人类肿瘤中mTOR信号网络的常见损坏

总结

介绍

细胞生长、分裂和存活是细胞生理学的基本方面，对细胞外和细胞内环境的变化都极为敏感。在酵母等单细胞真核生物中，营养敏感途径主要负责控制细胞生长（细胞大小增加）和增殖（细胞数量增加）。在多细胞生物中，这些细胞自主过程也受到其他细胞分泌的生长和有丝分裂因子的调节，这些信号被整合到古老的营养敏感途径中。在后生动物中，细胞外生长因子信号和细胞内营养素敏感信号通常会激活合成代谢过程，如蛋白质合成，并抑制分解代谢过程，例如自噬。这些过程之间的微妙平衡对于正常的生长控制是必要的，细胞正确感知生长条件的能力和调节细胞生长的途径之间的脱节是肿瘤发生的基础。在这里，我们讨论了雷帕霉素（mTOR）信号网络的哺乳动物靶点，该信号网络整合了营养素和生长因子的信号，在遗传肿瘤综合征和癌症中经常被错误调节。

雷帕霉素（TOR）复合物的靶标

TOR蛋白是进化上保守的ser/thr激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关蛋白激酶（PIKK）家族。首次在芽殖酵母中鉴定出TOR蛋白酿酒酵母. The任务大纲1和任务大纲2基因筛查中发现了对雷帕霉素（一种天然产生的大环内酯类抗生素）产生耐药性的突变基因(海特曼等。, 1991). 在与细胞内辅因子FKBP12（FK506结合蛋白12）的复合物中，雷帕霉素通过其激酶结构域的变构位点N末端直接结合并抑制TOR蛋白。正是这种特性使得随后能够识别哺乳动物基因组编码的单个TOR蛋白(棕色等。, 1994;邱等。, 1994;萨巴蒂尼等。, 1994;马刀等。, 1995). 结合遗传证据，酵母中两种TOR蛋白的存在导致发现从酵母到人类的TOR蛋白存在于两种物理和功能不同的大分子复合物中(勒维特等。, 2002;已在中审阅沃尔施莱格等。, 2006).

除了TOR激酶外，这两个复合物中还保存有几个核心成分。mTOR复合物1（mTORC1）由Raptor（mTOR的调节相关蛋白）和mLST8（SEC13蛋白8对哺乳动物的致死作用）组成，而mTORC2由Rictor（mTOR的Rapamycin不敏感伴侣）、mSIN1（哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1）和mLS T8组成(弗里亚斯等。, 2006;哈拉等。, 2002;哈辛托等。, 2006;哈辛托等。, 2004;基姆等。, 2002;基姆等。, 2003;勒维特等。, 2002;萨尔巴索夫等。, 2004;杨等。, 2006). 这两种复合物都有核心复合物功能不需要的额外亚单位，包括mTORC1中的PRAS40（富含脯氨酸的Akt底物为40 kDa）和mTORC2中的PRR5（富含脯氨酸的蛋白质5，也称为PROTOR1）或PRR5L（类PRR5，也称为PROTOR2）(皮尔斯等。, 2007;桑贾克等。, 2007;万德等。, 2007). 重要的是，这两种复合物，在酵母和人类中，可以通过它们对雷帕霉素的敏感性来区分。与FKBP12相关的雷帕霉素与mTORC1内的mTOR结合并强烈抑制mTORC2。然而，雷帕霉素长期治疗可阻断mTORC2组装(萨尔巴索夫等。, 2006).

如下所述，mTORC1受细胞生长条件控制，进而控制细胞对这些刺激的生长。迄今为止，仅对mTORC1的两个直接下游靶点进行了详细表征，即核糖体S6激酶（S6K1和S6K2）和真核生物起始因子4E（eIF4E）结合蛋白（例如4E-BP1）。作为对生长刺激的反应，mTORC1被发现与真核细胞起始因子3（eIF3）复合体相关，并通过这些底物的磷酸化至少部分地调节翻译起始(霍尔兹等。, 2005). 在mTORC1中，猛禽似乎通过靶蛋白上的一个小基序（称为TOR信号（TOS）基序）直接与底物结合(Choi公司等。, 2003;霍尔兹等。, 2005;野岛等。, 2003;Schalm和Blenis，2002年;沙尔姆等。, 2003). mTORC1将S6K1残基C末端磷酸化为其激酶结构域（S6K1的70-kD亚型中的T389），称为疏水基序，它是蛋白激酶a、G、C家族（AGC）许多成员中保守的调节位点，是这些激酶充分激活所必需的。因此，mTORC1激活S6K，随后磷酸化下游靶点，如核糖体蛋白S6和eIF4B（参见Ma和Blenis，2009年). 在多个位点上，4E-BP1的mTORC1依赖性磷酸化导致其在mRNAs的7-甲基-GTP帽上从eIF4E释放，从而允许随后组装cap依赖性翻译所需的起始复合物。有趣的是，雷帕霉素抑制mTORC1介导的磷酸化事件的能力在这两种底物之间不同，S6K1在所有情况下都是敏感的，4E-BP1上的位点更具抗性（例如(初等。, 2008;王等。, 2005)). 事实上，直接mTOR激酶结构域抑制剂的开发证实了mTORC1存在雷帕霉素抗性功能。除了更完全地阻断4E-BP1的磷酸化外，这些化合物还可以更有效地抑制蛋白质合成、阻止细胞增殖和激活自噬，这些作用似乎主要是由于抑制mTORC1(费尔德曼等。, 2009;加西亚-马丁内斯等。, 2009;Thoreen公司等。, 2009).

由于后来发现了mTORC2及其对雷帕霉素的耐药性，相对于mTORC1，对mTORC3功能的认识已经滞后。到目前为止，其最具特色的基质是Akt(萨尔巴索夫等。, 2005)是蛋白激酶AGC家族的成员。与mTORC1对S6K的磷酸化一样，Akt在其疏水基序（S473）上被mTORC2磷酸化，这是完全激活Akt所必需的（Alessi等人，1996年）。此外，mTORC2是其他AGC激酶上疏水基序磷酸化所必需的，包括PKCα(吉尔丁等。, 2006;萨尔巴索夫等。, 2004)和SGK1（血清糖皮质激素诱导激酶1）(Garcia-Martinez和Alessi，2008年). 最后，这些AGC激酶上的第二个保守基序，称为转基序，也以mTORC2依赖方式磷酸化(法基内蒂等。, 2008;宜家（Ikenoue）等。, 2008). 鉴于我们目前对调节mTORC2的分子机制以及mTORC1在肿瘤发生中的作用缺乏了解，下面的讨论主要集中在mTORC1。

mTORC1上游调节

真核细胞将其高比例的总营养和能量水平用于核糖体生物生成和mRNA翻译以合成蛋白质的过程。提高细胞的蛋白质合成能力是刺激细胞生长的基础。因此，细胞已经进化出精细的机制来感知细胞的生长状况，以营养和能量水平的形式，以及在多细胞真核生物中分泌生长因子的存在。然后，信号通路将这些条件的状态传递给蛋白质合成的关键调节器，如mTORC1。事实上，为了正确控制mTORC1的激活，存在着一个广泛的调控网络来密切监测各种各样的生长线索。

作为蛋白质的基本组成部分，氨基酸水平由mTORC1通路密切监控，当氨基酸耗尽时，mTORC2信号被关闭。虽然这一特性在酵母中与TORC1保持一致，但人们对检测氨基酸水平并将其传递给mTORC1的机制知之甚少。这一领域最近的一项突破是发现Rag GTPases是氨基酸感应途径的mTORC1-最大组分(基姆等。, 2008;桑贾克等。, 2008). 这一发现将有助于进一步研究阐明氨基酸控制mTORC1的传感和信号机制。

结节性硬化综合征（TSC）中突变的肿瘤抑制基因编码的产物TSC1和TSC2之间的复合体已成为mTOR的主要调节因子（参见黄和曼宁，2008). TSC1-TSC2复合物通过TSC2的GTPase激活蛋白（GAP）活性对Ras相关的小G蛋白Rheb（脑内富集的Ras同源物）负调控mTORC1，其GTP-结合形式是mTORC2的一种有效且必需的激活剂。因此，TSC1-TSC2复合物通过刺激Rheb固有的GTPase活性来抑制mTORC1激活，导致活性GTP-结合Rheb转化为非活性GDP-结合形式。许多影响mTORC2活性的细胞途径都是通过影响TSC1-TSC复合物作为Rheb GAP的能力来实现的。这些途径在很大程度上是通过TSC1或TSC2的翻译后修饰实现的。例如，普遍存在的生长因子调节蛋白激酶Akt、ERK和RSK都直接磷酸化TSC2，并通过未知的分子和细胞机制抑制TSC1-TSC2复合物，从而刺激Rheb-GTP水平的增加和mTORC1的激活(Inoki公司等。, 2002;妈妈等。, 2005;曼宁等。, 2002;鲁克斯等。, 2004). 在能量耗竭的条件下，高度保守的能量敏感蛋白激酶AMPK被激活，并在其他位点磷酸化TSC2，这些位点同样通过未知机制增强TSC1-TSC2复合物关闭Rheb和mTORC1的能力(Inoki公司等。, 2003;肖等。, 2004). 因此，生长条件激活降低TSC1-TSC2复合物功能的途径，而不良生长条件激活增加TSC1-TSC 2复合物作用的途径，从而导致mTORC1的激活或抑制。

似乎还有其他机制与TSC1-TSC2复合物的调节平行，其中一些途径通过这些机制影响mTORC1活性。例如，mTORC1可以通过Akt介导的PRAS40磷酸化进一步刺激(桑贾克等。, 2007;万德等。, 2007)和RSK介导的猛禽磷酸化(承运人等。, 2008). 此外，AMPK可以通过磷酸化猛禽的特定位点进一步抑制mTORC1(格温等。, 2008). 这些多种调节模式强调了这些感知细胞生长条件的途径在控制mTORC1激活中的重要性。

人类肿瘤中mTORC1的常见激活

需要对mTORC1进行适当调节，以维持对促细胞生长和增殖的合成代谢过程的稳态控制。肿瘤细胞的一个普遍特性是它们能够将生长促进过程与生长信号的感知断开。这种分离在很大程度上是通过导致mTORC1异常激活的遗传事件实现的。通常将特定生长刺激的存在或不存在传递给mTORC1的信号网络由许多致癌基因和肿瘤抑制因子组成，包括最常见的恶性肿瘤发生和发展的基础（总结如下图1). 因此，毫不奇怪，在大多数常见的人类癌症中检测到mTORC1信号升高（总结如下表1). 肿瘤中mTORC1信号的激活通常通过检测其直接下游靶点4E-BP1和S6K1以及/或S6K1底物核糖体S6的相对磷酸化水平来进行评分。这些蛋白质上有多个磷酸化位点，但这些并非都是mTORC1活性的专属读数。一般来说，人们认为T389上S6K1、S240/244上S6和S65上4E-BP1的磷酸化对mTORC1信号传导非常特异。迄今为止，mTOR本身上没有磷酸化位点是激活mTORC1所必需的，也没有明确的磷酸化位点。mTOR在S2448上的磷酸化通常被用作其活性的指示。然而，该位点在mTORC1和mTORC2中均被磷酸化(罗斯纳等。, 2009)，其分子功能未知。因此，在表1，我们排除了利用mTOR-S2448磷酸化作为mTORC1活性唯一读数的研究。

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图1

癌基因和抑癌基因共同调节mTORC1

调节mTORC1激活的常见致癌信号通路模型。由致癌基因编码的蛋白质用星号（**）表示，由抑癌基因编码的蛋白用红色表示。详情见正文。

导致PI3K-Akt和/或ERK信号通路失调的致癌事件在恶性肿瘤中非常常见（综述于恩格尔曼等。, 2006;Roberts和Der，2007年;Shaw和Cantley，2006年). 这通常是通过激活突变和扩增，从上游受体酪氨酸激酶（例如EGFR、Her-2/Neu、MET）或支架适配器（例如BCR-Abl）产生配体依赖性信号而发生的。此外，致癌Ras激活PI3K-Akt和Erk通路，是人类癌症中最常见的致癌基因之一。此外，Ras受NF1肿瘤抑制因子（也称为神经纤维蛋白）负调控，该因子作为Ras的GAP。在多种癌症中也发现B-RAF和更常见的PI3K的激活突变，并分别导致ERK和Akt的生长因子依赖性激活。最后，在肿瘤抑制基因中，PTEN的丢失率似乎仅次于恶性肿瘤中的p53，这导致Akt的异常激活。因此，在大多数癌症中，生长因子向mTORC1发出信号的这两条关键途径是组成性激活的，即使在生长因子退出的情况下，也会使mTORC 1激活。

其他抑癌基因和癌基因途径也集中于mTORC1调节。例如，肿瘤抑制激酶LKB1是AMPK的关键上游激活物，在能量应激条件下抑制mTORC1是必需的（参见Shaw，2009年). 因此，在非小细胞肺癌中经常发生的LKB1缺失的肿瘤细胞中，mTORC1信号传导升高，并且对细胞内ATP水平的扰动不再敏感。此外，Wnt和TNFα通路有助于某些恶性肿瘤的发展和进展，它们都输入TSC1-TSC2复合物，可能导致肿瘤中mTORC1的激活(Inoki公司等。, 2006;李等。, 2007).

这些汇聚在mTORC1上的致癌途径的一个重要共同特性是，它们受到遗传肿瘤综合征中突变的肿瘤抑制因子的负调控。编码Ras-GAP NF1基因的种系突变导致1型神经纤维瘤病，这是最常见的神经皮肤病或phakomatoses肿瘤综合征(麦克拉奇，2007年). PTEN突变杂合子的个体更为罕见，但会发展出多种表型不同的疾病（例如，Cowden综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征），统称为PTEN错构瘤肿瘤综合征（在Orloff和Eng，2008年). NF1或PTEN纯合缺失导致生长因子依赖性Akt介导的磷酸化和TSC2抑制，导致mTORC1异常激活(约翰内森等。, 2005;曼宁等。, 2002). 有趣的是，这两种肿瘤抑制因子在散发性多形性胶质母细胞瘤中也经常发生突变(癌症基因组图谱研究网络，2008年)其中mTORC1信号通常被激活(查克拉瓦蒂等。, 2004;佩洛斯基等。, 2006);表1). 虽然分子机制尚不清楚，但最近发现，在2型神经纤维瘤病中突变的NF2/梅林肿瘤抑制因子的缺失也会导致mTORC1信号传导的生长因子非依赖性激活(詹姆斯等。, 2009;洛佩兹·拉戈等。, 2009). 除了散发性肺癌的频繁发生外，LKB1抑癌基因的突变是Peutz-Jeghers综合征的潜在原因，该病患者普遍存在的结肠息肉显示mTORC1信号升高(沙克尔福德等。, 2009). 最后，作为这些上游通路的汇聚点，影响TSC1或TSC2抑癌基因功能的种系突变也会导致遗传性肿瘤综合征TSC，TSC2突变也会引起散发性淋巴管平滑肌瘤病（LAM），这并不奇怪。TSC基因的纯合子缺失导致mTORC1的组成性激活，TSC和LAM患者中发生的肿瘤始终显示mTORC2信号水平升高（参见克里诺等。, 2006;黄等。, 2008).

由于异常mTORC1激活是癌症和遗传性肿瘤综合征中常见的分子事件，因此开发和测试mTORC2抑制剂作为抗肿瘤药物具有很大的兴趣。迄今为止，已有已完成或正在进行的临床试验测试雷帕霉素（西罗莫司）和/或其类似物（如CCI-779/替米西罗莫斯、RAD001/依维莫司）对几乎所有主要形式癌症以及TSC和LAM（clinicaltrials.gov道林等。, 2009)). 然而，由于最近的研究发现这些变构抑制剂只阻断了mTORC1功能的一部分，因此在临床前和临床研究中测试mTOR激酶结构域抑制剂的抗肿瘤活性将非常重要(费尔德曼等。, 2009;加西亚-马丁内斯等。, 2009;Thoreen公司等。, 2009).

下面，我们讨论两个与肿瘤中常见mTORC1激活的病理和治疗意义相关的主要问题。首先，肿瘤通过激活mTORC1获得了什么？第二，如果mTORC1激活是癌症和肿瘤综合征共有的主要分子事件，为什么上述遗传事件的病理后果如此不同？

肿瘤中mTORC1激活获得的选择性优势

在哈纳汉和温伯格的经典评论中(哈纳汉和温伯格，2000年)，恶性转化被认为是由细胞生理学的六个基本改变决定的：生长信号的自给自足、对生长抑制信号的不敏感、细胞凋亡的逃避、无限的复制潜力、持续的血管生成以及组织侵袭和转移。在不同程度上，mTORC1的非受控激活可能有助于所有这些区域，并为肿瘤细胞提供实质性的选择性优势。

上述致癌信号事件引起独立于生长因子和/或对细胞生长条件扰动不敏感的mTORC1激活。mTORC1的异常激活可能是肿瘤细胞不受控制的生长、增殖和存活的主要因素。虽然mTORC1可能控制多种促细胞生长的合成代谢过程，但其最显著的功能是促进蛋白质合成。如上所述，mTORC1通过对cap依赖性翻译起始的特异性作用强烈刺激蛋白质合成，并通过促进核糖体生物生成的不太明确的机制以更持久的方式刺激蛋白质合成。重要的是，虽然mRNA通常以cap依赖的方式翻译，但似乎有一部分mRNA，例如具有广泛二级结构的mRNA，对mTORC1信号的有效翻译特别敏感（参见妈妈等。, 2009). 这些信使核糖核酸包括编码细胞周期蛋白D1和c-Myc的信使核糖核酸，它们是细胞周期进入的重要调节因子(杰拉等。, 2004). 有趣的是，除了减小细胞大小外，雷帕霉素治疗通常会导致G1期细胞周期阻滞，这表明mTORC1信号在促进细胞增殖中发挥作用。通过磷酸化和抑制4E-BP1，mTORC1信号转导增加eIF4E介导的翻译起始。在许多研究中，eIF4E被发现具有致癌特性并促进细胞增殖和存活（例如(拉扎里斯·卡拉茨等。, 1990;鲁杰罗等。, 2004;温德尔等。, 2004).

mTORC1信号传导阻断细胞凋亡的机制尚不完全清楚，在不同的环境中可能存在显著差异。mTORC1活性可以刺激生存前Bcl-2家族成员MCL-1的翻译，并且这种机制已被证明有助于小鼠淋巴瘤模型中的细胞存活(米尔斯等。, 2008). 此外，在一项逃避TRAIL诱导的多形性胶质母细胞瘤细胞凋亡的研究中，mTORC1信号传导可诱导FLIP的翻译_秒阻断TRAIL下游caspase-8激活的蛋白质(潘纳等。, 2005). 最后，mTORC1作为自噬负调控因子的作用定义不清，这对肿瘤既有害又有益，因为自噬是细胞存活和死亡的机制，依赖于细胞的代谢状态及其营养环境(马修等。, 2007).

不受控制的mTORC1信号也可能参与肿瘤细胞常见的代谢重编程。TORC1在酵母细胞的营养吸收中起着明显的作用（参见沃尔施莱格等。, 2006). 而mTORC1被认为可以刺激哺乳动物细胞的营养吸收(爱丁格尔和汤普森，2002年)，这种效应的分子机制目前尚不清楚。有趣的是，mTORC1信号转导增加了低氧诱导因子-1α（HIF-1α）转录因子的水平，这至少部分是通过增加翻译（例如(哈德逊等。, 2002;托马斯等。, 2006;钟等。, 2000)). HIF-1α通过其转录靶点促进葡萄糖摄取及其糖酵解转化为乳酸(登科，2008)是细胞在缺氧生长条件下的共同特性。然而，即使在常氧条件下，癌细胞也会表现出这种糖酵解代谢的转变，通常称为Warburg效应(范德海登等。, 2009)HIF-1α的异常上调可能与此代谢转换有关。在小鼠的遗传和异种移植瘤模型中，HIF-1α与mTORC1依赖性（即雷帕霉素敏感性）增加肿瘤葡萄糖摄取有关(马朱姆德等。, 2004;沙克尔福德等。, 2009;托马斯等。, 2006). 与缺氧肿瘤微环境一起，不受控制的mTORC1信号可能通过进一步上调HIF-1α和HIF-2α的表达，促进肿瘤血管生成和转移。在众多HIF1α/2α靶点中，编码血管内皮生长因子A（VEGF-A）的基因可能对mTORC1在促进肿瘤血管生成中的作用贡献最大。然而，观察到的雷帕霉素的抗血管生成作用也可能归因于血管内皮细胞内mTORC2信号的抑制，因为mTORC2介导的Akt磷酸化似乎对这些细胞中的雷帕霉素特别敏感(蓬等。, 2006).

mTOR信号的复杂性及其在靶向治疗中的意义

表面上，汇聚在mTORC1上的致癌途径的分子线路表明，雷帕霉素及其类似物（此处统称为雷帕霉素）应该是治疗遗传肿瘤综合征和散发性癌症的有效疗法。然而，尽管许多试验仍在进行中，但到目前为止，雷帕霉素在临床上的成功率有限(蒋介石和亚伯拉罕，2007年). 肿瘤缩小（40-50%）在TSC特定表现的试验中有报道，但一旦停用雷帕霉素，这些正常生长缓慢的肿瘤会迅速恢复原来的大小(比斯勒等。, 2008;戴维斯等。, 2008;弗兰兹等。, 2006). 这一发现与雷帕霉素治疗后肿瘤中的细胞变小一致，没有显著的细胞数量损失。因此，在去除雷帕霉素后，肿瘤可以通过向现有细胞增加肿块而迅速再生，这可能是由不受控制的mTORC1信号的恢复所刺激的。雷帕霉素在真核细胞（从酵母到人类）上引发细胞静止反应，几乎没有例外，通常导致G1期细胞周期停滞。这可能是雷帕霉素治疗癌症临床试验更成功的原因，雷帕霉素的治疗可导致稳定的疾病，但对肿瘤体积几乎没有影响(伊斯顿和霍顿，2006年;费夫雷等。, 2006). 一个重要的悬而未决的问题是，许多正在开发的mTOR催化域抑制剂是否揭示了mTORC1的雷帕霉素抗性功能(费尔德曼等。, 2009;加西亚-马丁内斯等。, 2009;Thoreen公司等。, 2009)，将引起细胞毒性反应，并对肿瘤消退有较强的影响。

除了雷帕霉素对mTORC2组装和稳定性的不同影响外(萨尔巴索夫等。, 2006)mTORC1的特异性抑制也会对信号网络产生其他复杂的影响。这是因为存在多种依赖于mTORC1的负反馈机制来抑制网络上游成分的激活。其中最具特征的是mTORC1-和S6K1-介导的胰岛素受体底物（IRS-1）磷酸化，导致PI3K和其他下游途径的胰岛素信号传导受阻哈灵顿等。, 2005). 雷帕霉素可以缓解这种和其他抑制Akt活化的反馈调节机制，并且在大多数生长条件下，会导致Akt磷酸化增加。在来自临床试验的肿瘤活检中也检测到雷帕霉素激活Akt的迹象（例如(克劳塞西等。, 2008;奥莱利等。, 2006;塔韦内罗等。, 2008). 这表明雷帕霉素虽然抑制许多肿瘤细胞的生长和增殖，但实际上可能通过激活促生存激酶Akt来抑制肿瘤细胞凋亡。这些反馈机制是开发和测试mTOR催化结构域抑制剂以打击mTORC1和mTORC2、阻断mTOR和PI3K的抑制剂或雷帕霉素与上游RTK抑制剂联合治疗的主要动机(Guertin和Sabatini，2009年).

虽然mTORC1激活是上述许多致癌事件的共同结果，但不同的肿瘤综合征和癌症之间的病理结果似乎差异很大。仅根据我们对上游监管网络布线的了解，对这些差异有几种可能的解释。最明显的是上游通路的广泛分支，因此异常的mTORC1激活只是通路失调的许多下游效应之一。事实上，一些最完整的细胞信号节点（例如Ras、PI3K、Akt、ERK和AMPK）组成了这个上游网络。临床多样性的另一个可能的潜在原因是，mTORC1信号构成性激活的程度高度依赖于导致通路失调的遗传事件。例如，PTEN的丢失将使mTORC1信号对生长因子的提取产生抵抗，但它仍对细胞能量水平敏感。同样，LKB1的丢失导致对能量应激不敏感的mTORC1激活，但仍依赖于生长因子。与这一点相关的是，异常mTORC1信号的最终水平取决于特定肿瘤细胞中致癌基因、抑癌基因或其组合受到的影响。在上述反馈机制的背景下，mTORC1激活水平变得重要，这可能影响肿瘤的进展。例如，在上游肿瘤抑制因子中，TSC1或TSC2的缺失导致mTORC1信号水平最高，但导致恶性潜能最低的疾病。在缺乏TSC基因的细胞中，影响IRS-1蛋白的mTORC1驱动反馈机制使PI3K对胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF1）无反应(哈灵顿等。, 2004;沙阿等。, 2004). 此外，TSC1-TSC2复合物通常促进mTORC2激活，并且在TSC基因缺陷细胞和肿瘤中，mTORC1向Akt、PKCα和SGK1的信号传导被强烈减弱(Huang J，2009年;黄等。, 2008). 因此，与mTORC1依赖性反馈机制一起，Akt激活和向其其他下游靶点的信号在这些特定的肿瘤抑制因子破坏后丢失。使用小鼠遗传方法绕过PI3K激活的反馈效应，发现TSC缺陷肿瘤中Akt信号的丢失可以解释其生长非常缓慢的性质，至少在某些肿瘤类型中是如此(曼宁等。, 2005). 因此，虽然mTORC1激活有助于肿瘤的发展和进展，但由于反馈机制，它也可能具有肿瘤抑制作用。因此，癌基因扰动在上游调控网络中的定位将决定mTOR信号失调的病理后果。

结论

作为癌症研究人员，这是mTOR领域令人兴奋的时刻。尽管mTOR信号网络的日益复杂有时可能令人望而却步，因为它在肿瘤中广泛激活，但我们必须描述它是如何真正连接的机制细节。只有这样，我们才能理解它在肿瘤发生中的作用，如何最好地干扰治疗干预网络，以及如何解释这些干预的临床结果。为了取得最大进展，我们必须接受基础、临床前和临床研究的连续性。目前，在所有这三个领域中，我们的知识都存在着巨大的空白。对于基础科学，需要进一步阐明上游调控机制，包括空间和结构见解，以及mTOR复合物的下游功能。在临床前研究中，我们必须了解mTOR信号对肿瘤发展和进展的作用，并在相关基因小鼠肿瘤模型中测试靶向治疗药物，而不是在抗血管生成作用占主导地位的异种移植模型中。在临床上，在选择要测试的化合物和组合以及要监测的生物标记物时，必须从基础和临床前研究中学习。目前，临床验证的mTOR抑制反应的预测性标记物很少，揭示这些标记物的研究将大大提高患者的选择。最后，为了实现循环，新出现的临床数据应该产生新的机制假设，并导致开发新的临床前模型，以更好地理解和靶向肿瘤中的mTOR信号。

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