美国年轻乳腺癌幸存者面临不孕风险的估计。

摘要

对实践的影响：

几乎所有年轻的乳腺癌幸存者都有不育的风险。医生需要在治疗前与这些患者讨论不孕症的影响。一半的高危幸存者可能希望将来有孩子，并可能需要生育保育服务。需要进一步的医生教育，了解不孕症的严重程度及其在年轻乳腺癌幸存者中的重要性。此外，我们需要加强基础设施，使患者能够获得生育保护服务。

介绍

乳腺癌的治疗会影响生育能力。化疗通过破坏构成女性卵子储备的卵巢卵泡而产生直接毒性[1–4]. 内分泌治疗有间接影响[2–6]. 首先，由于存在致畸风险，在内分泌治疗期间禁止怀孕[2–4]包括高频率的严重先天畸形[6]. 因此，女性年龄相关性不孕的风险增加，尤其是如果她接受内分泌治疗5年或更长时间[2–4]. 其次，内分泌治疗会损害排卵和子宫内膜功能，导致一些女性的生育障碍，包括增加暂时闭经的风险[4].

化疗可以导致暂时或永久性闭经，但即使女性恢复正常的月经周期，也可能导致更年期提前，因为她已经失去了卵巢储备的一小部分[三]. 化疗的效果是可变的，取决于卵巢储备、化疗类型和剂量以及患者年龄。诊断年龄是不孕症的一个重要预测因素，30岁诊断的不孕症患者中有5%、35岁诊断的32%、40岁诊断的80%在月经恢复后仍然不孕症[7]. 烷基化剂（例如环磷酰胺）不太可能在30岁以下的女性中引起永久性闭经，但在高剂量和老年女性中尤其有害[2，4，8]. 在40岁以下的4个阿霉素联合环磷酰胺（AC）周期的存活者中，不到20%的患者出现卵巢功能衰竭，而40岁以上的患者中，有20%-80%的患者出现了卵巢功能衰竭[9]. 关于新的化疗方案如何影响不育的数据有限。接受AC治疗的患者在治疗12个月后，多西紫杉醇（T）的闭经率最高（70%），其次是多西紫杉醇+AC（58%），以及阿霉素+多西他赛（38%）[10]. 然而，另一项研究发现闭经与使用曲妥珠单抗或剂量密集方案（每2周一次）之间没有统计学意义上的关联[11].

大约11%的乳腺癌病例发生在45岁以下的女性[12]. 妇女的五年生存率从1975年至1977年诊断的75.2%增加到2001年至2008年诊断的88.2%[13]导致幸存者数量增加。超过50%的年轻幸存者在诊断后将活20年或更长时间[14]，以及他们独特的生存问题，包括不孕风险，都需要解决。保留生育能力使幸存者有可能在治疗后怀孕。已建立的程序包括胚胎和卵母细胞冷冻保存[4，15]. 大多数幸存者对治疗可能导致不育的认识有限[16]患者对不孕症的前景感到非常担忧[17]. 患者和医生之间关于不孕症的讨论估计在34%到72%之间[18–23]45%–47%的医生提供生育保育转诊[22，24]. 大约4%-10%的幸存者接受了生育保护[三，21].

美国临床肿瘤学学会和美国生殖医学学会[8，25]建议对于生育年龄较大的癌症患者，在开始治疗之前应讨论不孕的可能性和保留生育能力的选择。我们将此讨论称为“生育教育”（医生透露癌症治疗会影响生育）。一些女性可能会选择接受生育咨询（从生育专家那里获得关于选择的详细和全面信息）或生育保育。诊断后应尽早讨论不孕症，以便妇女有足够的时间探索选择并进行保存[26].

目前尚不清楚有多少美国乳腺癌幸存者面临不育风险。这项研究估计了有不育风险的乳腺癌幸存者的人数，他们需要接受教育。其次，我们估计了可能希望怀孕的高危幸存者的数量，这是由一般人群样本确定的，因此模拟了他们的癌前意图，对他们来说，可能需要更详细的生育咨询和生育保护。

方法

该项目由疾病控制与预防中心（CDC）和ICF国际的机构审查委员会审查，并被确定为免于审查。

统计分析

PoC数据集用于估计女性肿瘤为ER+或PR+的可能性以及接受化疗的可能性。我们的预测模型中包含的变量是先前文献中指出的变量[34，35]并在NPCR和SEER癌症数据集中可用。使用SAS 9.2版（SAS Institute，Inc.，Cary，NC，网址：http://www.sas.com). 在受体阳性模型中，自变量包括诊断时的年龄；种族；种族；肿瘤分级、分期和组织学类型。在化疗接受模型中，我们包括了与受体阳性模型和激素受体状态相同的自变量。

NSFG数据集用于评估基于年龄、种族和民族的多变量调整logistic回归模型中期望至少多生一个孩子的概率。

我们将PoC和NSFG数据的预测模型结果应用于NPCR和SEER癌症数据集，如图1使用多变量logistic回归模型，我们计算了每位女性感兴趣的结果的概率（首先是ER+/PR+肿瘤，然后是接受化疗）。模型中所有变量的值都相同的女性具有相同的概率，她们的结果被分组。NPCR和SEER癌症数据集也根据个体变量的值进行分组，PoC研究的概率乘以NPCR和SEER癌症数据集中的女性人数，得出可能存在不育风险的癌症幸存者人数。以类似的方式，对于患有ER+/PR+肿瘤或接受化疗的女性群体，根据NSFG数据，打算生育孩子的概率乘以特定阶层癌症幸存者的数量，以估计可能对生育孩子感兴趣的高危幸存者的数量。然后将所有组的数字相加得出总数。为了提供一系列适当的估计，我们使用模型中特定地层概率的上下95%置信区间（CI）进行了所有分析，并报告了这些结果。

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图1。

以激素受体状态预测为例的分析方法。

缩写：NPCR，国家癌症登记计划；NSFG，全国家庭增长调查；PoC、乳腺癌和前列腺癌数据质量和护理模式；SEER、监测、流行病学和最终结果。

结果

在排除之前，2004年至2006年间，87216名年轻女性被诊断患有乳腺癌，平均每年29072人。如上所述，我们排除了27101名女性，剩下60115名（每年20038名）进行分析。大多数患者(表1)年龄40-44岁（57.9%），白人（78.6%），有局部分期（54.4%）和低分化疾病（47.4%）。在PoC数据中，68.3%的患者为ER+或PR+，77.6%的患者接受了化疗(表1). 接受化疗的患者中，77%接受了AC或AC加多西紫杉醇治疗（分别为21.2%和55.9%）。

表1。

人口统计学和肿瘤特征

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ER+或PR+的最强预测因子是等级(表2); 高分化肿瘤ER+或PR+的可能性是低分化肿瘤的33.6倍（95%CI:5.1-219.5）。其他预测因素包括年龄、种族、种族、分期和组织学。接受化疗的最强预测因子(表2)根据年龄、种族、民族和组织学分为阶段和等级。患有区域性癌症的女性接受化疗的可能性大约是患有局部性肿瘤的女性的9倍（95%可信区间：5.1-15.5）。年龄是最能预测想要孩子的因素。

表2。

雌激素或孕激素受体阳性的人口统计学和肿瘤特征与接受化疗的关系^一以及想要孩子的意愿^b条

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图2总结了综合结果。每年被诊断患有癌症的女性人数为20038人。根据PoC数据，我们估计在20038名女性中，14265名为ER+或PR+，16040名接受化疗（数据未显示）。我们估计，19416名女性（97%）将面临不孕风险，因为她们患有ER+或PR+肿瘤或接受化疗，估计范围从18150到19854；这些女性需要接受有关不孕风险的教育。根据我们对NSFG数据的分析得出的概率，在需要生育教育的女性中，估计有9569（49%）可能想要孩子，范围从8064到10804。后一组女性需要生育咨询，并可能有兴趣寻求生育保育。当年龄分层时，大多数想要孩子的幸存者（5459人）年龄在40至44岁之间(图2).

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图2。

被诊断患有乳腺癌的年轻女性人数的年度估计数（来自国家癌症登记和监测计划、流行病学和最终结果癌症数据库），雌激素受体阳性或孕激素受体阳性肿瘤或接受化疗（来自疾病控制和预防中心的乳腺癌和前列腺癌数据质量和护理模式研究）以及可能打算生育孩子（来自全国家庭成长调查）的人数。

讨论

这项研究首次确定，几乎所有被诊断为早期乳腺癌的年轻女性都将接受治疗，从而面临不育风险。在治疗之前，应对这些人进行风险教育[8，25]. 近一半的高危女性未来可能会想要孩子，可能需要额外的生育咨询或生育保育。这些服务需要获得生育专家的帮助，必须在治疗开始前进行探索。

许多幸存者报告说没有接受必要的生育教育、咨询或保护[2，三，16，18–24，36]. 获得最佳护理的障碍包括医生缺乏关于保留生育能力、将患者转诊到何处以及转诊给谁的知识，缺乏讨论时间，以及对癌症治疗延迟的担忧[21–23，37]. 财务约束是一个巨大的障碍[22]. 正如一个小组所指出的那样，胚胎冷冻保存的成本可能高达15000美元，每次移植都会额外增加5000美元[38]，保险通常不包括成本[38]. 关于未来生育能力的讨论对患者和提供者来说都是情绪上的困难。尽管如此，一线提供者在讨论治疗决策中的潜在不孕风险和确定患者对生孩子的兴趣方面发挥着关键作用。我们的结果量化了哪些育龄乳腺癌幸存者可能有不育风险，哪些有不育风险的幸存者可能对生孩子感兴趣。这些估计可以为减少接受推荐护理的障碍的举措提供信息。由于成本是生育保育的一大障碍，美国医学会最近的一项政策支持所有保险公司为需要治疗可能导致不育的癌症患者提供生育保育技术[39]. 我们的估计表明，相当多的乳腺癌幸存者在确诊后会对生孩子感兴趣。因为所有这些乳腺癌存活者最终可能不会进行生育保育[三，21]尽管几乎所有幸存者都需要接受教育，但需要生育保育服务的人数可能会更少。生育教育、咨询和保护涉及重要的获取、社会、法律、伦理和资源问题，这些问题超出了本文的范围，但考虑到生育问题对年轻患者及其家人在面临早期乳腺癌诊断时的重要性，值得进一步探讨。特别是，详细和彻底的成本效益分析将有利于保险公司。获得生育专家的机会在地理上也受到限制。教育材料、更好地协调护理工作，以及制定全系统关于谁应该讨论生育保育的指导方针[22]以及决策辅助工具的传播[40]，可能会增加与生育相关的服务。在这个样本中，超过一半的幸存者在诊断时年龄在40-44岁之间，无论他们的癌症诊断结果如何，这一组的生育能力可能已经受到影响。这组女性可能不太可能进行生育保育，但仍应接受有关不孕风险的教育，并能够就她们的选择做出明智的决定。

老年人的出生率通常较低；2011年，30–34岁和40–44岁女性的出生率分别为96.5‰和10.3‰[41]. 然而，考虑到45岁以上的人几乎不可能生育，而且即使只与激素治疗有关的延迟也会导致在剩下的生育期内失去怀孕机会，这一年龄段的人应该在生育保持教育方面受到特别的审查。尽管保存生育能力可能存在安全问题，但最近的初步研究显示了令人放心的安全性[26，42]. 任何关于癌症患者生育能力保留的讨论都需要包括对风险和益处的平衡讨论。现有最佳证据表明，乳腺癌后怀孕不会增加女性复发或死亡的风险[43–45]; 然而，目前还没有前瞻性研究，一些研究还存在方法学方面的问题，包括“健康母亲效应”的可能性。采用最新技术，保留生育能力的成功率在临床上是令人满意的[8]; 胚胎和卵母细胞冷冻保存现在被认为是成熟的技术[15]. 甚至还有更新的卵巢刺激技术，不会提高生理激素水平，可能与传统方法一样有效，并可用于激素敏感肿瘤患者[8，42]. 一些患者可能不适合保留生育能力（例如，晚期和/或需要新辅助治疗的恶性肿瘤患者）。治疗延迟可能与生育保持有关；然而，保留生育能力并不总是需要临床意义上的延迟，尤其是在早期癌症中，并且需要及时转诊给专家[26].

这项研究有局限性。虽然三个数据集中有两个是国家数据集，但PoC数据代表了七个州的组合，全国治疗数据必须根据这些州的经验进行插补。因此，尽管所代表的州具有地域多样性，但在接受激素治疗或化疗方面可能存在其他地域差异。然而，PoC具有较大的样本量且以人群为基础，这在辅助治疗文献中是罕见的[29]. 我们专注于所有数据集中可靠捕获的预测因子，因此没有考虑其他预测因子，如社会经济地位。未接受化疗或内分泌治疗的幸存者可能面临与年龄相关的不孕症，因为可能会鼓励他们等待几年才能怀孕。我们的分析没有考虑到这一点。生育能力也可能是那些>44岁的人所关心的问题，但这项研究没有进行测量。与停药5年相比，服用他莫昔芬10年可能更能降低乳腺癌死亡率[46]; 这最终可能会增加诊断后面临不孕症的女性人数。因此，我们的研究结果可能无法完全估计处于危险中的女性人数。关于中断三苯氧胺的使用以尝试怀孕的安全性，目前只有很少的数据，而且没有证据表明服用三苯氧芬时卵巢储备量仍然存在。然而，医生为患者提供最佳策略以实现健康妊娠并保留他莫昔芬的大部分益处的能力是有限的。我们使用了一项针对女性的总体人口调查来确定分娩意图，而不是从乳腺癌幸存者那里进行估计。目前尚不清楚癌症是否会改变幸存者生孩子的兴趣[三]. 乳腺癌存活者公布的估计数显示，在35%至56%之间[2，三，18，36，47]诊断时需要的孩子，与我们样本中的49%相比。在最近的一项前瞻性队列研究中，幸存者的意愿确实发生了变化（从诊断时的37%到调查时的26%）[47]. 所有渴望孩子的乳腺癌幸存者都应该选择探索服务，无论他们最终是否因癌症诊断而改变主意；因此，NSFG提供了更准确的数据，说明哪些幸存者可能需要转诊给生育专家。我们也无法将生育率的具体影响（即子女数量）纳入估计。我们的结论基于2000年代中期常见的化疗方案，较新的方案可能会减少急性闭经的风险。然而，目前还没有新治疗方案中有关永久性闭经或更年期提前风险的长期数据，而且这些方案仍有一定的不育风险；患者仍需要接受生育教育。此外，考虑到不孕症风险的广泛差异，人们无法准确预测谁将成为不孕症患者。在这项以人群为基础的研究的优势中，它是第一个对不孕症对育龄期乳腺癌幸存者的影响进行全国性评估的研究。

结论

这些新数据表明，在几乎所有年轻乳腺癌幸存者中，生育教育的重要性和必要性。鉴于化疗导致的卵巢功能衰竭和不孕对生活质量的影响，大量幸存者需要获得生育咨询和保育服务，他们可能希望在治疗后生育孩子。

致谢

脚注

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