TGFbeta in Cancer

doi:10.1016/j.cell.2008.07.001

审查

.2008年7月25日；134(2):215-30.

doi:10.1016/j.cell.2008.07.001。

肿瘤中的转化生长因子β

琼·马萨古埃¹

附属公司

PMID： 18662538
预防性维修识别码：下午3512574
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.07.001

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肿瘤中的转化生长因子β

琼·马萨古埃. 单元格. 2008.

.2008年7月25日；134(2):215-30.

doi:10.1016/j.cell.2008.07.001。

作者

琼·马萨古埃¹

附属

¹癌症生物学和遗传学项目，霍华德·休斯医学研究所，纪念斯隆-凯特琳癌症中心，美国纽约州纽约市10065。

PMID： 18662538
预防性维修识别码：项目经理3512574
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.07.001

摘要

转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是后生动物生物学中的关键参与者，其调控不当可能导致肿瘤的发生。调节性细胞因子TGF-β发挥肿瘤抑制作用，癌细胞必须避免恶性进化。然而，自相矛盾的是，TGF-β还调节诸如细胞侵袭、免疫调节和微环境改变等过程，癌细胞可能会利用这些过程发挥其优势。因此，TGF-β反应的输出在整个发育过程中、在不同组织中以及在癌症中都是高度相关的。TGF-β在癌症中作用的机制基础和临床相关性越来越清楚，为更好地理解这一途径的复杂性和治疗潜力铺平了道路。

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数字

**图1。转化生长因子β在肿瘤中的作用**
在正常细胞和癌前细胞中，TGFβ通过细胞自主抑瘤效应（细胞增殖、分化、凋亡）或通过对基质的影响（抑制炎症和基质衍生有丝分裂原）间接加强体内平衡并抑制肿瘤进展。然而，当癌细胞失去TGFβ抑癌反应时，他们可以利用TGFβ来启动免疫逃避、生长因子生成、分化为侵袭性表型和转移性播散，或建立和扩大转移性集落。

**图2。转化生长因子β与肿瘤进展**
转化生长因子β诱导肿瘤抑制作用，癌细胞必须绕过这种抑制作用才能发展为恶性肿瘤。癌细胞可以通过两条途径达到这一目的：（1）用受体激活突变斩断该途径，或（2）选择性截除该途径的抑瘤臂。后一种途径允许癌细胞通过协同TGFβ反应来获得额外的益处，以达到促肿瘤的目的。在这两种情况下，癌细胞都可以使用TGFβ调节微环境，以避免免疫监视或诱导产生原癌细胞因子。

**图3。肿瘤中转化生长因子β信号转导和弱连接的组织**
（A）配体陷阱和辅受体分子控制TGFβ家族配体对信号受体的通路。配体组装I型和II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶的四聚体复合物。受体-II磷酸化并激活受体-I，然后磷酸化并活化Smad转录因子（RSmads）。激活的RSmads结合Smad4并进一步构建转录激活和抑制复合物，以控制给定细胞中数百个目标基因的表达。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和其他蛋白激酶磷酸化Smads，以便被泛素连接酶和其他失活机制识别。磷酸化酶已经被鉴定可以逆转这些磷酸化事件。（B） TGFβ家族中TGFβ（绿色）和BMP（蓝色）分支的配体-受体-受体-Smad关系简图。（C）不同上下文（例如，不同细胞类型或条件）中转录伙伴辅因子的不同组合决定了特定激活Smad的靶基因集。每个Smad-cofactor组合协调调节一组靶基因的同表达。Smad信号用作整合影响伙伴辅因子的调控信号的节点（例如，上下文2中的激活器信号）。（D） TGFβ信号的替代模式包括Smad4非依赖性RSmad信号（通过与TIF1γ、IKKα、p68DROSHA的相互作用）、Smad-independent receptor-I信号（通过小G蛋白和MAPK通路）和直接受体-II信号（通过Par6，在BMPR-II的情况下通过LIMK1）。（E）人类癌症中受突变（红色）、过度表达（黑色）或下调（绿色）影响的核心TGFβ途径成分。

**图4。肿瘤抑制蛋白阻断癌前进展**
（A） TGFβ和BMP抑制小鼠模型中癌前状态的进展。TGFβ或BMP受体基因的基因消融(*TGFBRII公司*和*BMPR1A公司*）或*SMAD4型*单独使用通常不会导致癌症的形成。然而，这些通路的失活允许癌细胞在移行上皮和癌基因引起的癌前病变中进展(*KRAS公司*)激活或抑癌基因(*空气污染指数*)灭活。（B）背景对TGFβ抑癌反应选择的影响。在正常条件下，细胞通常对TGFβ产生细胞抑制或分化反应；在这种情况下，TGFβ信号的丢失会导致细胞增殖（增生）升高但仍受调控。相反，癌前细胞和其他过度增殖细胞状态与凋亡和衰老反应有关；在这种情况下，TGFβ信号的丢失会导致肿瘤进展（肿瘤形成）。

**图5。TGFβ对肿瘤抑制性转录反应的影响**
（A）上皮细胞中TGFβ激活的Smad复合物抑制*c-MYC公司*表达（右侧面板）并促进CDK抑制基因的诱导（左侧面板）。Smad-FoxO复合物靶*p15INK4b页*和*p21CIP1基因*用于转录诱导，导致CDK抑制。由此产生的p15Ink4b激增从潜在的Cdk4结合状态释放p27Kip1，以进一步抑制CDK。FoxO因子可被拮抗家族成员FoxG1或通过Akt介导的磷酸化作用抑制，在PI3K-Akt通路过度活跃的肿瘤中。转移性乳腺癌中C/EBPβ亚型LIP的过度表达抑制C/EBPc-MYC公司和*p15INK5b页*调控Smad复合物。（B）不同的细胞类型在其TGFβ细胞抑制反应中参与不同的CDK抑制剂，而*c-MYC公司*下调是反应的一般特征。（C）*p16INK4a页*内源性传感器对活性亢进Ras（或其他致癌信号）的诱导与*p15INK4b页*调节肿瘤抑制。（D）*标识1*抑制为终末分化和衰老创造条件。BMP和TGFβ对*标识1*表达是基于TGFβ激活的Smads招募转录抑制因子ATF3到*标识1*监管区域。的表达式*ATF3型*自身由Smad途径诱导。

**图6。转化生长因子β对细胞分化的抗和致瘤作用**
（A） TGFβ促进上皮分化为低增殖状态，部分是通过下调*分化抑制剂*/*DNA结合1*(*标识1*). 但由于目前尚不清楚的决定因素，上皮前体细胞可以代替TGFβ进行上皮-间充质转化（EMT）。TGFβ通过转录因子SNAIL和SLUG以及细胞-细胞接触调节因子Par6的磷酸化来刺激EMT。TGFβ还刺激间充质祖细胞向成纤维细胞和肌成纤维细胞系的分化，而牺牲脂肪细胞和肌肉骨骼系。（B）癌细胞可以通过改变*标识1*在乳腺癌细胞中观察到对TGFβ从抑制到激活的反应。能够对转化生长因子β进行EMT反应的癌前体细胞产生高度能动的侵袭性间充质衍生物，其在肿瘤中的存在与转移性播散有关。

**图7。转化生长因子β在脑卒中中的抗肿瘤和促肿瘤作用**
（A） TGFβ通过抑制细胞存活和运动因子（如肝细胞生长因子（HGF））的产生，抑制某些上皮组织（如前胃上皮）中的肿瘤发生。（B）转化生长因子β通过抑制先天（红色）和适应性（黑色）免疫系统几乎所有主要成分的发育和功能，发挥免疫耐受的主要执行者的作用。其中一些效应是通过激活调节性T细胞（Treg；绿色）发挥的，调节性T淋巴细胞限制其他淋巴细胞（灰色）的功能。（C）通过限制炎症反应，TGFβ可以避免结肠上皮细胞中观察到的慢性炎症可能产生的促肿瘤效应。然而，一些炎症性肠病患者（结肠癌变）的T细胞过度表达Smad7，对TGFβ不敏感。（D）在某些类型的癌症中，炎症细胞中有缺陷的TGFβ反应可导致过度炎症，有利于肿瘤的进展。在其他类型的癌症中，肿瘤衍生的TGFβ可以抑制抗肿瘤免疫反应，这也有利于肿瘤的进展。

**图8。转化生长因子β在乳腺癌转移中的作用**
根据最近的报道，TGFβ来源于浸润的间充质或髓样前体细胞（绿色）或ER中的癌细胞本身（棕色）⁻乳腺肿瘤诱导基因表达，包括*血管生成素样4*(*角点4*; 原发性乳腺肿瘤插图）。以升高的Angptl4产生进入循环的癌细胞在引发肺转移方面具有优势，因为当细胞滞留在肺毛细血管中时，这种细胞因子能够破坏血管内皮连接（肺转移插图）。进入肺实质后，ER⁻乳腺癌细胞可能对局部转化生长因子β产生反应*分化抑制剂*/*DNA结合1*(*标识1*)，在这种情况下作为肿瘤再启动基因发挥作用。循环中的肿瘤细胞进入骨髓并没有从Angptl4中受益，因为这些毛细血管是天然开窗的，允许细胞不断通过（骨转移插图）。然而，破骨细胞（蓝色）从骨基质中丰富的储存中释放的TGFβ作用于生长中的癌细胞，刺激甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）和白细胞介素-11的产生。这些因子作用于成骨细胞，释放RANK配体（RANKL）和其他破骨细胞移动介质，使溶骨性转移循环永久化。

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