The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells

doi:10.1016/j.cell.2008.03.027

.2008年5月16日；133(4):704-15.

doi:10.1016/j.cell.2008.03.027。

上皮-间充质转化产生具有干细胞特性的细胞

森杜赖A Mani¹, 郭文军（Wenjun Guo）, 麦井廖, 埃莉诺·恩·伊顿, 阿亚克坎努·阿伊亚南, Alicia Y Zhou（艾丽西娅·Y·周）, 玛丽·布鲁克斯, 费伦斯·莱因哈德, 张成成, 米歇尔·希皮钦, 劳伦·坎贝尔, 科内利亚·波利亚克, 凯瑟琳·布里斯肯, 泾阳, 罗伯特·温伯格

附属公司

PMID： 18485877
预防性维修识别码： PMC2728032型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.03.027

上皮-间充质转化产生具有干细胞特性的细胞

Sendurai A曼尼等。单元格. 2008.

.2008年5月16日；133(4):704-15.

doi:10.1016/j.cell.2008.03.027。

作者

附属

¹美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心9号怀特海生物医学研究所，邮编02142。smani@mdanderson.org

PMID： 18485877
预防性维修识别码： PMC2728032型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.03.027

摘要

上皮-间充质转化（EMT）是一个关键的发育程序，在肿瘤侵袭和转移过程中经常被激活。我们在此报告，在永生化人类乳腺上皮细胞（HMLE）中诱导EMT可导致间充质性状的获得和干细胞标记物的表达。此外，我们还发现，这些细胞形成乳房球的能力增强，这一特性与乳腺上皮干细胞有关。除此之外，从HMLE培养物中分离出的干细胞样细胞形成乳房球，并表达与经历EMT的HMLE类似的标记物。此外，从小鼠或人类乳腺或乳腺癌中分离出的干细胞样细胞表达EMT标记物。最后，经过EMT转化的人类乳腺上皮细胞可以更有效地形成乳房球、软琼脂集落和肿瘤。这些发现说明了EMT和上皮干细胞特性获得之间的直接联系。

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数字

图1
上皮-间充质转化（EMT）产生具有干细胞特性的细胞。(一个)表达Snail、Twist或对照载体的HMLE细胞以及用重组TGF-β1（2.5 ng/ml）处理12天的HMLE电池的相对照图像（右下角）。(B类)根据实时RT-PCR测定，通过A组中概述的方法诱导进行EMT的HMLE细胞中编码E-钙粘蛋白、N-钙粘素、波形蛋白和纤维连接蛋白的mRNA的相对表达。GAPDH mRNA用于标准化模板加载的变异性。数据报告为平均+/-SEM）。(C)图A所述细胞中细胞表面标志物CD44和CD24的FACS分析(D类)体外由面板中描述的细胞形成的乳细胞的定量一个数据报告为每1000个种子细胞形成的乳房球数量+/−SEM，（与对照组相比，*-P<0.05；***-P<0.001）。

图2
CD44型^高的/CD24型^低的细胞具有干细胞的许多特性。(一个)CD44细胞^高的/CD24型^低的细胞和CD44^低的/CD24型^高的细胞经流式细胞仪分离。(B类)CD44接种的乳房球的相控图像^高的/CD24型^低的（顶部）和CD44^低的/CD24型^高的（底部）单元格(C)分类CD44细胞形成的乳腺球的定量^高的/CD24型^低的和CD44^低的/CD24型^高的人口。数据以平均+/-SEM的形式报告（P<0.001）。(D类)用抗基底细胞角蛋白14（K14，红色）和腔细胞角蛋白8（K8，绿色，顶面）或细胞角蛋白18（K18，绿色的，底面）抗体免疫染色的乳房球图像。在合并的图像中（右侧），箭头指示K8/K14或K18/K14双阳性细胞（黄色）。(E类)CD44衍生的单细胞克隆的图像^高的/CD24型^低的细胞（左侧）或CD44^低的/CD24型^高的使用K14（红色）和K18（绿色）抗体对细胞（右侧）进行染色。箭头表示K14/K18双阳性细胞（黄色）。

图3
茎状/CD44^高的/CD24型^低的从HMLE细胞中分离出的细胞具有经历EMT的细胞属性(一个)CD44的相控图像（左）和免疫荧光图像^高的/CD24型^低的和CD44^低的/CD24型^高的使用抗E-cadherin、纤维连接蛋白或波形蛋白抗体对细胞进行染色（右侧面板）。(B类)CD44中编码E-钙粘蛋白、N-cadherin、vimentin、fibronectin、FOXC2、Slug、SIP1、Twist和Snail的mRNA的表达水平^高的/CD24型^低的相对于CD44的细胞^低的/CD24型^高的由实时RT-PCR测定。GAPDH mRNA用于标准化模板加载的变异性。数据报告为平均+/-SEM。

图4
原代小鼠乳腺干细胞、正常人类乳腺干细胞和肿瘤人类乳腺干样细胞表达与EMT相关的标记。(一个)将原代小鼠乳腺上皮细胞分离成CD49f^高的/CD24型^医学和CD49f^高的/CD24型^医学-使用FACS减少人口。(B类)使用1000个CD49f重组的清洁小鼠乳腺脂肪垫的代表性图像^高的/CD24型^医学单元格（顶部）；相同数量的CD49f^高的/CD24型^医学-耗尽的细胞无法重建脂肪垫（底部）。(C)CD49f的相控图像^高的/CD24型^医学和CD49f^高的/CD24型^医学-耗尽的细胞。(D类)CD49f中编码E-钙粘蛋白、N-cadherin、vimentin、Slug和Twist的mRNA的表达水平^高的/CD24型^医学相对于CD49f^高的/CD24型^医学-实时RT-PCR测定的耗尽细胞。GAPDH mRNA用于标准化模板加载的变异性。数据报告为平均+/-SEM(E类)CD44细胞^高的/CD24型^低的细胞（R4）和CD44^低的/CD24型^高的使用FACS从人类乳房缩小术组织中分离出细胞（R3）。(F类)编码E-钙粘蛋白、N-cadherin、SIP-1和*FOXC2系列*在CD44中^高的/CD24型^低的相对于CD44的细胞（R4）^低的/CD24型^高的细胞（R3），由实时RT-PCR测定。GAPDH mRNA用于标准化模板加载的变异性。数据报告为平均+/-SEM(**G公司**)描述CD44中编码EMT标记的mRNA表达水平的热图^高的/CD24型^低的细胞与CD44的比较^低的/CD24型^高的细胞，由SAGE分析确定。红色和绿色方块分别对应高和低mRNA水平。

图5
EMT诱导与癌症干细胞相关的表型。(一个)用三苯氧胺处理10天的NeuNT-Sail-ER、NeuNT-Twist-ER和NeuNT-control载体细胞的相控图像以及未处理细胞的图像。(B类)HER2表达的Western blot分析/*neu（新）*A组所示细胞中的E-钙粘蛋白、纤维连接蛋白和波形蛋白。β-actin用作负荷对照。(C)用NeuNT-Snail-ER、NeuNT-Twist-ER或NeuNT-control载体细胞接种的乳房球进行量化，这些细胞经三苯氧胺处理或未经三苯二甲胺处理10天。数据报告为平均+/-标准偏差(D类)NeuNT-Sail-ER、NeuNT-Twist-ER和NeuNT对照载体细胞经三苯氧胺处理10天后在软琼脂培养过程中形成的菌落图像。软琼脂分析是在没有三苯氧胺的情况下进行的。(E类)面板D中显示的软琼脂菌落的定量。数据报告为平均+/−SD（与对照组相比**-P<0.01；**-P<0.001）。

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中的注释

上皮-间充质转化与干细胞表型。
Radisky DC，马萨诸塞州拉巴杰。 Radisky DC等人。细胞干细胞。2008年6月5日；2(6):511-2. doi:10.1016/j.stem.2008.05.007。细胞干细胞。2008 PMID：18522839
癌细胞不断变化的面貌。
冯欣。冯欣。 Nat Rev Mol细胞生物学。2010年7月；11(7):466. doi:10.1038/nrm2923。Epub 2010年6月16日。 Nat Rev Mol细胞生物学。2010 PMID：20551963 没有可用的摘要。

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1. Batlle E、Sancho E、Franci C、Dominguez D、Monfar M、Baulida J、Garcia De Herreros A。转录因子snail是上皮性肿瘤细胞中E-cadherin基因表达的阻遏物。自然细胞生物学。2000年；2:84–89.-公共医学
1. Bonnet D，Dick JE。人类急性髓细胞白血病是一种起源于原始造血细胞的层次结构。自然医学。1997;3:730–737.-公共医学
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[2] Al-Hajj M、Wicha MS、Benito-Hernandez A、Morrison SJ、Clarke MF。致癌乳腺癌细胞的前瞻性鉴定。美国国家科学院院刊，2003年；100:3983–3988.-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] Batlle E、Sancho E、Franci C、Dominguez D、Monfar M、Baulida J、Garcia De Herreros A。转录因子snail是上皮性肿瘤细胞中E-cadherin基因表达的阻遏物。自然细胞生物学。2000年；2:84–89.-公共医学

[5] Bonnet D，Dick JE。人类急性髓细胞白血病是一种起源于原始造血细胞的层次结构。自然医学。1997;3:730–737.-公共医学

[6] Bonnet D，Dick JE。人类急性髓细胞白血病是一种起源于原始造血细胞的层次结构。自然医学。1997;3:730–737.-公共医学

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[8] Brabletz T，Jung A，Spaderna S，Hlubek F，Kirchner T。意见：迁移癌干细胞-恶性肿瘤进展的综合概念。Nat Rev癌症。2005;5:744–749.-公共医学

[9] Briegel KJ公司。人类乳腺癌中的胚胎转录因子。IUBMB寿命。2006;58:123-132。-公共医学

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