线粒体分裂与融合的机制
线粒体在许多细胞活动中起着重要作用，如能量生产、新陈代谢、衰老和细胞死亡[1]. 神经元对线粒体代谢有很高的需求，细胞质中含有许多线粒体。在神经元和许多其他类型的细胞中，线粒体保持为短管状结构，具有高度的动态性，可以移动、分裂和融合[2–4]. 线粒体之间通过分裂和融合的动态相互作用确定了细胞器的大小、数量和形状，并允许线粒体内容物，包括蛋白质、脂质和DNA的混合。
线粒体分裂由进化上保守的动力相关GTPase、哺乳动物中的Drp1和酵母中的Dnm1p介导[2,5]. Drp1是一种可溶性细胞溶质蛋白，可在线粒体小管周围组装成螺旋丝。不同的外膜蛋白被认为是Drp1受体，包括Mff、Fis1和两种同源蛋白Mid49和Mid51（也称为MIEF1）[6–10]. Drp1的几种不同翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化和琥珀酰化，调节其与线粒体的相互作用[11,12]. 已提出Drp1螺旋通过GTP水解驱动的构象变化来收缩Drp1和Dnm1p中的线粒体小管[13–16]. 有趣的是，有人认为，在分裂的早期，在Drp1丝组装到线粒体上之前，内质网的小管包裹并挤压线粒体[17]. 这种由ER介导的线粒体小管狭窄可能有助于Drp1的组装，因为Drp1螺旋的直径小于线粒体小管的直径。线粒体分裂完成后，Drp1螺旋可能会从线粒体上拆卸下来，用于未来的线粒体分裂。
线粒体融合也由保守的动力相关GTPases丝裂原融合蛋白（Mfn）和视神经显性萎缩1（Opa1）介导[5,18]. 在酵母中，Mfn和Opa1对应物分别称为Fzo1p和Mgm1p。有两种Mfn，Mfn1和Mfn2，这些位于外膜的蛋白质通过同型和异型相互作用融合相邻小管的线粒体膜[19,20]. Opa1位于线粒体内膜，可能与Mfns相互作用形成膜间蛋白复合物，将外层膜与内层膜的融合结合起来[21–23]. Mfns或Opa1缺失导致类似的线粒体断裂表型，这表明内外膜融合过程都受到影响。Mfn2和Opa1与神经退行性疾病相关。与Drp1类似，这些GTPase也由多种机制控制。Mfns受到泛素化和蛋白体降解[24,25]而Opa1则由不同的线粒体蛋白酶进行蛋白质水解调节[26–33].
许多神经退行性疾病与线粒体分裂和融合的改变有关[34,35]. 在这篇综述中，我们将首先概述哺乳动物线粒体动力学的细胞和生理功能及其在神经退行性变中的作用。
线粒体分裂与融合的细胞功能
粒体自噬
线粒体通过降解具有多种质量控制机制，包括线粒体内蛋白酶、蛋白质体降解、线粒体衍生小泡和线粒体吞噬，线粒体吞噬是线粒体自噬介导的降解[36–38]. Parkin，一种E3泛素连接酶，在年轻型帕金森病（PD）的大部分病例中发生突变[39,40]，被征募用于功能失调的线粒体，泛素化线粒体蛋白质以进行蛋白质体降解，并促进线粒体被自噬体吞噬(). 在这一过程中，线粒体动力学转向分裂过度融合，部分原因是Mfns的蛋白质体降解[24,25,41]. 分裂被认为对有丝分裂很重要，因为分裂的抑制减缓了有丝分裂。大多数关于parkin的研究都涉及培养的非神经元细胞中parkin过度表达，缺乏parkin的小鼠只有轻微的线粒体缺陷才能存活[42–45]. 因此，帕金依赖性有丝分裂在哺乳动物细胞中是否具有生理相关性尚待确定体内尽管如此，这些研究清楚地表明，通过分裂调节线粒体大小对于通过有丝分裂清除这种细胞器很重要。
线粒体动力学的细胞和生理作用。线粒体分裂和融合，维持其短管状结构。线粒体分裂有助于细胞死亡、有丝分裂和细胞器运输，而融合允许内容物混合，并可能阻碍有丝分裂。过度融合的线粒体积累氧化损伤，并进一步将其形状转变为大球体。这种大而圆的线粒体与呼吸受损和细胞器运输缺陷有关。过多的碎片会产生缺乏线粒体DNA的线粒体，导致呼吸受损。
尽管线粒体分裂增强促进了功能失调的线粒体的自噬，但在饥饿诱导的自噬过程中，分裂被下调，从而导致线粒体小管延长，免受降解(). 饥饿时，Drp1在丝氨酸处被磷酸化637并在丝氨酸处脱磷酸616导致线粒体分裂受到抑制[46,47]. 丝氨酸磷酸化637通过蛋白激酶A，可能通过从线粒体分离Drp1或刺激螺旋分解，增强Drp1与线粒体的分离，从而抑制裂变。丝氨酸磷酸化616通过未知机制激活Drp1介导的线粒体分裂，但不刺激Drp1 GTPase活性。延长的线粒体不能有效地被吞噬，从而逃避降解，细胞保持从其他细胞成分自噬降解产生的分解代谢物中持续产生能量的能力。在缺乏Opa1或Mfn1和Mfn2的细胞中，线粒体无法伸长，饥饿时线粒体会退化，线粒体的丢失会加剧能量消耗导致的细胞死亡。因此，为了响应生理需求（例如促进或抑制线粒体降解），线粒体分裂和融合是通过简单调节细胞器长度和大小来决定线粒体命运的关键调节步骤。
细胞死亡
细胞通过不同的机制死亡，如凋亡和坏死，这些机制在细胞形态和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶需求方面相互关联但又不同。在细胞凋亡和坏死期间，观察到线粒体形态的变化，包括线粒体小管的断裂和内膜嵴的重塑(). Drp1和Opa1被认为分别促进和抑制细胞凋亡过程中线粒体细胞色素c的释放；然而，它们的作用是有争议的，可能取决于细胞类型和生理线索。Drp1和Opa1在凋亡中的功能已在其他地方进行了综述，超出了本文的讨论范围[48,49]. 除了细胞凋亡外，最近的一项研究表明Drp1也在坏死中起作用[50]. 尽管坏死传统上被认为是一种被动的细胞死亡机制，但越来越多的研究表明，坏死也受到包括两种激酶RIP1和RIP3在内的特定细胞内信号通路的编程和调节，这两种激酶形成一种称为坏死体的蛋白质复合体，以及一种线粒体常驻磷酸酶，PGAM5系列[51]. 诱导坏死后，RIP1/3复合物与PGAM5结合并磷酸化，以刺激其磷酸酶活性。PGAM5反过来使Drp1在丝氨酸脱磷637将Drp1募集到线粒体中进行裂变[50]. 通过沉默或使用其抑制剂mdivi-1治疗，Drp1的丢失[52]，阻止坏死。线粒体断裂在坏死中的作用尚待确定，但可能与在凋亡中的作用不同。在凋亡期间，线粒体通过释放促凋亡因子细胞色素c在启动细胞死亡中发挥积极作用。相反，在坏死期间，线粒体断裂可能是减少线粒体能量产生以实现有效细胞死亡的一种手段。
运输和配送
线粒体在整个细胞溶质中都有活跃的转运，主要沿哺乳动物的微管和酵母菌的肌动蛋白丝转运[4]. 在神经元中，线粒体的分裂和融合对线粒体运输很重要[53]. 关于裂变，抑制Drp1会导致线粒体增大，无法正确定位于树突或轴突，并抑制突触的形成和功能[54,55]. 虽然这些影响线粒体转运的机制尚不清楚，但它们可能直接由Drp1对线粒体大小的影响引起(). 事实上，当Drp1在树突延伸之前被敲除时，线粒体小管首先变长，然后，由于线粒体中的氧化损伤累积，线粒体最有可能受损，形成直径远大于树突直径的大球体[56]. 这些大的球形线粒体可能很难运输，因为它们只局限于Drp1-null神经元的细胞体[56].
有趣的是，Mfn对线粒体运输和运动也很重要，但可能通过不同的机制。在Mfn1-或Mfn2-缺失的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中，线粒体失去定向运动，并在胞质溶胶中随机运动，这表明它们与微管分离[19]. 支持这一观点的是，发现Mfn2与Milton和钙结合型GTPase Miro相互作用，后者形成连接微管运动驱动蛋白和线粒体的适配蛋白复合体，用于顺行运动[57]. Mfn2-null神经元也显示其高度分支树突内线粒体数量减少[58].
呼吸
有丝分裂缺陷可能导致Drp1缺失神经元和缺乏Drp1的HeLa细胞线粒体呼吸功能受损，可能是由于线粒体成分的氧化损伤；然而，氧化应激的主要靶点尚未确定[56,59]. 呼吸受损可能导致活性氧生成进一步增加，因此很难确定主要目标。此外，线粒体分裂缺陷导致的呼吸缺陷高度依赖于细胞类型，可能是由于ROS的基础水平和其他质量控制机制的作用。事实上，Drp1-null小鼠胚胎成纤维细胞在电子传递链复合物和ATP生成活性方面是正常的[60,61]. 线粒体融合缺陷也与呼吸障碍有关[58]. 线粒体过度分裂产生许多缺乏线粒体DNA（mtDNA）的小线粒体片段，因此可能无法组装电子运输链复合体，因为电子运输链复合物的几个亚单位编码在mtDNA中。虽然潜在的机制尚不清楚，但线粒体融合的缺失会导致包括小鼠胚胎成纤维细胞和骨骼肌细胞在内的一些细胞中线粒体DNA的数量减少[62]. 然而，Opa1-null胰岛β细胞失去呼吸功能，但含有正常数量的线粒体DNA，这表明线粒体融合在维持线粒体DNA中的作用也可能取决于细胞类型[63].
在下一节中，我们将讨论线粒体动力学的这些功能在神经退行性疾病中是如何受到影响的。
与线粒体分裂和融合改变相关的神经变性
许多人类疾病都与线粒体功能和形态的改变有关。神经元对线粒体代谢的需求特别高，对线粒体功能的下降特别敏感，从而导致能量缺乏和活性氧生成。通过控制细胞器的大小，线粒体的分裂和融合也有助于微管介导的线粒体有效主动运输到高度极化神经元特有的长树突和轴突延伸中。因此，下述疾病主要影响神经元。线粒体动力学的异常，包括线粒体分裂或融合的抑制和线粒体分裂的异常激活，被认为是许多疾病发病过程中的早期事件。
人类Drp1突变引起的新生儿后死亡
人类Drp1的自发显性负突变导致新生儿死亡，伴有大脑发育受损和神经细胞死亡[64] (). 从患者身上分离出的皮肤成纤维细胞显示线粒体拉长，表明线粒体分裂有缺陷。疾病突变位于Drp1蛋白的中间区域，并阻断Drp1寡聚和寡聚刺激的GTPase活性[65]，还抑制Drp1向线粒体的募集。这些发现证明了线粒体分裂在人脑发育中的重要性。利用Drp1基因敲除小鼠进一步研究了线粒体分裂在发育中的作用。Drp1完全缺失导致胚胎在E11.5死亡，很可能是由于胎盘和心脏的发育缺陷[60,61]. 因此，组织特异性缺失被用来阐明Drp1在神经元中的功能。与上述患者的病例报告一致，Drp1的缺失会导致大脑发育过程中神经元的细胞增殖、活力和突触形成缺陷。此外，当脑发育完成后，有丝分裂后小脑浦肯野细胞中的Drp1缺失时，线粒体因缺乏细胞器分裂而变长[56,66]. 由于最有可能受损的周转，这些细长的线粒体积累了氧化损伤并失去呼吸功能，导致其形态进一步转变为如上所述的大球体。这些线粒体缺陷最终导致Drp1-null Purkinje细胞退化。大线粒体球的形成和细胞死亡直接由氧化损伤引起，因为这两种表型都是通过用抗氧化剂处理Drp1-null细胞而受到抑制的。与Purkinje细胞相比，Drp1-null MEF维持正常呼吸，并且没有显示细胞死亡增加[60,61]. 由于裂变缺陷，Drp1-null MEF中的线粒体高度互联并被拉长，但只有在用过氧化氢处理后才能变成大球体，这表明MEF中活性氧的含量低于神经元[56]. 这些研究表明线粒体分裂是一种质量控制机制，可以保护神经元免受氧化损伤。
神经退行性疾病中线粒体融合和分裂之间平衡的破坏。线粒体形态通常由线粒体融合蛋白（例如Mfn1、Mfn2和Opa1）和裂变蛋白（包括Drp1和GDAP1）之间的平衡调节。融合蛋白或裂变蛋白的破坏可导致神经系统疾病。与包括PD、HD和AD在内的神经退行性疾病有关的多种蛋白质的突变和/或过表达也会破坏线粒体动力学，使融合-分裂平衡正常化可能具有治疗价值。最下面一行显示了一种策略，通过降低Drp1恢复正常的裂变水平，从而补偿疾病蛋白质增加的裂变。线粒体形态正常化是否会恢复功能尚不清楚。
融合和裂变机制缺陷引起的神经系统疾病：常染色体显性视神经萎缩和碳粒-马里奥神经病
常染色体显性视神经萎缩（ADOA）是一种罕见的退行性疾病，其特征是视网膜神经节细胞变性和视神经萎缩导致视力丧失。根据遗传连锁研究，已有8个基因座与ADOA相关，涉及至少三种线粒体膜蛋白，Opa1、Opa3和Opa7[67]. 内膜蛋白Opa1的突变是大多数ADOA患者（75%）发病的原因，而外膜蛋白Opa的突变占少数人群（1%）。Opa1介导线粒体膜的融合，也参与维持内膜嵴结构，这有助于防止细胞色素c在凋亡期间释放到细胞质(). 大多数病理性Opa1突变导致单倍体不足。与这个想法一致，杂合Opa1基因敲除小鼠在老年时表现出视神经退化[68]. 对Opa3功能的分析才刚刚开始，但研究表明Opa3控制着Drp1非依赖性线粒体分裂[69]. Opa7的功能目前未知。
有趣的是，另一种神经系统疾病，Charcot-Marie-Tooth神经病（CMT）也可能由线粒体动力学缺陷引起(). 这种以远端肌肉无力和感觉丧失为特征的异质性疾病具有多种遗传病因，包括Mfn2突变[70]，一种对融合很重要的线粒体外膜蛋白。虽然Mfn2缺失产生CMT的机制尚不清楚，但Mfn1缺失导致线粒体DNA数量减少，突变和缺失增加，最终导致小鼠有氧呼吸受损[62]. 或者，这种缺陷可能不是线粒体的固有功能，而是由于线粒体轴突运输的改变[57]. 这可能导致受损线粒体的积累和/或线粒体在过程中的错误定位，进而可能导致区域生物能量学失效和/或其他关键线粒体功能的区域缺失。事实上，小鼠Mfn2对线粒体的运动至关重要，并且Mfn2缺失神经元显示线粒体的分布受损。
神经节苷脂诱导分化相关蛋白1（GDAP1）的突变也可导致CMT的几种变体[71]. GDAP1是一种线粒体外膜蛋白，与线粒体分裂有关，尽管GDAP1在细胞器分裂中的确切作用不如Drp1清楚[72,73]. 最近的研究报告了两例CMT患者携带Mfn2和GDAP1突变的病例[74,75]. 由于Mfn2是一种融合蛋白，GDAP1是一种裂变蛋白，令人惊讶的是，在这两种情况下，症状都比单一突变患者严重。在一个案例中，线粒体形态正常，但Mfn2突变导致的非耦合呼吸和GDAP1突变导致的复杂I缺陷的结合导致了额外的呼吸损伤[75]. 这些患者明显的正常线粒体形态与缺乏分裂和融合的酵母突变细胞中几乎野生型形态的恢复相一致，突显了这些相反活性之间平衡的需要，这些相反活性可对抗性地调节线粒体形状[76]. 然而，这些患者的附加呼吸缺陷清楚地表明，线粒体分裂和融合的重要性超出了线粒体形状的调节。在另一例Mfn2和GDAP1均发生突变的病例中，轴突中观察到线粒体增大，表明融合发生的速率相对高于裂变[74].
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种毁灭性的神经退行性疾病，影响着大约540万美国人，其患病率正在上升[77]. 病理学上，该病的特征是淀粉样斑块的细胞外沉积，随后神经元内高磷酸化tau的神经原纤维缠结堆积。这与突触丢失和神经元死亡有关，最初是在包括内嗅皮层和海马体在内的局部区域，最终更广泛地发生在皮层[78]. 临床上，早期记忆丧失进展为广泛的认知功能障碍[79]. 虽然AD的发病机制尚不清楚，但越来越多的证据表明线粒体可能存在。本综述特别关注的是线粒体分裂和融合蛋白表达的显著变化[80]这表明聚变-裂变过程中存在不平衡。虽然导致这些变化的机制尚不清楚，但它们可能代表淀粉样β（Aβ）的直接作用，因为Aβ增加了线粒体碎片，降低了培养神经元轴突中的线粒体质量。有趣的是，这个过程依赖于S-亚硝基化介导的Drp1活性刺激[81] ().
然而，这种机制存在争议，还提出了另一种假设，即Drp1被磷酸化以补充到线粒体表面[82]. Drp1参与AD的其他可能机制是AD患者中Drp1表达水平的增加及其与Aβ和磷酸化tau的相互作用[83,84]. 然而，这些变化的生理相关性尚不清楚，其他研究报告了AD患者和动物模型中Drp1水平正常或降低[80,82,85]. 因此，Drp1水平的变化是否与AD的发病机制直接相关尚待确定。
帕金森氏病
帕金森氏病（PD）是一种常见的致残性神经退行性疾病，给社会带来巨大痛苦和经济损失[86]. 其特征是黑质纹状体DA神经元变性和α-突触核蛋白积聚[87]导致运动中的特征性缺陷。尽管帕金森病的发病机制尚不清楚，但尸检研究和多巴胺能神经毒素的大量证据表明线粒体起着核心作用[88–91]. 线粒体参与的其他证据，包括线粒体动力学的重要作用，来自最近对突变和/或过度表达导致家族性PD的蛋白质的研究，特别是常染色体隐性PD蛋白PINK1和parkin。事实上，在果蝇属已经证明PINK1和Parkin作为裂变蛋白发挥作用，并且丢失它们的毒性取决于Drp1的水平[92,93] ().
然而，这些蛋白质的变化可能影响线粒体形态的机制尚不清楚，因为Parkin（E3泛素连接酶）和PINK1（丝氨酸/苏氨酸激酶）都有多个靶点[40,94]但尚不清楚哪些与生理相关。Parkin和PINK1可能通过其在有丝分裂中的作用影响线粒体动力学。事实上，Parkin被募集到线粒体中，线粒体中的膜电位以PINK1依赖性的方式降低[95,96]. 线粒体蛋白质的泛素化刺激其蛋白质体降解和形成自噬体以进行有丝分裂。除了有丝分裂外，Parkin和PINK1还可能通过调节线粒体转运来影响线粒体的分布。事实上，最近的一项研究表明，PINK1和Parkin可以阻止轴突中的线粒体运动。当它暴露在功能失调的线粒体表面时，Pink1磷酸化miro，miro连接线粒体和微管运动驱动蛋白[97]. 磷酸化的Miro随后被Parkin泛素化，并被蛋白质体降解。Miro的降解将驱动蛋白从线粒体中分离出来，并阻止细胞器运输。因此，PINK1和Parkin可能会抑制功能失调的线粒体进入轴突，并标记这些细胞器降解。然而，值得注意的是，PINK1和Parkin对哺乳动物系统线粒体形态的影响尚不明确，存在争议，有待验证体内.
有趣的是，另一种常染色体隐性PD蛋白DJ-1也调节线粒体形态，这可能是活性氧（ROS）生成增加的次要后果。DJ-1对线粒体断裂的影响可以通过Parkin或PINK1的过度表达而被阻断[98,99].
PINK1、parkin或DJ-1缺失会产生相对罕见的PD，与大多数特发性PD患者相比，这种PD表现出更局限于多巴胺神经元的退化，也可能缺乏路易体，这使人们对其与散发性PD的相关性产生疑问[100]. 然而，常染色体显性PD蛋白突触核蛋白和LRRK2的过度表达或突变也会影响线粒体动力学[101–105]事实上，突触核蛋白以路易小体和路易神经节的形式积聚在几乎所有散发性PD患者的大脑中[106]. LRRK2是PD最常见的遗传原因[107]，线粒体断裂可能通过对Drp1的影响而发生[105]. 相反，对于α-突触核蛋白，线粒体断裂似乎是通过突触核素和线粒体膜之间的直接相互作用发生的。有趣的是，这个过程可以独立于Drp1发生，尽管对聚变与裂变的确切影响尚不清楚[101,102]. 此外，尽管线粒体被突触核蛋白断裂先于突触核素升高导致的神经元死亡[102]，尚不清楚碎片是否真的是因果关系。
亨廷顿氏病
亨廷顿病（HD）是一种破坏性的神经退行性疾病。这种紊乱是由于亨廷顿蛋白（Htt）的多聚谷氨酰胺区域CAG三重重复序列的扩张导致细胞内Htt聚集物的积累。[108]. 纹状体在早期发病过程中发生神经变性，但在疾病进展的后期，大脑的广大区域也受到影响。与AD和PD一样，大量证据表明线粒体失效与HD的发病机制有关[109]HD中退化的纹状体神经元极易受到复合物II的抑制[110,111],
最近，在HD中也发现了线粒体动力学的变化。例如，在HD患者和疾病的动物模型中，线粒体过度破碎，表现出运动和呼吸下降[109]. 有趣的是，突变的Htt可以与线粒体表面结合[112]尽管尚不清楚这种相互作用是否介导了Htt对线粒体形态的影响。事实上，Htt聚集体与许多蛋白质结合，线粒体可能因细胞健康总体下降而受损。最近的研究已确定Drp1是突变型Htt的潜在靶点。所有这些研究都表明，Drp1的过度激活发生在HD中，尽管已经提出了几个不同的模型来支持这些发现。
例如，Htt聚合直接绑定到Drp1在体外并刺激其GTPase活性[113] (). 在表达突变型Htt的神经元中，Drp1与线粒体上的Htt聚集体共定位。由于Drp1的GTPase活性受到其组装的刺激，突变型Htt可能促进Drp1低聚物在线粒体表面的异常组装，从而激活裂变。突变体Htt引起的线粒体断裂和细胞死亡增加可以通过引入显性阴性形式的Drp1来挽救[113,114]支持Drp1激活是突变Htt的主要靶点的观点。相反，细胞质钙水平的增加，而不是Htt和Drp1之间的直接相互作用，可以通过钙依赖性蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶的去磷酸化激活Drp1[115]. 虽然Drp1磷酸化的基础水平较低，但钙调神经磷酸酶介导的Drp1去磷酸化已被证明可以促进其与线粒体的联系[12]. Htt聚集体可能作为线粒体表面的支架，为线粒体带来不同的激酶和磷酸酶。
尽管上述研究观察到HD模型中Drp1水平正常，但在HD患者中发现Drp1数量增加，Mfns和Opa1水平降低，这表明线粒体动力学在融合过程中向分裂方向转移[116]. 由于在HD模型中Drp1和Fis1的mRNA数量升高，突变Htt也可能在基因转录水平上调节线粒体动力学。与观察到的Drp1和Fis1 mRNA水平的变化一致，Htt被建议通过转录调节来控制线粒体蛋白的基因表达，可能通过PGC-α[117].
结束语
线粒体分裂和融合之间的失衡被认为会导致神经退行性疾病。许多研究表明，在不同的疾病模型中，这些失衡的急性调整对线粒体结构、功能和细胞存活有有益的影响。由于这些研究主要使用在体外培养系统或非哺乳动物模型，如果蝇属线粒体动力学的正常化是否有益于哺乳动物尚待确定体内这可以通过多种方法加以验证，包括通过表达显性阴性形式、沉默或用其抑制剂mdivi-1治疗来抑制Drp1，以及其他融合和裂变成分的过度表达。然而，线粒体分裂和融合的长期同时抑制可能导致有害影响，如Mfn2和GDAP1突变的CMT患者所见。事实上，广泛的裂变和融合机制的演变强烈表明，需要一个基本水平，而仅仅恢复“正常”的线粒体形态可能还不够。因此，作为潜在的治疗方法，重要的是不要完全阻断融合或裂变，而是部分抑制这些活动。为了达到这种平衡，对线粒体结构和动力学的检查可以为融合和裂变成分的适当抑制或激活水平提供指导。除了恢复融合和裂变之间的正常平衡外，一种补充性治疗方法还将针对线粒体裂变丧失造成的不利后果。例如，由于受损的线粒体分裂或融合会产生氧化损伤[56,59,118]也可能在缺乏线粒体的神经元过程中产生局部生物能量学失败[55]，增强抗氧化防御和/或促进生物能量学功能的方法也可能被证明是有益的。目前，有许多正在进行的临床试验，以评估抗氧化治疗的使用，并刺激许多神经退行性疾病的生物能量学功能，包括CMT、AD、PD和HD(www.clincaltrials.gov). 在这些研究中评估线粒体动力学将非常有趣，并将进一步加深我们对这些疾病发病机制的理解。重要的是，目前我们无法直接测量神经退行性疾病中的线粒体形态，这限制了我们的研究，因为在检查大脑之前，线粒体形态肯定会发生变化。因此，我们不得不依赖融合-裂变蛋白的水平，而不知道实际的形态是什么。为了克服这个问题，我们必须开发新技术来监测人类患者的线粒体形态和动力学。
