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.2007年12月；7(12):961-7.
doi:10.1038/nrc2254。

自噬在癌症中的作用

罗宾·马修 1, 瓦西里基·卡兰扎·沃德沃思, 艾琳·怀特
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自噬在癌症中的作用

罗宾·马修等。 Nat Rev癌症. 2007年12月.

摘要

自噬是清除受损或多余蛋白质和细胞器的细胞降解途径。在代谢应激期间，这些细胞内成分的再循环也可作为替代能源，以维持体内平衡和生存能力。在凋亡缺陷的肿瘤细胞中，自噬可以延长生存期。矛盾的是，自噬缺陷与肿瘤发生增加有关，但其背后的机制尚未确定。最近的证据表明，自噬提供了一种保护功能，可以限制肿瘤坏死和炎症，并减轻肿瘤细胞对代谢应激的基因组损伤。

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图1
图1。细胞凋亡和自噬能力的改变可以决定细胞命运以应对代谢应激
一|细胞凋亡是对代谢应激的一种常见反应，细胞在代谢应激中激活半胱天冬酶并有效死亡。对于永生上皮细胞，代谢应激会在24到48小时内触发细胞凋亡，，。细胞凋亡在不到一小时的时间内发生，细胞活力损失为五到六个数量级。b条|有缺陷的自噬（例如通过BECN1或ATG5的丢失）可增加某些细胞对代谢应激的凋亡细胞死亡。在体外三维培养的人类乳腺细胞中，这种加速凋亡表现为乳腺腺泡内腔形成增加。因此，通过自噬保存细胞代谢可能会增加凋亡激活阈值。c（c）|在细胞凋亡缺陷的细胞中，代谢应激的存活依赖于自噬，并延长数周、、、，，，。在维持阶段，细胞分裂和运动等活动得以维持。长期饥饿和渐进性自噬会导致细胞逐渐缩小，但营养物质的恢复可以帮助细胞恢复。在保存阶段，细胞分裂和运动性降低，可能是生物能量保护的结果，产生了能够恢复的最小细胞（MCCR）。最终，营养恢复无法恢复。这样，自噬可以被视为细胞死亡的一条可中断的途径。d日|凋亡和自噬缺陷的细胞不能耐受代谢应激，发生代谢突变并坏死死亡。
图2
图2。凋亡和自噬在肿瘤发生中的作用
一|肿瘤引发的突变事件，如癌基因激活，可促进细胞增殖，也可促进细胞凋亡，从而限制肿瘤生长。在获得凋亡缺陷后，肿瘤增殖在没有凋亡细胞死亡的情况下得以维持。b条|肿瘤生长最初受到血液供应不足的限制，血液供应不足会在代谢压力最大的肿瘤区域（通常是缺氧中心）触发自噬介导的生存，，。血液供应的最终补充可以治愈缺氧和代谢应激的肿瘤，以前通过自噬存活的肿瘤细胞可以出现，促进肿瘤生长。c（c）|在凋亡和自噬缺陷细胞形成的肿瘤中，坏死细胞死亡在代谢应激的肿瘤区域受到刺激，这种坏死与炎症反应的激活、DNA损伤和肿瘤进展有关，，。与创伤愈合反应类似，慢性坏死和炎症可以刺激血管生成和肿瘤生长。
图3
图3。自噬调节在肿瘤治疗中的应用
一|在依赖自噬生存代谢应激的细胞凋亡缺陷肿瘤中，自噬抑制剂可用于诱导急性坏死细胞死亡，蛋白酶体抑制可促进急性坏死细胞死亡，从而根除肿瘤。b条|在辅助治疗中，在通过放射和化疗消除了大部分肿瘤后，剩余的细胞可以驻留在一个受到破坏和压力的环境中，容易受到自噬生存机制的抑制。肿瘤细胞在转移过程中也同样脆弱。c（c）|自噬刺激器可能在治疗上有助于促进自噬细胞死亡或防止自噬缺陷和代谢应激管理不当导致DNA损伤和肿瘤进展的破坏性影响。通过限制蛋白质、细胞器和最终的DNA损伤，自噬刺激物可以抑制肿瘤的进展。在人类乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中贝克1发生频率很高，用自噬刺激物纠正自噬缺陷可能通过降低致瘤突变积累的速率来延缓肿瘤进展。
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