年轻女性乳腺癌：没有证据表明转移性乳腺癌的发病率增加

摘要

引言

乳腺癌在主流媒体中有着无与伦比的突出地位，其典型表现是公众意识运动的成功，例如粉红丝带运动，吸引了媒体和公众的想象力。这种媒体关注的一个显著特征是，在媒体对乳腺癌的讨论中，围绝经期和绝经后乳腺癌患者的图像相对缺乏，年轻女性的地位非常突出[1]. 澳大利亚最近的一项研究[2]该组织分析了媒体对乳腺癌的报道，报告中55%的年龄和乳腺癌的说法是指40岁以下的年轻女性，而报告中67%的图像是指这些年轻女性。他们还注意到媒体对年轻名人乳腺癌病例的关注程度不成比例。

鉴于媒体的报道，公众对年龄与乳腺癌风险之间的关系以及乳腺癌与其他疾病（如心血管疾病）相比对其生存相对风险的评估感到困惑，这并不奇怪[三]. 在媒体中，年轻女性的乳腺癌经常被认为是一个日益严重的问题。

然而，与这种主观印象相反，流行病学数据表明，年轻女性乳腺癌的发病率在人口水平上是稳定的，并且已经持续了几十年[4,5]. 有趣的是，Johnson等人[6]最近使用《监测、流行病学和最终结果9》（SEER 9）数据调查了1976年至2009年按年龄组和肿瘤范围（局部、区域性或转移性）划分的乳腺癌发病率趋势，并证明尽管年轻女性的局部和区域性疾病发病率没有增加，在此期间，观察到年轻女性转移性乳腺癌（MBC）的发病率略有增加，但具有统计学意义。

目前进行的回顾性审查是为了评估这些流行病学趋势在我们的患者群体中是否明显。鉴于基于人群的乳腺癌发病率稳定的流行病学数据与年轻人乳腺癌发病频率增加的主观社会印象之间的差异，我们回顾了斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）的乳腺癌临床数据库记录我们机构在12年期间治疗的所有乳腺癌病例，以确定年轻女性乳腺癌是否占乳腺癌总数的比例越来越大，以及我们是否可以检测到年轻患者中MBC的比率增加。

方法

在获得机构研究委员会（IRB）的批准后，我们搜索了乳腺癌临床数据库，以确定在MSKCC接受为期12年（2000年至2011年）的乳腺癌治疗的所有患者。然后根据诊断时的患者年龄将患者群体分为两个主要组；40岁以下的患者（定义为“年轻女性”或YW），以及40岁及以上的患者。参加MSKCC临床咨询但随后未在我们机构接受任何治疗的患者不包括在内。

数据库中记录的临床病理特征包括肿瘤大小、分级、激素受体状态、HER-2状态、分期、乳腺癌家族史和患者产次。为了与Johnson等人⁶根据患者是否患有局部（Tx N0 M0）、区域性（Tx N≥1 M0）和转移性（Tx-Nx M1）疾病，对病例进行分期。为了进行数据分析，本研究的十二年期分为三个四年期（2000年至2003年、2004年至2007年和2008年至2011年）。使用的统计测试包括卡方检验和学生t检验。

结果

在这项回顾性研究的12年中，26806名乳腺癌患者在MSKCC接受了治疗。YW占总人口（2563名患者）的9.6%。对2000年至2011年趋势的分析表明，虽然YW乳腺癌病例的绝对数量有所增加（从2000年至2003年的735例增加到2008年至2001年的796例），但在此期间，在MSKCC确诊的YW发生的所有乳腺癌病例总比例有所下降（从2000至2003年间的10.8%（860/7681），至8.7%（907/10397），2008年至2011年，p<0.0001）。这是由于2008-2011年在MSKCC接受治疗的40岁或40岁以上女性人数的比例增加。浸润性乳腺癌占YW的比例从11.6%（735/6324）下降到9.3%（796/8561），具有统计学意义；p=0.0005。虽然涉及YW的导管原位癌（DCIS）总比例呈下降趋势（从7%（95/1357）下降到6%（111/1818）），但这在统计学上并不显著(表1).

DCIS占年轻女性所有癌症的12.4%（319/2563），占40岁及以上女性所有癌的18.3%（4428/24243）。在整个研究期间，这一数字在两组中保持稳定(表1).

8.2%（210/2563）的YW接受了基因检测。7.8%（200/2563）的患者进行了BRCA突变检测，其中20/200（10%）的患者有有害的BRCA1突变，10%（20/200）的患者有有害的BRCA2突变。另外4名患者BRCA1或BRCA2突变具有不确定的意义，5名患者BRCA多态性。24名患者接受了其他基因检测。对p53突变的分析显示，有一例发生了种系突变，另一例出现了体细胞突变。PIK3CA测序检测到22例受试病例中有6例发生突变。

2164名年轻患者有乳腺癌家族史资料；1167（54%）名患者至少有一种已知的乳腺癌病史。患者平均产次为1次（n=2098），33%（688/2098）在诊断为乳腺癌时未产。

表2显示了YW乳腺癌的主要病理特征。该队列中的平均肿瘤大小大于40岁及以上的患者（1.99 cm vs 1.62 cm，p<0.0001）。此外，YW的肿瘤更可能是高级别的（79.5%比63.2%），并且与老年女性的肿瘤相比，显示出不同的激素受体和HER-2特征。YW也更有可能出现MBC（6.1%vs 4.4%，p=0.0004）。

对YW患者队列诊断时疾病程度的时间趋势分析表明，没有明确证据表明诊断时MBC增加(表3). 虽然在这段时间内，患有MBC的YW的绝对数量有增加的趋势，并且所有患有MBC YW的比例从2003年至2007年的5.6%（41/726）上升到2008年至2011年的7.1%（56/790），但这并没有达到统计显著性（p=0.2）。有趣的是，在这段时间内发现了从区域性疾病到局部性疾病的显著阶段迁移，YW出现局部性疾病比例上升（39.8%[289/726]vs 47.6%[376/790]，p=0.046），出现区域性疾病比例相应下降。

在已知HER2状态的YW队列子集中（n=2125），HER-2阳性肿瘤患者比HER-2阴性肿瘤患者在诊断时更有可能发生转移（8.3%[43/516]vs 5%[81/1609]，p=0.001）。YW中ER状态与MBC发生率之间没有任何关系，ER-阳性癌患者中6.3%（94/1483）表现为MBC，ER-阴性癌患者中5.6%（39/697）表现为MMC（p=0.56）。YW伴三阴性乳腺癌（TNBC）（记录有激素状态的数字（n）=2110）的患者诊断时MBC的发生率低于受体阳性癌（4.6%[21/455]vs 6.7%[118/165]，p=0.055）。在患有局部或区域性乳腺癌的YW患者中，HER-2阳性肿瘤患者更有可能患有区域性疾病（60%vs51%，p=0.008）(表4).

讨论

这项研究回顾了2000年至2011年YW单个三级癌症中心乳腺癌的发展趋势。与Johnson等人的流行病学人群回顾相反[6]在审查期间，该机构没有统计上显著的证据表明YW的MBC发病率上升。

乳腺癌流行病学趋势的分析是复杂的。在进行涉及不同时间段之间比较的数据解释时，必须适当考虑多种混杂因素，如数据收集质量随时间的变化以及乳腺癌风险因素的动态性质，如乳腺筛查的出现，初产妇平均胎次和平均年龄方面的OCP和HRT使用和社会趋势。据广泛报道，欧洲国家之间的人口乳腺癌发病率存在差异，从波兰的40‰到荷兰的90‰，这说明不同国家之间的任何比较都会受到这些多重偏见的影响[7]. 由于YW人群中的患者数量要少得多，因此对YW乳腺癌发病率的分析在短时间内可能会发生明显的变化，因此应谨慎解释这些结果[8,9].

来自美国的流行病学数据始终表明，在过去几十年中，美国年轻女性的乳腺癌发病率没有增加[4,5,10]. Brinton等人[5]使用SEER6数据证明，虽然该年龄组的绝对患者人数在1992年至2004年间有所增加，但这主要是由于人口统计学的变化。在本研究中，YW乳腺癌发病率（APC）的总体年百分比变化仅略有增加（0.62[0.05-1.19]），这主要是由于原位癌的诊断更加频繁。在美国，SEER计划收集的乳腺癌数据的质量在几十年来一直在稳步提高，每个版本的登记都覆盖了总人口的更大比例。SEER 18覆盖了28%的美国人口，是有记录以来的最高水平。而Johnson等人[6]论文具有统计学意义（从每10万名女性中1.53例到2.9例），YW的MBC发病率仍然很低，很难区分更大人口覆盖率和更准确数据记录的优质数据收集的影响（反映在未记录病例的比例随着时间的推移而下降）MBC发病率的真正流行病学增加。

此外，值得注意的是，Johnson等人使用的SEER 18数据[6]从1976年到2009年，敏感成像技术（如计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET））的可用性变化很大。在这三十年里，影像学的进步一定会在一定程度上影响MBC患者准确分期的能力，从而影响这个小患者群体的发病率。在Johnson等人[6]分析；可以推测，这可能与临床医生越来越愿意使用多种成像方式对任何有症状的年轻女性（有时是无症状的年轻妇女）乳腺癌进行全面分期有关，但这尚未得到证实。诚然，对这一说法的反驳是，没有发现任何证据表明局部或区域性疾病（在YW乳腺癌总体稳定的人口比率的背景下，这是可以预期的）出现了互惠的、统计上显著的减少。因此，虽然我们机构YW中MBC增加率的缺失不能说完全破坏SEER 18分析的结果，但它确实表明，对于这一明显趋势的重要性仍然存在疑问，进一步分析其他三级癌症中心的数据和其他国家的人口分析将提供信息。

可以认为，正如Johnson等人[6]由于规模太小，这项单一机构的研究没有足够的力量检测到这种增长。然而，我们认为，由于MSKCC是一个三级转诊中心，参与了几项针对IV期乳腺癌患者的临床试验，这种权力的缺乏可能会通过转诊偏见在一定程度上得到补偿。因此，如果美国人口中YW的MBC增加，这将反映在我们机构的转诊模式中。YW占MSKCC治疗的所有乳腺癌的9.6%，明显高于约6%的人口比率[6,11]确认我们的高等院校存在转诊偏见。与之前的报告相同[11–16]我们的研究表明，YW的乳腺癌具有更高的侵袭性病理特征。因此，不足为奇的是，YW的乳腺癌与肿瘤复发率增加和患者生存率降低有关。Bharat等人[17]与40岁或40岁以上人群相比，YW的疾病相关死亡率相对风险为1.53。Gnerlich等人[11]据报道，40岁以下女性的乳腺癌死亡率为18.3%，而40岁及以上女性为12.1%。Fredholm等人[13]与老年患者（50-69岁）相比，20-34岁患者的癌症相关死亡相对风险（RER）为4.63，34-39岁患者为3.37。有趣的是，Fredholm等人[13]和Gnerlich等人[11]研究表明，YW的大多数超额死亡率风险发生在诊断为I期和II期疾病的患者中，这可能仅仅与年轻女性肿瘤固有的生物侵袭性有关。然而，这也提出了一个问题，即早期临床转移的趋势是否可能构成该年龄组肿瘤生物学的组成部分。然而，值得注意的是，这些研究早于抗HER2治疗的时代，并且在40岁以下ER-阳性肿瘤患者中常规使用抗雌激素治疗，因此，这些生存数据可能与现代无关。很明显，年轻人的任何生存率下降都可能与该年龄组肿瘤固有的生物学侵袭性有关，这反映在他们在诊断时表现出HER2过度表达和转移的倾向增加。本研究所涵盖的时间段太晚，无法为生存分析提供足够的随访期，但这些信息将在稍后报告。

YW的乳腺癌为整体肿瘤患者护理带来了独特的挑战。虽然已经证明这些患者比老年患者有更高的疾病特异性死亡率，并且可以从化疗中受益更多[18,19]，患者对未来生育能力的愿望可能会使临床决策变得复杂[20–23]. 与之前的研究一致[21]根据西方社会的趋势，我们的研究人群中显示出了很高的零胎率（33%），而中位数仅为一。妊娠相关乳腺癌是这个年龄组的另一个挑战性问题，NCCN指南可用于指导临床医生进行患者管理[24]. 在这项研究中，我们没有报告乳腺癌诊断与近期或当前妊娠之间的关系，因为历史上，由于该癌症中心缺乏产科护理，在MSKCC接受护理的怀孕乳腺癌患者数量很少。

遗传性乳腺癌是年轻女性的另一个主要问题，35岁以下患者的生殖系BRCA突变率估计为6-10%[25–27]. 在本研究中检测的小部分病例（20%）中，有害BRCA生殖系突变的较高发生率可能与机构转诊偏见、患者人口统计学和选择具有高风险血统的患者进行检测有关。因此，这些数据不能直接外推到一般人群。

总之，这项针对YW乳腺癌的单机构研究表明，在2000-2011年期间，没有证据表明该人群的总体发病率或MBC增加。这些结果与大多数关于乳腺癌趋势的人群流行病学数据一致，但并不证实Johnson等人的发现[6]在YW上展示MBC增加率。与先前的研究一样，我们已经证明了YW乳腺癌的侵袭性病理特征。虽然YW的乳腺癌发病率可能不会增加，但这仍然是一个极其重要的临床挑战。与老年女性相比，YW更有可能患有三重阴性或HER2阳性乳腺癌，并且在发病时有转移性疾病，因此为这些患者群体开发新的有效治疗方法是绝对重要的。

致谢

脚注

参与者信息

尼亚姆·康隆，MSKCC病理科。

简·霍华德，MSKCC病理学系。

杰弗里·卡塔拉诺，MSKCC病理学系。

Meighan Gallagher，MSKCC病理科。

L K Tan、，MSKCC病理学系。

A D科尔本，MSKCC病理科。

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