列元件组合的存在决定的。激活的Smad复合物额外招募转录辅激活因子、辅抑制因子和染色质重塑因子。通过与不同转录因子的这种组合作用，一个共同的TGFβ刺激可以同时激活或抑制数百个靶基因。
上下文多效性和信号协调
转化生长因子β作用的这一模式包含了转化生长因子-β信号传导的三个基本特征，即多效性、协调性和上下文依赖性。该途径的多效性作用基于大量转录因子，这些转录因子可以与激活的Smad相互作用，以靶向大量功能多样的基因(). Smad蛋白上的一系列表面疏水性补丁和口袋使其特别适合于这种相互作用(Shi和Massagué，2003年). 不同基因的协同调控是通过共享特定Smad-cofactor复合物识别的增强子元件配置来实现的。在TGFβ转录程序中，该特征定义了协调调控基因的“同表达群”(Gomis等人，2006年a;Niehrs和Pollet，1999年;Silvestri等人，2008年). 不同类型的细胞或暴露于不同条件下的细胞表达不同的Smad转录伙伴，从而将其TGFβ反应与其细胞环境联系起来。这种操作逻辑允许TGFβ途径具有显著的可塑性，并为其在癌症中的误导性活动的严重后果奠定了基础。
非规范TGFβ信号通路
在对TGFβ的反应中，变异信号分支和Smad依赖性通路与经典Smad通路共存(). Smad4对许多但不是所有TGFβ调节的转录反应至关重要。事实上座椅模块组件4在小鼠的乳腺、肝脏或胰腺中，即使TGFβ家族受体的破坏也不会破坏靶器官的发育(Bardeesy等人，2006年;Li等人，2003年;Wang等人，2005a). TIF1γ（转录中间因子1γ，也称为TRIM33）作为TGFβ信号介质的鉴定支持了RSmad依赖但Smad4独立的信号功能的存在。TIF1γ与受体激活的Smad2/3相互作用，与Smad4竞争，并通过未知靶点参与TGFβ诱导的红系分化(He等人，2006年). TIF1γ也可以作为Smad4抑制剂(杜邦等人，2005年). 同样，小鼠角质形成细胞中TGFβ激活的Smad2/3与IκB激酶α（IKKα）结合以控制Myc癌基因拮抗剂的表达摩洛哥迪拉姆1和角质形成细胞分化(Descharges等人，2008年). 在一项引人注目的新发现中，BMP活化的Smad1和TGFβ激活的Smad2/3与p68结合，p68是微RNA（miRNA）加工复合物DROSHA的一种成分，以靶向血管平滑肌细胞产生miR-21的主要miR-21转录物（pri-miR-21）(Davis等人，2008年). miRNA miR-21通过下调抑制因子PDCD4诱导收缩细胞表型。
TGFβ信号转导的Smad依赖模式还包括TGFβ受体复合物与IL1R-TRAF6-TAK1白细胞介素-1受体效应模块的相互作用，导致JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联的激活(Lu等人，2007年). 通过目前未知的中间产物，TGFβ受体还可以与Rho-Rock1信号模块结合(Bhowmick等人，2001年)以及Cdc42/Rac1-PAK2复合体(Suzuki等人，2007年). II型受体可以通过I型受体以外的底物发出信号。在上皮细胞中，TβR-II磷酸化Par6，将其从预先形成的Par6-TβR-I复合物中释放出来。这允许Par6在上皮-间充质转化的背景下触发紧密连接的溶解(Ozdamar等人，2005年). BMP II型受体也可以通过非I型受体底物发出信号：其独特的C末端结构域调节肌动蛋白细胞骨架调节激酶LIMK1(Foletta等人，2003年). 这些非经典的TGFβ信号通路中的许多已经在培养细胞中进行了研究，但它们与人类癌症的相关性仍有待确定。
肿瘤转化生长因子β途径的中断点
在避免肿瘤抑制效应的压力下，一些癌细胞在TGFβ受体和Smad蛋白中积累失活突变()，已对组件进行详细说明的路径(Feng和Derynk，2005年;Massague等人，2005年;Shi和Massague，2003年;Taylor和Wrana，2008年). 越来越多的证据也表明BMP途径是癌症破坏的靶点。以下是一个简短的概述，强调了癌症中这些途径的中断点。
信号受体
七种I型受体和五种II型受体以不同的组合配对，为整个TGFβ家族提供受体系统(). 这些受体的细胞质区域包含丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。I型受体中激酶结构域的N端短片段（GS结构域）为激酶激活提供了一个开关。在基态下，GS结构域压迫激酶的活性中心，抑制催化能力。II型受体的配体依赖性磷酸化将GS结构域从阻遏元件转换为底物Smad蛋白的对接位点。TGFβ家族的大多数成员共享几个I型和II型受体，但TGFβ是一个例外。在II型受体中，只有TβRII能与TGFβ结合。此外，只有TβRI可以并入该TβRII-TGFβ复合物(Groppe等人，2008年;Shi和Massague，2003年).
癌症中TGFβ受体的水平有哪些变化？双等位基因失活TGFBRII公司在结肠癌、胃癌、胆道癌、肺癌、卵巢癌、食管癌和头颈癌中，通过截断受体蛋白或使其激酶结构域失活的突变发生（有关已知突变的详细列表，请参阅利维和希尔，2006年).TGFBRII公司微卫星不稳定是一种由复制错配修复基因突变引起的病理状态，在具有微卫星不稳定性的肿瘤中，突变具有高度代表性。这个TGFBRII公司编码区包含一个10碱基的聚腺嘌呤重复序列，该重复序列容易发生复制错误，从而插入或删除一个或多个腺嘌呤s。这些poly（A）错误在微卫星不稳定的肿瘤中无法修复，产生突变TGFBRII公司编码非活性受体的等位基因。这种模式TGFBRII公司突变经常出现在第二种基因的失活中TGFBRII公司等位基因。聚（A）束TGFBRII公司突变在大多数具有微卫星不稳定性的散发性胃肠道和胆道癌以及肺腺癌和胶质瘤中积累。这些突变几乎普遍存在于具有错配修复基因遗传突变的结肠癌患者中。有趣的是，微卫星不稳定的乳腺肿瘤和子宫内膜肿瘤不会累积TGFBRII公司突变。激活素II型受体多（a）区的双等位基因突变ACVR2型发生于伴有微卫星不稳定性的结肠肿瘤TGFBRII公司突变，表明ACVR2型也在肿瘤抑制中发挥作用(利维和希尔，2006年).
其他突变类型，如移码和错义突变TGFBRI公司编码区存在于卵巢癌、食管癌和头颈癌的亚群中。一个常见的低形态等位基因，TGFBRI*6A型与某些类型癌症的风险增加有关(Kaklamani等人，2004年). 受体改变也可能发生在表观遗传水平。表达减少TGFBRI公司或TGFBRII公司常见于肺癌、胃癌、前列腺癌和膀胱癌。在胃癌中，这种缺陷与TGFBRI公司发起人。最后，BMP I型受体的种系突变BMPRI公司发生在青少年息肉病综合征（JPS）病例的子集中，这是一种常染色体显性疾病，易患胃肠道息肉和癌症(利维和希尔，2006年以及其中的参考文献）。
受体调节Smad蛋白
RSmads作为整合不同信号通路的节点。在基础状态下，RSmads进行持续的核质穿梭，包括与核孔蛋白以及进口蛋白和出口蛋白的直接相互作用(徐，2006). I型受体的RSmad磷酸化发生在两个C末端丝氨酸残基上，并触发RSmad在细胞核中的积累。细胞应激途径和受体酪氨酸激酶激活MAPK，MAPK磷酸化连接Smad N端和C端结构域（分别为MH1和MH2结构域）的连接区。Smad1中这些位点的磷酸化使E3泛素连接酶Smurf1结合，阻止Smad1与核孔蛋白的相互作用，导致Smad1的多泛素化和降解(Sapkota等人，2007年). Smad2/3的连接子磷酸化同样可以增强其他泛素连接酶的结合。蛋白PPM1A可以作为Smad C末端磷酸酶，而蛋白SCP1-3可以作为连接子和Smad1 C末端磷酸化酶(Lin等人，2006年;Sapkota等人，2006年). 因此，TGFβ受体激酶和Smad磷酸酶的相反作用使Smad蛋白保持在快速的激活-去激活循环中，将信号流与受体活性联系起来。
尽管RSmad在连接信号通路方面起着关键作用，但在癌症中RSmad突变并不常见。基因内突变座椅模块组件2发生在一小部分结直肠癌中(Sjoblom等人，2006年)Smad3在胃癌和T细胞淋巴母细胞白血病中表达缺失(Levy和Hill，2006年).座椅模块组件2位于18q21号染色体上，胰腺癌和结肠癌的杂合性缺失区域。然而，18q21中的最小删除区域还包括座椅模块组件4/DPC4（DPC4）(胰腺癌中删除
位点4)，是一种公认的肿瘤抑制因子（见下文）。
Co-Smads公司
与座椅模块组件2和座椅模块组件3,座椅模块组件4/DPC4（DPC4）是癌症灭活的一个显著目标利维和希尔，2006年). 在胰腺癌中，染色体18q21缺失总是影响座椅模块组件4以及缺失或失活突变破坏其他等位基因。座椅模块组件4超过一半的胰腺癌中存在突变，其患病率与KRAS公司,第53页、和第16页INK4A(Jaffee等人，2002年).座椅模块组件4在一半以上无微卫星不稳定的散发性大肠肿瘤（但在有微卫星不稳定性的肿瘤中没有）、高比例的食管肿瘤中也有突变，在其他癌症中的突变频率较低(Sjoblom等人，2006年). 生殖系座椅模块组件4突变也发生在JPS病例的子集中。然而，肿瘤中Smad4失活通常是与显性癌进展相关的晚期事件（见下文）。有趣的是，肿瘤相关错义突变座椅模块组件4在蛋白质的MH1和MH2结构域中聚集，因此已证明在Smad4的结构和功能研究中信息丰富。
Smad拮抗剂
TGFβ途径的每一步都受到特定因素的严格控制，其中一些因素在人类癌症中也发生改变。Smad6和Smad7是抑制性Smads，对反馈回路和拮抗信号产生负向控制TGFβ途径活性(Massague等人，2005年). Smad6与Smad4竞争与受体激活的Smad1的结合，Smad7招募Smurf到TGFβ和BMP受体进行失活。子宫内膜癌和甲状腺滤泡肿瘤中Smad7的过度表达和TGFβ信号的抑制已有报道(Cerutti等人，2003年;Dowdy等人，2005年). 在结肠粘膜的免疫细胞中，Smad7过表达与慢性炎症有关，慢性炎症使组织易癌变（见下文）。一项全基因组关联研究表明，某些常见的等位基因可能与这种缺陷有关SMAD7系列与结直肠癌相关(Broderick等人，2007年).
Smad功能也被转录阻遏物如Ski和SnoN（Ski-like）直接抑制。滑雪和技能结直肠癌和食管癌中存在缺失和扩增，增加了这些基因作为致癌基因或抑癌基因的可能性(Zhu等人，2007年). 在急性髓细胞白血病（AML）中，嵌合基因编码的转录抑制因子AML1型/EVI-1型从3:21的易位和AML1型/电子技术运营商来自8:21易位与Smad3相互作用并抑制TGFβ信号(Letterio，2005年).
肿瘤中转化生长因子β的来源
在正常的非应激组织中，局部来源持续基础释放TGFβ可能足以维持体内平衡。然而，在组织损伤的条件下，血小板和各种基质成分大量释放TGFβ，以防止失控的再生细胞增殖和炎症。这种情况也发生在肿瘤中。事实上，TGFβ经常存在于肿瘤微环境中，最初是作为阻止癌前进展的信号，但最终是作为恶性细胞利用自身优势的因素。TGFβ在许多肿瘤亚群中的存在已被证实（通常通过Smad2 C末端磷酸化检测；谢等人，2002)表明该细胞因子与癌症有显著相关性。
肿瘤中转化生长因子β的来源各不相同，包括癌细胞本身以及肿瘤基质的各种细胞，每种来源都会导致相关的功能后果。肿瘤由白细胞、巨噬细胞和骨髓来源的内皮细胞、间充质细胞和髓样前体细胞浸润。这些肿瘤浸润细胞的存在与TGFβ的分泌相一致，因此可能是肿瘤侵袭前沿TGFβ1积聚的来源(Yang等人，2008). 该部位TGFβ1的存在与肿瘤进展相关(Dalal等人，1993年). TGFβ的特殊局部来源在转移方面也很重要。骨基质储存转化生长因子β，在溶骨转移过程中转化生长因子被动员(金斯利等人，2007年). 潜在TGFβ的激活是一个复杂的过程，涉及不同的酶和非酶活性，在不同的肿瘤中可能不同。
转化生长因子β对肿瘤的抑制作用
肿瘤中TGFβ和BMP受体以及Smad4的频繁破坏反映了这些通路成分的抑癌作用的相关性。然而，这些作用是高度相关的，无论是在肿瘤阶段还是在这些途径的靶向抑制机制方面。
肿瘤抑制剂效应的背景选择
详细分析TGFBRII公司小鼠分层上皮的消融揭示了TGFβ作为上皮内环境稳定的执行者和肿瘤进展的抑制者的作用环境(Guasch等人，2007年). 在野生型条件下，TGFβ对上皮细胞的抗增殖作用与局部有丝分裂刺激的作用相反。如果没有TGFBRII公司，TGFβ非依赖性凋亡限制增生。然而，在强烈的促有丝分裂刺激条件下，例如在肛门生殖器区域的过渡上皮中自然发生的刺激，或由于KRAS公司癌基因表达，TGFβ途径参与促凋亡机制，以抵消细胞增殖速度的提高。因此，TGFβ根据增殖信号的强度触发细胞溶解或凋亡(). 如果没有TGFBRII公司、移行上皮和癌前细胞生成鳞状细胞癌。类似地，靶向破坏BMPR1A公司肠上皮发生息肉，胃肠道过渡区发生癌(Bleuming等人，2007年).
TGFβ凋亡反应对相关决定因素的依赖性在乳腺上皮中也很明显。在小鼠乳腺中，TGFβ的表达在处女小鼠中发生，并在妊娠期很长时间内未引起细胞凋亡。在妊娠晚期和哺乳期会消退。断奶导致TGFβ3表达急剧增加，参与了大规模的细胞凋亡浪潮，从而导致退化(Nguyen和Pollard，2000年). 构成活性成分的表达TGFBRI公司乳腺上皮中的转基因仅在妊娠晚期引起细胞凋亡(Siegel等人，2003年). 有趣的是，孕晚期腺体的原代上皮细胞培养对TGFβ的反应是细胞溶解，而不是凋亡。细胞凋亡也发生在TGFBRII公司无乳腺上皮(Forrester等人，2005年). 因此，TGFβ引起凋亡反应的能力与强烈增殖活性的条件和未知的环境线索有关。
细胞自主肿瘤抑制机制
通过对模型细胞系统中该途径的分子解剖以及在小鼠模型和人类肿瘤组织样品中对这些发现的持续验证，可以深入了解介导TGFβ依赖性细胞溶解、分化或凋亡的机制。
细胞抑制机制
TGFβ通过两组事件抑制细胞周期G1期的进展：细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂的激活和c-Myc的抑制(). 在上皮细胞中，TGFβ诱导抑制cyclinD-cdk4/6复合物的p15Ink4b和抑制cyclinCdk2复合物的p21Cip1的表达。Smad3/4与FoxO转录因子复合物靶向p15INK4b页和第21CIP1页转录激活启动子(Gomis等人，2006年b;Seoane等人，2004年). 这些基因的诱导也需要Sp1(Pardali等人，2000年). 另一种CDK抑制剂p27Kip1从与细胞周期蛋白D-cdk4结合的非活性状态转移到活性状态，并被p15Ink4b从这些复合物转移到靶向细胞周期蛋白E/A-cdk2(). TGFβ刺激T细胞中p21Cip1的表达(Wolfraim等人，2004年)p57Kip2在造血干/祖细胞中的表达(Scandura等人，2004年)以及星形胶质细胞和神经祖细胞中的p15Ink4b和p21Cip1(Rich等人，1999年;Seoane等人，2004年) (). 因此，参与TGFβ细胞抑制反应的特定CDK抑制剂取决于细胞类型。
TGFβ对肿瘤抑制性转录反应的影响（A） 上皮细胞中TGFβ激活的Smad复合物抑制c-MYC公司表达（右侧面板）并促进CDK抑制基因的诱导（左侧面板）。Smad-FoxO复合物靶p15INK4b页和第21CIP1页用于转录诱导，导致CDK抑制。由此产生的p15Ink4b激增从潜在的Cdk4结合状态释放p27Kip1，以进一步抑制CDK。FoxO因子可被拮抗家族成员FoxG1或通过Akt介导的磷酸化作用抑制，在PI3K-Akt通路过度活跃的肿瘤中。转移性乳腺癌中C/EBPβ亚型LIP的过度表达抑制C/EBPc-MYC公司和p15INK5b页调控Smad复合物。
（B） 不同的细胞类型在其TGFβ细胞抑制反应中参与不同的CDK抑制剂，而c-MYC公司下调是反应的一个普遍特征。
（C）p16INK4a页内源性传感器对活性亢进Ras（或其他致癌信号）的诱导与p15INK4b页调节肿瘤抑制。
（D）标识1抑制为终末分化和衰老创造条件。BMP和TGFβ对标识1表达是基于TGFβ激活的Smads招募转录抑制因子ATF3到标识1监管区域。的表达式自动变速箱3自身由Smad途径诱导。
c-MYC公司是细胞生长和分裂的关键转录诱导物。在角质形成细胞和乳腺上皮细胞中，c-MYC公司下调由TGFβ诱导的蛋白复合物介导，该复合物包含Smad3/4、p107、E2F4/5和C/EBPβ(Chen等人，2002年;Gomis等人，2006b). Smad3/4和E2F4/5识别c-MYC公司启动子和p107被认为是招募共抑制因子。有趣的是，C/EBPβ是抑制c-MYC公司通过这种复合物和激活p15INK4b页通过Smad3/4-FoxO复合体(Gomis等人，2006b). 因此，C/EBPβ协调p15INK4b页和c-MYC公司对TGFβ的反应。转录因子Miz-1提供了额外的协同作用，它在增殖细胞中招募c-Myc作为转录起始区的阻遏物p15INK4b页和第21CIP1页发起人(Seoane等人，2002年;Staller等人，2001年) ().
作为Smad信号的共同传递者，FoxO、E2F4/5和C/EBPβ将多个输入整合到TGFβ细胞抑制程序中。调节C/EBPβ的信号可以影响TGFβ对C的影响-MYC公司和p15INK4b页表达，而抑制FoxO活性的信号，如Akt介导的磷酸化或FoxO与抑制因子FoxG1的相互作用，则抑制p15INK4b页和第21CIP1页感应(Seoane等人，2004年).
细胞分化和衰老
TGFβ及其家族的其他成员对细胞谱系测定和终末分化有重要影响。虽然转化生长因子β对分化的某些作用可以与肿瘤的进展协同作用（见下文），但其他作用通过将前体细胞推向较低增殖状态来抑制肿瘤的发生。转化生长因子β促进间充质前体细胞分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，损害脂肪细胞、肌细胞和成骨细胞的命运() (Derynk和Akhurst，2007年). BMP促进间充质前体细胞向成骨细胞系分化，并促进神经前体细胞分化为星形胶质细胞。皮肤和肠上皮中的BMP信号对干细胞维持以及祖细胞分化都是必需的(He等人，2004年;Kobielak等人，2007年).BMPR1A公司消融研究表明，当干细胞进入祖细胞状态时，BMP会干扰Wnt信号传导以促进分化。这一机制的失败可能是JPS患者肠息肉形成的基础BMPR1A公司突变。
转化生长因子β对细胞分化的抗和致瘤作用（A） TGFβ促进上皮分化为低增殖状态，部分是通过下调分化抑制剂/DNA结合1(标识1). 但由于目前尚不清楚的决定因素，上皮前体细胞可以代替TGFβ进行上皮-间充质转化（EMT）。TGFβ通过转录因子SNAIL和SLUG以及细胞-细胞接触调节因子Par6的磷酸化来刺激EMT。TGFβ还刺激间充质祖细胞向成纤维细胞和肌成纤维细胞系的分化，而牺牲脂肪细胞和肌肉骨骼系。
（B） 癌细胞可以通过改变标识1在乳腺癌细胞中观察到对TGFβ从抑制到激活的反应。能够对转化生长因子β进行EMT反应的癌前体细胞产生高度能动的侵袭性间充质衍生物，其在肿瘤中的存在与转移性播散有关。
TGFβ还通过调节Id蛋白调节分化(我抑制剂D类微分/D类NA结合）通过干扰前分化bHLH转录因子负调控细胞分化(Ruzinova和Benezra，2003年). 在小鼠胚胎干细胞中，BMP激活的Smad-Stat3复合物诱导标识1刺激自我更新的表达(Ying等人，2003年). 在培养的上皮细胞和内皮细胞中，BMP刺激和TGFβ下调标识1表达式(Kang等人，2003a;Korchynskyi和ten Dijke，2002年) (). BMP诱导Smad1与标识1启动子支持转录激活，而TGFβ信号通过Smad3诱导阻遏物ATF3的表达，然后被Smad3招募到标识1促进剂(Kang等人，2003a).标识1通过绕过衰老增强小鼠Ras-driven乳腺肿瘤的发生(Swarbrick等人，2008年). 在使用Ras转化人乳腺上皮细胞系的异种移植模型中，TGFβ通过下调标识1从而产生一种不太增殖的表型(Tang等人，2007年). 这些发现表明标识1下调作为TGFβ的抑瘤反应介导细胞分化和衰老。
促凋亡机制
在生理环境中，TGFβ依赖于分子身份未知的细胞自主和环境因素触发细胞凋亡。这些决定因素的性质需要在模型系统中定义和复制，以便正确描述在癌症中遭受破坏的TGFβ促凋亡机制。虽然TGFβ在体内诱导凋亡的机制尚待确定，但候选机制包括在细胞系中观察到的几种Smad依赖性和独立性机制（综述于Pardali和Moustakas，2007年). 这些机制包括诱导死亡相关蛋白激酶DAPK（DAPK）引发肝癌细胞系凋亡的信号因子GADD45b公司触发肝细胞凋亡、死亡受体FAS和促凋亡效应物BIM公司从而触发胃癌细胞株的凋亡。5′肌醇磷酸酶的诱导船舶干扰PI3K-Akt生存途径的激活。Smad与Akt的相互作用以及TGFβ受体与p38 MAPK激活物DAXX的相互作用也被认为是促凋亡作用的介质。
通过基质抑制肿瘤
除了其对靶细胞的直接生长抑制作用外，TGFβ还可以通过阻断基质成纤维细胞和炎症细胞中旁分泌因子的产生来限制上皮细胞的增殖和肿瘤的形成。这些观察结果使人们越来越关注基质在肿瘤发展中的显著作用。
抑制成纤维细胞衍生有丝分裂原
上皮与邻近基质的相互作用在指导组织形态发生和体内平衡方面很重要。TGFβ在这种相互作用中的作用来自于对基质成纤维细胞中TGFβ信号缺陷的小鼠的研究。显性-阴性的表达TGFBRII公司乳腺基质中的转基因增加了邻近乳腺导管的侧支。基于这一观察结果，Bhowmick等人（2004）靶向删除TGFBRII公司在成纤维细胞中。前列腺和前胃TGFβ信号的丢失导致邻近上皮增生，并分别进展为前列腺上皮内瘤变和胃鳞癌(). 这些作用伴随着肝细胞生长因子（HGF）在TGFBRII公司-成纤维细胞缺陷和邻近上皮细胞中HGF受体Met的激活。通过抑制基质成纤维细胞中有丝分裂因子的表达，TGFβ限制了上皮增殖的旁分泌刺激并抑制肿瘤的发展。
转化生长因子β在基质中的抗和致瘤作用（A） TGFβ通过抑制细胞存活和运动因子（如肝细胞生长因子（HGF））的产生，抑制某些上皮组织（如前胃上皮）中的肿瘤发生。
（B） 转化生长因子β通过抑制先天（红色）和适应性（黑色）免疫系统几乎所有主要成分的发育和功能，发挥免疫耐受的主要执行者的作用。其中一些效应是通过激活调节性T细胞（Treg；绿色）发挥的，调节性T淋巴细胞限制其他淋巴细胞（灰色）的功能。
（C） 通过限制炎症反应，TGFβ可以避免结肠上皮细胞中观察到的慢性炎症可能产生的促肿瘤效应。然而，一些炎症性肠病患者（结肠癌变）的T细胞过度表达Smad7，对TGFβ不敏感。
（D） 在某些类型的癌症中，炎症细胞中有缺陷的TGFβ反应可导致过度炎症，有利于肿瘤的进展。在其他类型的癌症中，肿瘤衍生的转化生长因子β可以抑制抗肿瘤免疫反应，这也有利于肿瘤的进展。
抑制肿瘤性炎症
TGFβ是破坏性免疫和炎症反应的关键抑制物，TGFβ1缺陷小鼠和有条件缺失TGFBRII公司在造血系统中（综述于Li等人，2006年;Rubtsov和Rudensky，2007年). Smad3缺陷小鼠也有免疫调节受损的表现型，表现为T细胞数量过度膨胀、粘膜免疫缺陷和慢性炎症。作为一种免疫抑制细胞因子，TGFβ抑制免疫系统固有臂和适应性臂的发育、增殖和功能。转化生长因子β的靶点包括CD4+效应T细胞（Th1和Th2），CD8+细胞毒性T细胞（CTL）、树突状细胞、NK细胞和巨噬细胞(). 此外，TGFβ刺激调节性T细胞（Treg）（抑制效应性T细胞功能）和IL17生成性Th17细胞（调节NK细胞和巨噬细胞）的生成。
TGFβ通过抑制巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和效应T细胞的活性，抑制炎症，促进免疫耐受。耐受性在肠粘膜中尤为重要，因为肠道粘膜对共生菌群和食物抗原的反应必须受到抑制(Becker等人，2006年). 粘膜免疫耐受性的破坏是炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）发病机制的基础，与结肠癌风险增加相关。TGFβ信号传导的故障可能是这些情况的根本原因。TGFβ1缺陷小鼠和Smad3缺陷小鼠出现癌前病变，伴有粘膜下炎症，经常进展为结肠癌(恩格尔等人，2002年;Maggio Price等人，2006年). 这些动物的炎症和肿瘤形成需要从无菌环境中清除或感染细菌幽门螺杆菌值得注意的是，从炎症性肠病患者结肠样本中分离的T细胞对TGFβ的反应较差，因为Smad7的高表达(Monteleone等人，2004年) (). JPS患者的非息肉性肠粘膜中也存在致炎细胞的密集浸润座椅模块组件4种系突变。值得注意的是，选择性消融座椅模块组件4T细胞室导致小鼠出现JPS样表型，导致胃肠道肿瘤严重浸润浆细胞。相反，删除座椅模块组件4仅在肠上皮中不会导致自发肿瘤形成(Kim等人，2006年;座椅模块组件4+/−小鼠确实会发展成肠道肿瘤，但这需要一个启动子，空气污染指数-遗传背景缺陷；Takaku等人，1998年). TGFβ还可以通过刺激前列腺素降解酶15-PGDH的表达来抑制胃肠道炎症活动，该酶可拮抗COX2的促炎作用(Yan等人，2004年).
肿瘤抑制机制失效
我们已经发现，在大肠、胰腺、卵巢、胃癌和头颈部癌的大部分亚群中，核心通路成分发生突变失活。然而，乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤和造血肿瘤则是另一回事。这些癌症通过失去信号通路的抑瘤臂，优先禁用TGFβ的抑瘤作用。这种偏爱的一个显著例子是具有微卫星不稳定性的乳腺癌，当TGFBRII公司丢失了。TGFβ受体突变肯定会发生在这些肿瘤中，但与失去TGFβ途径抑瘤臂的克隆相比，由此产生的克隆肯定处于劣势。
缺陷性细胞抑制基因反应
肿瘤衍生细胞系含有多种改变，这些改变使细胞抑制性Smad辅因子失效。然而，其中一些变化可能是对体外生长适应的结果，因为它们也存在于从正常组织衍生的某些细胞系中。为了消除这种担忧，最近的研究侧重于患者衍生癌细胞样本的短期培养。转移性疾病患者胸膜液中的乳腺癌细胞表达正常的TGFβ受体和Smad功能，但在所有病例中均显示部分或完全丧失对TGFβ的细胞抑制反应(Gomis等人，2006b). 本研究中一半的样本缺乏p15INK4b页诱导和c-MYC公司抑制，尽管保留了其他TGFβ基因反应。这种缺陷与显性阴性C/EBPβ亚型LIP的过度表达有关，后者结合并抑制转录活性亚型LAP(). 独立研究已确定高LIP:LAP比率与乳腺癌肿瘤侵袭性之间的关系(Zahnow等人，1997年).
患者源性转移性乳腺癌细胞在标识1对TGFβ的反应，这是诱导而不是抑制的(Padua等人，2008年).标识1表达是与雌激素受体阴性（ER）复发相关的肺转移基因表达特征的一部分−)乳腺癌患者(Minn等人，2005年). 在使用人类乳腺癌细胞系的小鼠异种移植试验中，蛋白质Id1和Id3对于细胞进入肺实质后的肿瘤再启动至关重要(Gupta等人，2007年). 因此标识1乳腺癌对TGFβ的反应从抑癌转为促转移。
细胞抑制基因缺失
胶质瘤的一个亚群存在纯合子缺失p15INK4b页消除TGFβ抑瘤作用的介质(Jen等人，1994年). 这个第15页INK4染色体9p21上的4b位点编码两个额外的细胞周期抑制剂，p16INK4a页和农业研究基金其作为抑癌药的功能和临床相关性已得到充分证实。抑癌作用p15INK4b页已在小鼠模型中证明p15INK4b页增加了小鼠体内肿瘤的发生率和多样性p16INK4a页或用于p16INK4a页和农业研究基金(Krempnfort等人，2007年). 损失p15INK4b页在小鼠中，特异性地促进皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌以及肠癌的发生。因此，有害的有丝分裂信号可能通过激活肿瘤抑制反应p16INK4a页通过内部传感器和激活p15INK4b页通过TGFβ(). 损失p15INK4b页会削弱TGFβ的抑瘤活性，这与p16INK4a页，会导致肿瘤进展。TGFβ反应性的丧失也可能嵌入癌基因激活的多效性后果中。例如，致癌Ras信号可能通过连接子磷酸化抑制Smads，而过表达c-MYC公司或细胞周期蛋白D1在某些癌症中可能减弱TGFβ诱导的CDK抑制剂的作用。
转化生长因子β的致瘤作用：肿瘤生长、侵袭和免疫逃避
失去TGFβ途径抑瘤臂的癌细胞会产生致瘤效应，直接促进肿瘤生长和侵袭。然而，无论如何避免肿瘤抑制作用，癌细胞都可以利用肿瘤衍生的TGFβ作为抗肿瘤免疫的屏障，从中受益。
上皮-间充质转化
上皮-间充质转化（EMT）是胚胎发育过程中一个非常协调的过程，也是肿瘤和纤维化的病理特征(Thiery，2003年). 进行EMT的细胞失去E-钙粘蛋白和上皮细胞连接的其他成分的表达。相反，它们产生间充质细胞细胞骨架，并具有运动性和侵袭性。EMT在原肠胚形成和神经嵴、体节、心脏和颅面部结构的发生中起关键作用。它由一组转录因子驱动，包括锌指蛋白Snail和Slug、bHLH因子Twist、锌指/同源域蛋白ZEB-1和-2以及叉头因子FoxC3。
上皮前体细胞经历EMT的能力在对TGFβ显著特征的线索的反应中变得明显(). 因此，在具有肿瘤增殖能力的转化上皮祖细胞中观察到TGFβ诱导的EMT() (Mani等人，2008年). EMT-like过程有助于肿瘤的侵袭和扩散，因为它们具有无细胞连接的运动表型。在癌的侵袭前沿观察到具有间充质特征的癌细胞，可能反映出一系列相互关联的特征：癌是由转化的祖细胞增殖的，祖细胞能够进行EMT，EMT是由侵袭前沿的线索触发的，EMT可以增强这些细胞的传播能力。也就是说，并不是所有经历EMT的细胞都是肿瘤增殖细胞，也不是所有肿瘤增殖细胞都一定能够经历EMT。
TGFβ是EMT的有效诱导剂（首次在小鼠心脏形成和腭裂融合、一些乳腺细胞系和皮肤癌小鼠模型中报道；Derynk和Akhurst，2007年;Thiery，2003年). 通过对表达细胞表面标志物CD44的肿瘤增殖性乳腺癌细胞群的基因表达分析，提示TGFβ诱导的EMT在人类癌症中的作用+/CD24型洛(Shipitsin等人，2007年). 来自不同癌症患者的这些细胞的共同基因表达模式表明存在活跃的TGFβ途径。此外，TβR-I激酶阻滞剂治疗可诱导这些细胞采用更上皮化的表型。因此，CD44+/CD24型洛乳腺癌细胞可以代表已经经历EMT的肿瘤细胞群体。在人类肿瘤中，在浸润前沿观察到具有EMT特征的细胞，浸润前沿富含基质TGFβ和其他细胞因子，这些细胞因子可能与EMT诱导有关。
TGFβ通过结合Smad依赖性转录事件和Smad对细胞连接复合体的依赖性效应来促进EMT。Smad介导的HMGA2表达（高迁移率组A2）诱导蜗牛、Slug和Twist的表达(Thuault等人，2006年). TβRII介导的Par6磷酸化独立于Smad活性，促进细胞连接复合体的溶解(Ozdamar等人，2005年). 在小鼠肿瘤和细胞系中，TGFβ诱导的EMT是Smad依赖性的，并通过Ras信号增强(Derynk和Akhurst，2007年). TGFβ还可以通过与HER2信号的协同作用增强细胞运动，正如在过度表达HER2的乳腺癌细胞中观察到的那样(Seton-Rogers等人，2004年).
肌成纤维细胞生成
肌成纤维细胞的动员是TGFβ促侵袭作用的另一个重要组成部分。转化生长因子β刺激间充质前体细胞生成肌成纤维细胞(De Wever和Mareel，2003年) (). 肌成纤维细胞具有成纤维细胞和平滑肌细胞的特征，具有高度的运动性。它们存在于肿瘤基质中，部分被称为“癌相关成纤维细胞”，促进肿瘤的发展(Allinen等人，2004年;De Wever和Mareel，2003年). 在培养过程中，肌成纤维细胞引导结肠癌细胞侵入胶原基质，这一过程需要TGFβ的持续存在。肌成纤维细胞产生基质金属蛋白酶、细胞因子（如IL-8、VEGF）和趋化因子（如CXCL12），以促进癌细胞增殖、肿瘤侵袭和新生血管生成。
自分泌有丝分裂原的产生
TGFβ通过刺激自分泌有丝分裂因子的产生，促进肿瘤细胞增殖。胶质瘤中TGFβ抑癌臂的缺失，由于PI3K过度激活p15INK4b页或突变失活皇家银行，使胶质瘤细胞从TGFβ诱导的有丝分裂原产生中获益。通过血小板衍生生长因子B（PDGF-B）的诱导，胶质瘤细胞培养物对TGFβ产生增殖反应(Jennings和Pietenpol，1998年). 胶质瘤细胞表达的能力血小板衍生生长因子-B对TGFβ的反应取决于血小板衍生生长因子-B基因(Bruna等人，2007年). 低甲基化血小板衍生生长因子-B能够诱导TGFβ和Smad依赖性转录，并与癌症患者预后不良相关。表观遗传调控PDGF-B型因此，该基因决定了TGFβ刺激胶质瘤细胞增殖的能力。
逃避豁免权
当TGFβ的免疫抑制作用超过其抗炎作用的抑瘤作用时，可能会产生净的促肿瘤优势(). T细胞特异性表达TGFBRII公司防止小鼠接种黑色素瘤或胸腺瘤的生长(Gorelik和Flavell，2000年). CD8（CD8）+在该模型中，T细胞被确定为TGFβ的关键靶点。TGFβ通过CD8中的Smad途径发挥作用+CTL抑制包括成孔蛋白穿孔素、半胱氨酸蛋白酶激活分泌因子颗粒酶A和B以及促凋亡细胞因子Fas-ligand和IFN-γ在内的细胞溶解因子的产生(托马斯和马萨古埃，2005年). 在人脑胶质瘤患者中，TGFβ降低CD8中活化免疫受体NKG2D的表达+T细胞和NK细胞并抑制NKG2D配体MICA的表达(Friese等人，2004年). 抑制胶质瘤细胞系中TGFβ的合成可阻止NKG2D下调，并增强CTL和NK细胞对胶质瘤细胞的杀伤作用。因此，胶质瘤的发展可能依赖于TGFβ的免疫抑制作用和TGFβ诱导的PDGF的产生。
远处转移中的转化生长因子β
除了TGFβ在局部侵袭中的作用外，越来越多的证据表明TGFβ在促进远端转移中发挥作用。转移通过一系列步骤进行，癌细胞进入循环系统，扩散到远端毛细血管床，通过外渗进入实质，适应新的宿主微环境，最终在这些远端器官中生长为致命的肿瘤集落(菲德勒，2003;古普塔和马萨古埃，2006年). 转移遵循特征性的器官分布模式，这些模式反映了不同来源的癌细胞的不同定植倾向、不同的肿瘤传出循环模式以及播散细胞与所遇到的器官之间的不同相容性。除了恶性状态的增殖、存活和侵袭功能外，转移还需要外渗和定植功能，一旦恶性细胞扩散，这些功能就会发挥作用。这种功能可能在原发肿瘤中获得，但主要是在主要敌对组织微环境的接种和定植过程中被选择。模型系统的研究描述了TGFβ对转移的广泛潜在作用，有时甚至是相互矛盾的作用。这里突出显示了那些具有临床相关性的患者。
转化生长因子β与转移性复发
许多关于结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌或肾癌以及骨髓瘤和淋巴瘤的研究报告了术前或术后血浆TGFβ水平与转移性疾病之间的临床相关性。浸润性乳腺癌中高水平的TGFβ1免疫染色长期以来与转移有关(Dalal等人，1993年). 的确，在ER中−乳腺肿瘤，低表达TGFBRII公司与良好的结果相关(Buck等人，2004年). 此外，用放射或化学疗法治疗乳腺肿瘤荷瘤小鼠会导致循环TGFβ1水平升高和肺转移，这可以通过服用TGFβ受体阻滞剂来预防(Biswas等人，2007年). 这些观察结果指出了转化生长因子β的产生与转移性疾病之间的潜在联系。然而，TGFβ信号转导在小鼠模型中显示出不同的转移作用。激活的表达式TGFBRI公司ErbB2/HER2癌基因驱动的小鼠乳腺肿瘤转基因增强了这些肿瘤向肺部的转移(Muraoka等人，2003年;Siegel等人，2003年). 然而，有针对性地删除TGFBRII公司在PyMT驱动的肿瘤中也是如此(Forrester等人，2005年). 类似地TGFBRII公司人前列腺癌细胞植入小鼠前列腺后的转移抑制作用(Zhang等人，2005年)但在SV40大T抗原驱动的小鼠前列腺肿瘤中作为转基因促进转移(Tu等人，2003年). 如何从分子水平解释TGFβ的这种背景作用并在人类癌症中确定？
一种可能的方法是根据人类肿瘤的转化生长因子β反应状态对其进行分类，并寻找与临床结果的相关性。为此，使用人类上皮细胞系定义了TGFβ基因反应特征，并将其转化为生物信息学分类器工具(Padua等人，2008年). 在不同的临床队列中，大约40%的人类乳腺肿瘤显示TGFβ基因反应特征，这种状态与TGF公司β1,TGF公司β2,长期业务伙伴关系1,座椅模块组件3、和座椅模块组件4有趣的是，TGFβ基因反应特征状态与肺复发相关，但与骨复发无关。它也与ER有关−但不是ER+原发性肿瘤。本例中TGFβ的上下文作用是肿瘤亚型（ER）的功能−与ER相比+乳腺肿瘤）和复发部位（肺与骨）。当然，这与TGFβ在乳腺癌转移中发挥主要作用的一般性非文本效应（例如，增加癌细胞运动或侵袭性）相矛盾。
启动肿瘤细胞进行远处转移
通过对这些观察所暗示的生物选择性、环境依赖性机制的研究，我们发现乳腺肿瘤微环境中的TGFβ可启动癌细胞进行随后的肺转移(Padua等人，2008年). 以显性阴性形式的TGFBRI阻断TGFβ信号传导，或座椅模块组件4ER中的击倒−当人类乳腺癌细胞系作为乳腺肿瘤植入小鼠体内时，这些细胞产生肺转移的能力降低。这一过程的核心是诱导血管生成素样4(角点4)TGFβ通过Smad信号通路。原发性肿瘤中的TGFβ诱导癌细胞中Angptl4的表达，使这些细胞能够破坏肺毛细血管壁并引发肺转移(). 肿瘤细胞衍生的Angptl4破坏血管内皮细胞-细胞连接，增加肺毛细血管的通透性，并促进肿瘤细胞的内皮细胞通过。Angptl4的这种功能可以解释为什么它不能为骨转移提供优势：骨髓中的毛细血管壁已经开窗以促进造血细胞的通过。TGFβ诱导的Angptl4并不是单独起作用，而是在ER中构成肺转移信号（LMS）的其他促转移基因的背景下发挥作用−肿瘤(Minn等人，2005年). 急诊室−TGFβ基因反应标志和LMS均阳性的乳腺肿瘤通过肺转移复发的风险最高。因此，TGFβ基因反应特征不仅提供了一种工具来识别TGFβ在不同肿瘤亚型中的上下文作用，而且还提供了一个潜在的方法来选择患者进行TGFβ阻断治疗。
转化生长因子β在乳腺癌转移中的作用根据最近的报道，转化生长因子β来源于ER中浸润的间充质或髓系前体细胞（绿色）或癌细胞本身（棕色）−乳腺肿瘤诱导基因表达，包括血管生成素样4(角点4; 原发性乳腺肿瘤插图）。随着Angptl4生成增加而进入循环的癌细胞在引发肺转移方面具有优势，因为当细胞停留在肺毛细血管中时，这种细胞因子能够破坏血管内皮连接（肺转移插图）。进入肺实质后，ER−乳腺癌细胞可能对局部转化生长因子β产生反应分化抑制剂/DNA结合1(标识1)，在这种情况下作为肿瘤再启动基因发挥作用。循环中的肿瘤细胞进入骨髓并没有从Angptl4中受益，因为这些毛细血管是天然开窗的，允许细胞不断通过（骨转移插图）。然而，破骨细胞（蓝色）从骨基质中丰富的储存物中释放的TGFβ作用于生长中的癌细胞，刺激甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）和白细胞介素-11的产生。这些因子作用于成骨细胞，释放RANK配体（RANKL）和其他破骨细胞移动介质，使溶骨性转移循环永久化。
转化生长因子β与转移定植
一旦远处转移发生，TGFβ的局部产生会深刻影响这些病灶的生长。在小鼠模型中，骨髓中癌细胞触发的破骨细胞活性导致富含骨基质的TGFβ释放。TGFβ可能刺激癌细胞释放溶骨性细胞因子，从而维持促转移周期(金斯利等人，2007年) (). 骨微环境中的转移性乳腺癌细胞参与Smad依赖性转录，如一名小鼠无创成像报告员所示(Kang等人，2005年). 事实上，通过过度表达抑制剂Smad7或主要阴性形式的TGFβ受体来阻断TGFβ信号传导阻止了人类乳腺癌溶骨性转移的形成(Yin等人，1999年)、黑色素瘤(Javelaud等人，2007年)和肾癌细胞系异种移植物(Kominsky等人，2007年). TGFβ溶骨作用的介质之一是甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）(Kingsley等人，2007年). TGFβ刺激PTHrP分泌，但似乎不增加PTHrPmRNA水平。PTHrP刺激成骨细胞中RANK配体（RANKL）的生成，进而促进破骨细胞前体的分化和骨吸收。抗PTHrP中和抗体抑制小鼠TGFβ依赖性溶骨性骨转移(Kakonen等人，2002年).
其他介质包括一组通过人类内质网调节小鼠骨转移的基因−乳腺癌细胞(Kang等人，2003a). 在这些基因中，白介素-11(白介素-11)和结缔组织生长因子(细胞生长因子)是TGFβ靶基因。CTGF是侵袭和血管生成的细胞外介质，而IL-11刺激成骨细胞中破骨因子RANKL和GM-CSF的产生。诱导白介素-11和CTGF公司转化生长因子β的表达由Smad途径介导(Kang等人，2005年)并在转移性乳腺癌患者分离出的恶性细胞中得到证实(Gomis等人，2006b).
TGFβ在转移性集落扩张中的作用可能不仅限于骨转移。乳腺癌患者的大多数肺、肝和脑转移瘤的磷酸-Smad2染色呈阳性，表明局部释放的TGFβ在转移中广泛激活了这一途径。在已经进入肺实质的乳腺癌细胞中，TGFβ可能通过异常诱导标识1表达式(Padua等人，2008年).
治疗性靶向TGFβ：挑战与机遇
随着越来越多的临床证据表明，TGFβ作为肿瘤衍生免疫抑制剂、肿瘤有丝分裂原的诱导剂、肿瘤侵袭的促进剂和促转移细胞因子分泌的触发器，TGF？作为治疗靶点越来越受到关注。尽管针对多效性细胞因子途径存在令人清醒的担忧，但已经开发出抗TGFβ化合物，在临床前研究中显示出有效性，其中一些化合物的临床试验正在进行中（有关更多详细评论，请参阅Arteaga，2006年;Bierie和Moses，2006年;Wrzesinski等人，2007年). 迄今为止开发的TGFβ途径抑制剂包括几个类别。其中包括转化生长因子β生成抑制剂（反义寡核苷酸），可被工程化至免疫细胞或直接输送至肿瘤。它们还包括配体-受体相互作用的抑制剂，如抗TGFβ抗体、抗受体抗体、TGFβ捕获受体胞外域蛋白和靶向TGFβ受体激酶的小分子抑制剂。每一类抑制剂的成员都已进入临床试验，不仅对癌症（胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌）有效，而且对纤维化、瘢痕形成和TGFβ过度活性导致的其他疾病有效。
TGFβ途径在胶质瘤、黑色素瘤和肾细胞癌等肿瘤中的治疗靶向性基于TGFβ在这些肿瘤中具有强大的免疫抑制作用。因此，阻断TGFβ功能可能增强免疫系统对抗肿瘤的能力。阻断TGFβ的作用也可能具有额外的肿瘤特异性益处。例如，胶质瘤中TGFβ的抑制可能会抑制自分泌生存因子的产生，如PDGF。阻断ER中的TGFβ−另一方面，乳腺癌可能会阻止原发性或转移性肿瘤播种和重新播种转移。最后，在溶骨性骨转移中，阻断TGFβ可能会中断TGFβ诱导的破骨因子循环并阻止肿瘤生长。尽管这些例子显示了该途径作为治疗靶点的巨大潜力，但也存在潜在的负面后果。抑制TGFβ可能导致慢性炎症和自身免疫反应，尽管在全身TGFβ受体阻滞剂的临床前或临床试验中尚未出现这一问题。TGFβ受体功能的抑制也可能导致Smad途径的其他激活剂失去代偿机制，类似于在具有失活突变的个体中发生的情况TGFBRI公司或TGFBRII公司(Loeys等人，2006年). 最后，抑制TGFβ信号可能会促进癌前病变的进展。当然，对于恶性肿瘤患者来说，TGFβ对其影响较小。然而，令人欣慰的是，在动物模型中，全身给予TGFβ受体阻滞剂并没有增加自发肿瘤发展的报道。
在特定肿瘤类型和癌症进展的不同阶段，TGFβ的促肿瘤作用和机制的研究进展对于确定抗TGFβ靶向治疗何时以及如何可行至关重要。TGFβ基因表达预测工具和TGFβ反应生物标记物的最新发展除了可以评估该途径的有效药理靶向性外，还可以提供选择患者进行抗TGFβ干预的方法。对实验模型和人体样本中TGFβ信号通路的分析为TGFβ在人类癌症中的作用和相关性带来了亟需的明确性，将这个一度模糊的问题带到了临床可处理性的尖端。
致谢
我感谢我实验室所有现任和前任成员的奉献精神，感谢S.Acharyya、G.Gupta、D.Nguyen、D.Padua、S.Tavazoie和A.Zaromytidou的评论。J.M.得到了国家癌症研究所的支持。
脚注
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