公共科学图书馆一号。2009; 4（11）：e7695。
年轻女性乳腺癌：尽管进行了强化治疗，但生存率很低
，1，* ，2，三 ，1 ，2，4 ，#1和#5
汉娜·弗雷德霍姆
1瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡研究所分子医学和外科
索尼娅·伊克
2瑞典乌普萨拉大学医院区域肿瘤中心
三瑞典乌普萨拉大学医院外科
简·弗里塞尔
1瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡研究所分子医学和外科
拉尔斯·霍姆伯格
2瑞典乌普萨拉大学医院区域肿瘤中心
4英国伦敦国王学院癌症研究部医学院
伊尔玛·弗雷德里克森
1瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡研究所分子医学和外科
亨利克·林德曼
5瑞典乌普萨拉大学医院肿瘤科肿瘤、放射和临床免疫学系
赛义德·阿齐兹，编辑器
1瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡院分子医学和外科
2瑞典乌普萨拉大学医院区域肿瘤中心
三瑞典乌普萨拉大学医院外科
4英国伦敦国王学院癌症研究部医学院
5瑞典乌普萨拉大学医院肿瘤科肿瘤、放射和临床免疫学系
加拿大卫生部
#贡献均等。
构思并设计了实验：HF SE JF LH IF HL。执行实验：HF SE JF LH IF HL。分析数据：HF SE JF LH IF HL。贡献的试剂/材料/分析工具：HF SE JF LH IF HL。撰写论文：HF SE JF LH IF HL。
收到日期：2009年7月31日；2009年10月6日接受。
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摘要
背景
乳腺癌在年轻女性中并不常见，且预后较差；但它仍是40岁以下女性最常见的癌症，占所有女性癌症发病率的30-40%。本研究的目的是研究年轻女性的预后，一方面量化诊断和治疗的阶段，另一方面量化肿瘤生物学；每一种都会导致该年龄组的预后更差。
方法/主要发现
在基于登记的20–69岁女性队列中（n = 22 017），主要诊断为浸润性乳腺癌（1992-2005），20–34岁女性（n = 471），35–39（n = 858）和40–49（n = 4789人）与50-69岁的女性（n = 15 899). 计算累计5年相对生存率和相对超额死亡率（RER）。20–34岁女性的累计5年相对生存率最低。20-34岁女性的RER为2.84，并随着年龄的增长而下降（35-39岁和40-49岁女性分别为1.76和1.17）。然而，过度风险只出现在疾病的I期和II期。对于20-34岁患有I期疾病的女性，RER为4.63，肿瘤大小为1-10 mm的亚组为6.70。最年轻组和参考组在I期的绝对差异接近8%，20-34岁女性的5年生存率为90%。在IIa和IIb阶段，相对超额风险没有那么大，但绝对差异接近15%。患有小肿瘤的年轻女性通常比老年女性接受更积极的治疗。
结论
在校正了分期、肿瘤特征和治疗后，年龄仍是35岁以下女性乳腺癌死亡的独立危险因素。年轻女性的过度风险仅出现在疾病的早期阶段，在患有小肿瘤的女性中最为明显。与中年女性相比，患乳腺癌的年轻女性死亡的风险很高，即使她们被早期诊断并接受了严格的治疗。
介绍
在所有乳腺癌中，约有7%的患者被诊断为40岁以下的女性，而35岁以下的患者则不到4%[1]，[2]，[3]虽然乳腺癌在年轻女性中并不常见，但在40岁以下的女性中是最常见的癌症，占所有女性癌症发病率的30-40%[4]，[5].
诊断时的年轻对预后有负面影响[1]，[6]，[7]，[8]，[9]，[10]这在一定程度上可以解释为年轻女性更容易在晚期被诊断[1]，[11]并且由于肿瘤的不利特征更经常出现[8]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]一方面，诊断和治疗的阶段以及另一方面，肿瘤生物学对不良预后的影响程度尚未量化。
在年龄谱的另一端，与中年女性相比，老年女性乳腺癌的预后也较差[6]，[16]。在之前的一项研究中，我们将重点放在老年人身上，发现较少的诊断活动和较少的强化治疗是他们生存率相对较低的主要原因[17]。我们认为我们的研究结果部分是因为对70岁以上女性的治疗指南不够严格，并且感到震惊的是，不明确的指南也可能导致年轻女性的预后较差，因为治疗年轻女性的指南结构不如中年女性。
本研究的目的是探讨年轻女性预后较差在多大程度上可以通过分期、肿瘤特征和治疗程序来解释。
方法
2.1. 参与者
数据是从瑞典六个保健地区中的两个地区（斯德哥尔摩/哥特兰和乌普萨拉/奥雷布罗）的区域乳腺癌登记册中收集的，该地区目前为近390万居民提供服务，约占瑞典人口的43%。登记册包含前瞻性收集的患者和肿瘤特征、治疗类型和随访数据。登记册不断更新，与国家人口登记册和强制性瑞典癌症登记册相匹配，以确保高覆盖率。瑞典癌症登记册的有效性已经过测试，对于乳腺癌研究而言，其有效性非常高[18]，[19].
对1992年至2005年间初诊为浸润性乳腺癌的所有20至69岁女性进行了随访，直至2006年底。在原始队列中，排除52名随访不到一个月的女性后，有22017名女性符合条件。诊断时患有双侧疾病的女性只纳入一次，以最晚期癌症为指标肿瘤。对于接受新辅助治疗和未手术的女性，分期是基于临床和术前活检数据。肿瘤分期数据基于UICC组织病理学TNM分期标准[20]选择年龄区间是为了比较年轻女性和中年女性，因为众所周知中年女性的存活率最高[10]，[21]，[22]，[23]选择时间间隔是为了代表最近的临床实践和注册程序，即具有相同的治疗指南和区域乳腺癌注册的全面覆盖。
我们选择50岁为界来定义年轻女性，并根据早期研究和当前对35岁以下女性的治疗建议，将她们进一步分为三组（20-34岁、35-39岁和40-49岁）[24]50–69岁的女性作为对照组。
所有年龄在50-69岁之间的女性都被邀请每隔一年进行一次乳房X光检查。对于40-49岁的女性，这两个地区的乳房X光检查程序不同，这意味着大约50%的40-49年龄段女性被邀请每隔1.5年接受乳房X光扫描，而其他50%则没有。
2.2。治疗
在研究期间，根据严格遵循国际惯例的区域和国家指南进行乳腺癌治疗。手术包括改良根治术或保乳手术[25]结合I级和II级腋窝间隙[26]或前哨淋巴结活检[27].
建议将总剂量高达50–54 Gy（灰色）的剩余乳腺实质放射治疗作为保乳手术后的标准治疗。自2003年以来，为40-45岁的女性提供了10-16 Gy的肿瘤床治疗。腋窝淋巴结受累的妇女接受了46–54 Gy剂量的腋窝放射治疗（所有淋巴结≥4个，大多数淋巴结1-3个）。乳房切除术后，如果肿瘤主要侵犯胸肌，如果广泛的多发性，当肿瘤大小≥50 mm或更小（如果涉及腋窝淋巴结），则对胸壁给予50-54 Gy的总剂量。
在研究期的早期，三苯氧胺没有常规用于绝经前妇女[28]1994年后，三苯氧胺被推荐给所有激素受体阳性疾病的女性，但在这两个地区中的一个地区，只推荐给肿瘤大于10毫米的女性。自2005年以来，芳香化酶抑制剂被推荐给患有淋巴结阳性疾病的绝经后女性。
建议所有患有淋巴结阳性疾病或淋巴结阴性、激素受体阴性疾病的女性接受化疗，主要是5-氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺（FEC）。对于淋巴结阳性乳腺癌，2004年引入了多西紫杉醇和蒽环类药物的序列。
2.3. 伦理学
本研究中使用的区域乳腺癌数据库获得了卡罗林斯卡研究所区域伦理委员会（日记编号03–630）的一般伦理委员会许可，用于根据收集的回顾性数据评估给定治疗和结果的研究。数据的处理和分析不可能确定单个患者，因此不需要书面同意。这项回顾性研究完全符合规定的标准，因此在上述普通住院的情况下进行。
2.4. 统计方法
研究终点为5年相对生存率（RSR）。观察时间定义为诊断日期与死亡之间的时间。在无事件发生的情况下，观察时间在随访结束之日（2006年12月31日）进行审查。通过比较研究人群中观察到的女性生存率和与年龄、性别、日历期和居住县匹配的普通人群的预期生存率，计算相对生存率[29]本研究中的普通人群由乌普萨拉/奥雷布罗和斯德哥尔摩/哥特兰卫生保健区的所有女性代表，按县分层（8个县）。计算特定国家生命表的数据来自瑞典统计局[30]SAS 9.1软件用于所有统计分析。
Fisher精确测试用于测试年龄、肿瘤和治疗变量之间的独立性（分为两个极端）。
研究年龄组间生存率的差异，同时调整数据集中可用的混杂因素，即分期（i、IIa、IIb、III、IV，以及因未知淋巴结状态或肿瘤大小而未定义）和日历诊断期（1992–93、1994–95、1996–97、1998–99、2000–01、2002–03、2004–05），我们使用泊松回归对超额死亡率进行建模[31]此外，还检索了肿瘤大小（1–10 mm、11–20 mm、21–50 mm、≥51 mm、缺失）、淋巴结受累（阳性、阴性、缺失、1–3个受累淋巴结、≥4个受累淋巴结）、肿瘤分级（I、II、III，缺失）、激素受体状态[雌激素和孕激素（ER/PR）；阳性、阴性，缺失]、，多部位性（是，缺失）、手术治疗[乳腺切除术、保乳术（BCS）、其他手术，无，缺失]和处方肿瘤治疗[新辅助化疗、化疗、放疗、内分泌治疗（ET）]。为了研究不同年龄组之间生存率的差异是否在该变量的水平上一致，还进行了按阶段的分层。
我们根据诊断年份、诊断分期和肿瘤治疗（放疗、化疗、ET）进行了多变量分析，并对肿瘤特征进行了分层，以评估年龄对生存率的独立影响。此外，我们研究了I-IIb期年龄组之间的生存差异，同时通过使用泊松回归建模超额死亡率（RER）来调整潜在的决定因素。为了分别评估不同变量以及相互之间的影响，制作了五个单独的模型。
结果
3.1. 患者特征
纳入研究的22017名女性的肿瘤和治疗特征如表所示与50-69岁的女性相比，35岁以下的女性肿瘤更大：（49%≥21 mm，而老年组为27%）。他们的肿瘤通常是多灶性的（26%对20%）、高级别的（69%对24%，III级）和激素受体阴性的（33%对16%）。35岁以下女性出现I期疾病的人数较少（27%比47%）。淋巴结受累在35岁以下的女性中更为常见（49%比34%），并且她们的淋巴结状态更为严重（42%比32%有≥4个受累淋巴结）。
表1
患者分布、肿瘤和治疗特点。
| 诊断年龄（岁） |
| 20–34 | 35–39 | 40–49 | 50–69 |
| n个 = 471（2.1） | n个 = 858（3.9） | n个 = 4789 (21.8) | n个 = 15899 (72.2) |
|
肿瘤大小（mm）
|
| 1–10 | 64 (13.6) | 129 (15.0) | 876 (18.3) | 4317 (27.2) |
| 11–20 | 153 (32.5) | 332 (38.7) | 1965 (41.0) | 6746 (42.4) |
| 21–50 | 172 (36.5) | 288 (33.6) | 1441 (30.1) | 3698 (23.3) |
| ≥51 | 35 (7.4) | 57 (6.6) | 206 (4.3) | 470 (3.0) |
| 缺少 | 47 (10.0) | 52 (6.1) | 301（6.3） | 668 (4.2) |
|
腋窝淋巴结状态
|
| 否定 | 234 (49.7) | 410 (47.8) | 2624 (54.8) | 9661 (60.8) |
| 积极的 | 205 (43.5) | 412 (48.0) | 1908 (39.8) | 4818 (30.3) |
| 1–3个pos节点 | 118（25.1） | 263 (30.7) | 1279 (26.7) | 3279 (20.6) |
| ≥4个pos节点 | 87 (18.5) | 149 (17.4) | 629 (13.1) | 1539 (9.7) |
| 缺少 | 32 (6.8) | 36 (4.2) | 257 (5.3) | 1420 (8.9) |
|
肿瘤期
|
| I（T1+N0） | 126 (26.8) | 264 (30.8) | 1836 (38.3) | 7430 (46.7) |
| IIa（T1+N1或T2+N0） | 146 (31.0) | 262 (30.5) | 1395 (29.1) | 4179 (26.3) |
| IIb（T2+N1或T3+N0） | 106 (22.5) | 184（21.5） | 826 (17.2) | 1877 (11.8) |
| III（T3+N1或T4） | 55 (11.7) | 87 (10.1) | 382 (8.0) | 678 (4.3) |
| 四（M1） | 15 (3.2) | 25 (2.9) | 95（2.0） | 271（1.7） |
| 未定义 | 23 (4.9) | 36 (4.2) | 255 (5.3) | 1464 (9.2) |
|
肿瘤分级
|
| 我 | 14 (3.0) | 42 (4.9) | 364 (7.6) | 1850 (11.6) |
| 二 | 38 (8.1) | 134 (15.6) | 862 (18.0) | 3248 (20.4) |
| 三 | 115 (24.4) | 176 (20.5) | 575 (12.0) | 1610 (10.1) |
| 缺少 | 304 (64.5) | 506 (59.0) | 2988 (62.4) | 9191 (57.8) |
|
激素受体状态
|
| 积极的* | 219 (46.5) | 517 (60.3) | 3050（63.7） | 10148 (63.8) |
| 否定** | 156 (33.1) | 194 (22.6) | 778 (16.2) | 2565 (16.1) |
| 缺少 | 96 (20.4) | 147 (17.1) | 961 (20.1) | 3186 (20.0) |
|
多灶性肿瘤
|
| 是的 | 81（17.2） | 196 (22.8) | 788 (16.4) | 2006 (12.6) |
| 缺少 | 156 (33.1) | 279 (32.5) | 1706 (35.6) | 5659 (35.6) |
|
外科治疗
|
| 乳房保护（BCS） | 211 (44.8) | 413 (48.1) | 2658 (55.5) | 10151 (63.8) |
| 乳房切除术 | 224 (47.6) | 411 (47.9) | 1914 (40.0) | 5229 (32.9) |
| 其他操作 | 3 (0.6) | 8 (0.9) | 42 (0.9) | 81 (0.5) |
| 无 | 31 (6.6) | 26 (3.0) | 157（3.3） | 382 (2.4) |
| 缺少 | 2 (0.4) | 0 | 18 (0.4) | 56 (0.4) |
|
肿瘤治疗
|
| 新辅助治疗 | 61 (14.0) | 111 (13.5) | 387 (8.5) | 662 (4.3) |
| 化疗 | 307（65.2） | 522（60.8） | 2212 (46.2) | 4209 (26.5) |
| 放射治疗科 | 335 (71.1) | 637 (74.2) | 3608 (75.3) | 11999 (75.5) |
| 如果BCS也辐射 | 194 (91.9) | 387 (93.7) | 2486 (93.5) | 9382 (92.4) |
| 内分泌治疗（ET） | 192 (40.8) | 416 (48.5) | 2436 (50.9) | 9659 (60.8) |
| 如果激素阳性也有ET | 151 (69.0) | 337 (65.2) | 1975 (64.8) | 7391 (72.8) |
3.2. 治疗
当比较35岁以下女性和50-69岁女性的治疗方案时，从分期分布来看，存在预期差异：35岁以下的女性接受乳腺切除术的比例更大（48%对33%），35岁以下妇女更常见化疗（65%对26%），并且内分泌治疗的使用不像老年组那样常见（41%对61%）。各年龄组在放射治疗（71%vs 76%）或内分泌治疗（内分泌反应性肿瘤患者69%vs 73%）的使用方面没有差异。
3.3. 生存
截至2006年12月31日，我们的研究人群中有3723名（17%）女性死亡，其中125名为20-34岁年龄组（占所有20-34岁女性的26%），173名为35-39岁（20%），757名为40-49岁（16%），2668名为50-69岁（17%）。
35岁以下女性的累积5年相对生存率（RSR）最低，并随年龄增长而增加。在未经阶段调整的模型中，35岁以下女性的相对超额死亡率（RER）与老年组相比有显著差异（RER 2.84，与50-69岁女性相比）。在粗略的分析中，35-49岁的女性与年龄最大的女性相比，预后也较差(). 从不同年龄组的分期分布来看，诊断时的分期是这些差异的主要解释因素。调整后的分析不再显示35-39岁女性的生存率较差，但调整后的结果并没有消除最年轻女性较高的RER。
表2
累计5年相对生存率（RSR）和按年龄划分的估计相对超额死亡率（RER）。
| 总计 | 5年生存期 | 原油2,4
| 已调整3.5个
|
| 不 | 预期 | 观察 | RSR公司 | 95%置信区间 | 可再生能源公司 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 |
| 年龄 |
| 20–34 | 471 | 99.8 | 74.7 | 74.8 | 70.1–78.9 | 2.84 | 2.31–3.49 | 1.63 | 1.32–2.01 |
| 35–39 | 858 | 99.7 | 83.8 | 84.1 | 81.2–86.6 | 1.76 | 1.45–2.14 | 1.08 | 0.89–1.32 |
| 40–49 | 4789 | 99.1 | 88.3 | 89 | 88.0–90.0 | 1.17 | 1.04–1.31 | 0.84 | 0.75–0.94 |
| 50–69 | 15899 | 96.8 | 87.8 | 90.7 | 90.1–91.2 | 1 | （参考） | 1 | （参考） |
我们进一步按阶段（I、IIa、IIb、III+IV和未定义）对生存分析进行分层，以观察不同阶段的差异(). 患有I期疾病的35岁以下女性在5年内死亡的风险是正常女性的4.63倍。将I期划分为肿瘤大小1–10 mm和11–20 mm时，肿瘤最小的两个最年轻年龄组的相对超额死亡率最高，即1–10毫米。最年轻组和参考组之间的I期绝对差异接近8%，20–34岁女性的5年生存率为90%。在IIa和IIb阶段，相对超额风险没有那么大，但绝对差异接近15%。在第三和第四阶段，年轻女性的RER实际上低于1.0，但这些亚组较小，统计精度有限。进一步说明了这种关系：第一阶段预后一般良好，但各年龄组之间存在明显差异。随着分期的进行，预后迅速恶化，在IIb期之前和包括IIb期在内的年龄组之间的绝对差异更为明显。
1992-2005年间被诊断为原发性乳腺癌的20-69岁女性（22017名女性）的年龄和分期与预期生存率（RSR）的十年累积生存率。组的大小如所示A：第一阶段，B：第二A阶段，C：第二B阶段，D：第三阶段，E：第四阶段。
表3
按年龄和诊断分期划分的乳腺癌生存率。
| | | 5年生存期 | 原油 |
| 阶段 | 年龄 | 不。 | RSR公司 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 |
|
我
|
| 20–34 | 126 | 90.1 | 88.4–94.8 | 4.63 | 2.26–9.50 |
| 35–39 | 264 | 93.1 | 88.4–94.8 | 3.37 | 1.87–6.09 |
| 40–49岁 | 1836 | 97.1 | 96.0–98.0 | 1.40 | 0.92–2.14 |
| 50–69 | 7430 | 97.9 | 97.3–98.5 | 1 | （参考） |
| T型 = 1–10毫米 |
| 20–34 | 36 | 90.9 | 67.4–97.9 | 6.70 | 1.49–30.2 |
| 35–39 | 78 | 95.1 | 84.8–98.6 | 3.48 | 0.93–13.0 |
| 40–49 | 623 | 99.2 | 97.6–100.0 | 0.61 | 0.18–2.13 |
| 50–69 | 2881 | 98.6 | 97.7–99.5 | 1 | （参考） |
| T型 = 11–20毫米 |
| 20–34 | 90 | 90.1 | 80.0–95.2 | 3.88 | 1.73–8.72 |
| 35–39 | 186 | 92.3 | 86.6–95.7 | 3.11 | 1.62–6.01 |
| 40–49 | 1212 | 96 | 94.4–97.1 | 1.61 | 1.03–2.52 |
| 50–69 | 4542 | 97.5 | 96.6–98.2 | 1 | （参考） |
|
国际投资协会
|
| 20–34 | 146 | 77 | 68.4–83.5 | 3.04 | 2.05–4.50 |
| 35–39 | 262 | 92.1 | 87.6–95.1 | 1.05 | 0.64–1.74 |
| 40–49 | 1395 | 89.5 | 87.5–91.2 | 1.30 | 1.03–1.63 |
| 50–69 | 4179 | 91.9 | 90.8–92.9 | 1 | （参考） |
|
国际投资银行
|
| 20–34 | 106 | 61.7 | 50.7–71.0 | 1.78 | 1.25–2.52 |
| 35–39 | 184 | 78 | 70.7–83.8 | 0.97 | 0.68–1.37 |
| 40–49 | 826 | 84.6 | 81.7–87.2 | 0.64 | 0.51–0.81 |
| 50–69 | 1877 | 77.4 | 75.1–79.5 | 1 | （参考） |
|
三
|
| 20–34 | 55 | 72.4 | 57.5–82.8 | 0.81 | 0.47–1.40 |
| 35–39 | 87 | 68.6 | 56.4–78.0 | 0.86 | 0.56–1.32 |
| 40–49 | 382 | 70.8 | 65.2–75.7 | 0.73 | 0.57–0.93 |
| 50–69 | 678 | 63.2 | 58.8–67.3 | 1 | （参考） |
|
四、
|
| 20–34 | 15 | 0 | - | 0.67 | 0.33–1-37 |
| 35–39 | 25 | 26.8 | 9.8–47.4 | 0.80 | 0.48–1.33 |
| 40–49 | 95 | 27.1 | 16.8–38.3 | 0.74 | 0.55–1.00 |
| 50–69 | 271 | 23.7 | 17.8–30.1 | 1 | （参考） |
|
未定义
|
| 20–34 | 23 | 77.8 | 54.4–90.2 | 2.81 | 1.13–6-96 |
| 35–39 | 36 | 74.3 | 56.1–85.9 | 3.04 | 1.52–6.09 |
| 40–49岁 | 255 | 88.6 | 83.8–92.1 | 1.33 | 0.86–2.06 |
| 50–69 | 1464 | 91.3 | 89.4–92.9 | 1 | （参考） |
由于过度风险仅出现在疾病早期阶段（I、IIa和IIb阶段）的年轻女性中，因此进一步的分析仅限于这些阶段的女性。为了阐明年龄与治疗变量对生存率的影响，我们对肿瘤特征进行了多变量分析，对诊断时的年份、分期和肿瘤治疗进行了校正(). 我们发现，与50-69岁的参考组相比，<35岁的女性在具有传统良好预后迹象（如肿瘤大小小、无淋巴管受累和激素受体阳性肿瘤）的地层中的死亡率显著过高。相对存活率最差的是肿瘤最小的年轻女性。在几乎所有亚组中，40岁以下女性的总体预后较差，但40-49岁女性的预后往往优于50-69岁女性，但肿瘤小于20mm的层除外。
表4
预后因素对早期乳腺癌生存率的影响。
| 诊断年龄（岁） |
| 20–34 | 35–39 | 40–49 | 50–69 |
| 可再生能源 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 | |
|
总计
| 1.76 | 1.37–2.26 | 0.98 | 0.75–1.27 | 0.76 | 0.65–0.89 | |
| 肿瘤大小，1–10 mm1
| 6.20 | 2.19–17.53 | 2.67 | 0.97–7.33 | 1.48 | 0.66–3.29 | |
| 肿瘤大小，10–20 mm1
| 2.93 | 1.83–4.69 | 1.27 | 0.79–2.04 | 1.19 | 0.91–1.54 | |
| 肿瘤大小，21+mm1
| 1.41 | 1.01–1.95 | 0.77 | 0.55–1.09 | 0.58 | 0.48–0.72 | |
| 淋巴结，没有2
| 2.34 | 1.49–3.68 | 1.76 | 1.13–2.73 | 0.99 | 0.75–1.31 | |
| 淋巴结，是的2
| 1.66 | 1.22–2.26 | 0.78 | 0.56–1.09 | 0.71 | 0.59–0.86 | |
| ER+/PR+三
| 2.27 | 1.47–3.50 | 1.15 | 0.77–1.70 | 0.80 | 0.62–1.02 | |
| ER−/PR−三
| 1.32 | 0.91–1.92 | 1 | 0.67–1.49 | 0.92 | 0.73–1.16 | |
我们进一步探讨了患有小肿瘤的年轻女性是否未得到充分治疗的问题，但如图所示他们通常比老年女性接受更积极的治疗。
表5
根据年龄和肿瘤大小对I期乳腺癌患者进行治疗。
| 肿瘤大小 | 总计 | 乳房切除术 | 化疗 | BCS总数量 | BCS的放射治疗 | 激素阳性肿瘤总数 | 激素阳性肿瘤的内分泌治疗 |
| 不。 | 数量（%） | 数量（%） | 不。 | 数量（%） | 不。 | 数量（%） |
|
1–10毫米
|
| 20-34岁 | 36 | 16 (44.4) | 8 (22.2) | 20 | 18（90.0） | 22 | 15 (68.2) |
| 35-39岁 | 78 | 22 (28.2) | 9 (11.5) | 56 | 49 (87.5) | 48 | 24 (50.0) |
| 40–49岁 | 623 | 115 (18.5) | 26 (4.2) | 503 | 473 (94.0) | 365 | 161（44.1） |
| 50-69岁 | 2881 | 498 (17.3) | 60 (2.1) | 2363 | 2160 (91.4) | 1744 | 951 (54.5) |
|
11–20毫米
|
| 20-34岁 | 90 | 23 (25.8) | 35 (38.9) | 66 | 61 (92.4) | 53 | 39 (73.6) |
| 35-39岁 | 186 | 53 (28.7) | 70 (37.6) | 132 | 130 (98.5) | 123 | 70 (56.9) |
| 40–49岁 | 1212 | 277 (22.9) | 212 (17.5) | 926 | 879 (94.5) | 859 | 538 (62.6) |
| 50-69岁 | 4542 | 976 (21.5) | 422（9.3） | 3542 | 3351 (94.6) | 3296 | 2344 (71.1) |
最后，我们进行了一系列多元分析，以调查数据集中所有潜在决定因素的综合影响，并试图阐明哪些协变量对差异贡献最大(). 在最简单的模型中，患有I期、IIa期和IIb期疾病的20-34岁女性的相对生存率（RER 3.62）明显低于50-69岁女性。纳入诊断年份（模型2）对该估计值影响不大，但引入阶段（模型3）将RER降低至2.35，表明诊断阶段是一个重要的解释变量。引入所有肿瘤特征后，RER降至1.83（模型4）。治疗的最终引入（模型5）导致RER估计值略微改变为1.76，从而表明肿瘤特征而非治疗活动是最重要的解释变量。
表6
预后因素和治疗对乳腺癌I-IIb期的综合影响。
| | | 模型1 | 型号2 | 模型3 | 模型4 | 模型5 |
| 年龄 | 不。 | RSR公司 | 可再生能源公司 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 | 可再生能源 | 95%置信区间 |
| 20–34 | 378 | 76.7 | 3.62 | 2.83–4.63 | 3.63 | 2.84–4.66 | 2.35 | 1.83–3.01 | 1.83 | 1.42–2.35 | 1.76 | 1.36–2.28 |
| 35–39 | 710 | 88.6 | 1.73 | 1.34–2.24 | 1.71 | 1.32–2.22 | 1.13 | 0.87–1.47 | 1.05 | 0.81–1.36 | 1.05 | 0.80–1.37 |
| 40–49 | 4057 | 92 | 1.18 | 1.01–1.37 | 1.13 | 0.97–1.32 | 0.87 | 0.75–1.01 | 0.89 | 0.77–1.04 | 0.88 | 0.75–1.03 |
| 50–69 | 13486 | 93.2 | 1 | （参考） | 1 | （参考） | 1 | （参考） | 1 | （参考） | 1 | （参考） |
讨论
过去几十年来，乳腺癌的预后显著改善，这项研究强调了预后非常好，尤其是在早期阶段。正如早期研究所预期的那样，35岁以下的女性的生存率明显低于中年女性。这项研究还证实，40至49岁的女性生存率最高[6]，[16]，[22]，[23]年轻女性处于疾病的晚期，但这并不能解释她们的生存率较差，因为她们的预后也会逐步恶化。本研究显示的肿瘤特征分布强化了肿瘤生物学参与的假设。我们没有发现证据表明年轻女性的治疗效果较差；相反，我们注意到与治疗指南相对应的治疗强度更高。发现生存率的年龄差异主要存在于I期和II期乳腺癌中，这一发现令人深思。
研究人群包括根据国家指南和国际惯例治疗原发性乳腺癌的连续女性队列。研究基地很大，包括相当数量的年轻女性，这为这一领域的研究提供了强大的统计能力。数据是从瑞典两个主要城市地区经充分验证的数据库中收集的，很少有妇女在后续行动中丢失。
在这种类型的分析中使用相对存活率的主要优点是，不需要死亡原因的信息，它提供了被诊断为癌症的患者所经历的超额死亡率的度量，而不管超额死亡率是直接还是间接归因于癌症。
在按年龄组研究相对存活率时，可以预期会看到很大的差异，因为临床上检测出的具有更具侵袭性特征的肿瘤的年轻女性与主要通过筛查具有较低侵袭性特征乳房X射线照相术检测出的肿瘤的大组女性进行了逐步比较。尽管如此，这反映了35岁以下的女性，通常预期寿命较长，在5年生存期这样短的随访期内，死于癌症的绝对风险为25%。对年轻女性长期存活率的研究也表明，在确诊后的40年内，死亡率持续增加[6]，[32]。即使乳腺癌是在局部阶段诊断出来的，并且没有第二原发性乳腺癌，这也适用。
值得注意的是，早期乳腺癌的存活率存在如此显著的年龄依赖性差异，理论上应该是可以治愈的。这项研究中最引人注目的发现是I期35岁以下女性的相对过剩风险较高。其他作者也发现，在疾病早期，不同年龄的生存差异更为显著[33]，[34]Kroman等人发现，只有那些没有接受辅助化疗的低风险疾病女性，年轻的负面影响才是显著的。在肿瘤生物学中寻找这些差异的解释似乎是合理的。
在我们对经典预后因素的分析中，我们发现最年轻女性的肿瘤特征与之前发表的相同[8]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]。我们缺乏关于年轻人其他重要不良预后因素的数据，如高增殖指数[13]，[15]，[35]、淋巴血管侵犯[8]，[15]和Her-2基因的扩增[14]以及术前乳房X光检查结果对组织病理学和预后的影响。Tabar等人报告了1–14 mm小肿瘤的发现，显示了乳腺造影模式，年轻女性中常出现铸造型钙化，并独立预测生存率低[36].
在控制了不同的组织病理学特征后，大多数研究表明，年轻仍然是不良生存的有力预测因素[8]，[37]一个可能的发展是，基因表达谱分析将能够在分子水平上区分其他类似的乳腺癌，以找到解释这种年龄效应的线索[38]，[39]遗传性乳腺癌（如BRCA1和2突变）在患有乳腺癌的年轻女性中更常见，但在大多数研究中这并不意味着生存率更差[40]。其他假设解释了肿瘤特征校正后年龄组间生存率的剩余差异，即低年龄组局部复发风险增加[41]，[42]，[43]导致乳腺癌死亡风险增加[44]年轻女性在接受治疗和对治疗的反应方面可能与老年女性不同，或者可能两者兼而有之[45]，[46]，[47].
研究中的年轻女性接受了比老年女性更为密集的治疗。然而，根据目前的治疗指南判断，所有年龄组的妇女都接受了一些次优的治疗。在接受乳房保护手术的女性中，92-94%接受了放射治疗，而激素受体阳性肿瘤患者中65-73%接受了内分泌治疗，这与其他基于人群的系列研究结果一致[48]，[49]根据1998年圣加仑指南，年轻女性应该[24]-接受过化疗，但在肿瘤大小为1–10 mm且年龄<35岁的I期患者中，只有22%的患者接受了化疗，而肿瘤大小为11–20 mm的患者中只有39%接受了化疗。我们的研究开始于指南发布前几年，这可能解释了化疗频率较低的原因。因此，有进一步加强对所有妇女的治疗的余地。
根据这项基于大量经验证的数据集的研究结果，我们可以得出结论，有两个主要因素可以解释年轻女性的预后较差：表现较晚和肿瘤生物学更具侵袭性的较小但高度显著的成分。前者强调了提高社会和医生对乳腺癌的认识的必要性，医生需要为年轻患者治疗乳腺癌。后者引发了几个问题：是否可以用今天可用的更积极的治疗方式来抵消这种攻击性，或者是否需要新的治疗方式？我们能否更好地了解年轻女性的肿瘤行为以帮助管理，例如通过定义新的治疗目标？这些知识会进一步提高我们对乳腺癌生物学的整体理解吗？年轻女性似乎是强化研究的目标群体，研究的重要性与三阴性乳腺癌患者同等。
致谢
我们衷心感谢斯德哥尔摩/哥特兰乳腺癌研究小组和乌普萨拉/厄勒布罗乳腺癌研究组的所有过去和现在的成员，以及斯德哥尔摩哥特兰地区肿瘤中心和乌普巴拉/厄勒布罗地区区域肿瘤中心的工作人员，他们收集了数据并保持了质量。
脚注
竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。
基金：通过斯德哥尔摩县议会和卡罗林斯卡研究所之间的医疗培训和临床研究区域协议提供了财政支持。该研究也得到了瑞典癌症协会和瑞典乳腺癌协会（BRO）的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。
工具书类
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