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年龄（多德）。2015年4月；37(2): 27.
2015年3月20日在线发布。 数字对象标识：2007年10月17日/11357-015-9764-2
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PMID：25787341

细胞衰老：从生长停滞到免疫原性转化

D.G.A.伯顿通讯作者1和R.G.A.法拉赫通讯作者2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

细胞衰老是继长期培养后，首次在人成纤维细胞中被报道为稳定的体外生长停滞状态。自最初观察以来，各种其他表型特征已被证明与衰老成纤维细胞的不可逆细胞周期退出相关。这些包括（1）促炎性分泌反应，（2）免疫配体的上调，（3）对凋亡刺激的反应改变，以及（4）混杂基因表达（可能是染色质重塑导致的基因随机激活）。与衰老成纤维细胞相关的许多特征似乎促进转化为免疫原性表型，从而促进免疫系统的自我消除。促炎性细胞因子可以吸引和激活免疫细胞，膜结合免疫配体的呈现可以实现特异性识别，混杂的基因表达可以产生一系列组织限制性蛋白，这些蛋白随后可以被加工成肽，通过MHC分子呈现。然而，来自不同组织和物种的衰老细胞的表型通常被认为与衰老人类成纤维细胞的表型大致相似，但数据显示了一个更复杂的画面，其中生长阻滞机制、起源组织和物种都可以从根本上调节这一基本模式。此外，细胞衰老的既定触发因素通常与DNA损伤反应（DDR）有关，但这可能不是衰老细胞的普遍特征。因此，除了讨论可能独立于DNA损伤发生的不太确定的“非典型”衰老状态外，我们还讨论了DNA损伤在调节衰老细胞免疫原性反应中的作用。

关键词：免疫原性、衰老、免疫监测、凋亡抵抗、分泌体、NKG2D

衰老细胞及其表型

海弗利克和穆尔哈德(1961)他们是第一批排除不良组织培养技术或不同营养需求的研究人员，以解释多株正常人成纤维细胞在体外无法无限增殖的实验观察结果。证明这是一种细胞内现象，再加上观察到胚胎成纤维细胞株比成人成纤维细胞生长得更好，这使得作者对“细胞衰老”这个术语产生了疑问，并提出这种增殖失败可能与生物老化有关（Hayflick1965). Macieira–Coelho等人的演示(1966)衰老细胞是活的（根据三尿苷摄取）与体外观察正常人成纤维细胞培养中供体年龄和生长能力之间的反向关系（Goldstein1969; Martin等人。1970)以及加速衰老疾病沃纳综合征患者的细胞显示出过早衰老的发现（爱泼斯坦等人。1966)为研究细胞衰老与衰老之间的关系奠定了一个概念框架的基础。

永久退出细胞周期仍然是与“衰老细胞”最密切相关的特征。这可能是因为这些早期研究中研究的表型既引人注目又容易观察到（并且与主要对癌症感兴趣的研究人员最相关）。然而，到了20世纪80年代末，越来越清楚的是，永久性细胞周期阻滞并不是区分衰老细胞与生长能力正常细胞的唯一特征。例如，West等人(1989)证明与生长中的成纤维细胞相比，衰老的成纤维细胞组成性地产生高水平的前胶原酶（和低水平的胶原）。因此，衰老细胞逐渐开始被视为组织中的表型“活跃参与者”，而不仅仅是处于细胞周期停滞的被动状态的细胞。

随后报道了衰老成纤维细胞分泌的生长因子和基质重塑酶谱的变化（在Faragher和Kipling中进行了综述1997)但是，回顾过去，这些发现必须与Shelton等人的比较微阵列工作进行增量判断(1999)这表明衰老成纤维细胞表达了广泛的炎症相关基因，类似于创伤修复的早期重塑阶段（包括ICAM-1、MCP-1、Gro-alpha IL-1和IL-1β）。近十年后，科佩等人（Coppéet al(2008)通过使用抗体阵列将这些观察扩展到分泌体。他们观察到五种衰老人类成纤维细胞株之间分泌分子的保守模式，无论衰老是由端粒磨损还是全球基因组损伤引起的。该表型包括炎症细胞因子（如IL-6、IL-8和MCP-2）、生长因子（如Gro和分散因子）和细胞表面分子（如ICAM和uPAR/CD87）。

衰老成纤维细胞采用这种分泌表型的原因最初尚不清楚。越来越多的证据表明，体内衰老状态的关键特征可能不是永久性细胞周期阻滞，而是我们称之为“免疫原性转化”的过程。我们将其定义为从免疫监测方面的被动细胞表型转变为主动促进免疫系统自我消除的表型。在这个模型中，衰老细胞的分泌表型有助于吸引免疫细胞（Sagiv和Krizhanovsky2013)然后通过在其表面发现的上调配体识别其目标（Krizhanovsky等人。2008; Kim等人。2008; Soriani等人。2009; Chuprin等人。2013).

在某些生理环境中，向衰老状态过渡而不是凋亡状态可能是最佳的，因为这可以保持组织的完整性，否则可能会因细胞丢失而受损（伯顿和克里扎诺夫斯基2014). 然而，组织内的时间长度显然是决定进入衰老的影响对机体有益还是有害的主要因素。短期内衰老细胞的出现可能促进重要的生理功能，如肿瘤抑制（Braig等人。2005; Chen等人。2005; Michalloglou等人。2005; Collado等人。2005)，伤口愈合（Krizhanovsky等人。2008; Jun等人。2010; Fitzner等人。2012; Kim等人。2013; Demaria等人。2014)以及可能的胎盘发育（Chuprin等人。2013; 拉贾戈帕兰和朗2012; Zhang等人。2014). 然而，已知衰老细胞在体内积聚，可能是由于老化免疫系统的免疫清除功能受损所致（伯顿2009). 因此，与年龄相关的衰老细胞在组织中的长期存在可能会促进炎症前病理状态，部分由最初有助于衰老细胞免疫监视的相同分泌反应介导（卵巢和克里扎诺夫斯基2014).

“衰老”的触发因素和衰老表型

目前已知多种细胞衰老的触发因素。其中最著名的可能是由于持续的细胞周期穿越（复制性衰老，RS）导致的进行性端粒磨损（Herbig等人。2004). 这是Hayflick在体外观察人类成纤维细胞衰老的机制。一系列其他人类细胞类型也使用这种机制。然而，重要的是要认识到，并非所有人类细胞类型都将渐进性端粒磨损作为主要的阻滞机制（Kiyono等人。1998; 埃文斯等人铝.2003)以及来自其他一些物种（如小鼠）的细胞根本不使用它（Smith和Kipling2004; Itahana等人。2004). 癌基因激活（致癌诱导衰老，OIS）（Serrano等人。1997; Zhu等人。1998)，活性氧物种升高（应激诱导的早衰，SIPS）（Toussaint等人。2000)和细胞间融合（Chuprin等人。2013)所有这些都会触发进入衰老状态。

由于在多个物种的许多不同细胞类型中有如此多的潜在触发机制，目前“细胞衰老”一词所涵盖的语义域的一些亚划分可能是有用的。在概念层面上，这将允许提出实用的实验，从而阐明这些不同类型的生长停滞细胞在体内可能发挥的作用。因此，我们认为，免疫原性转化代表了不同类型的永久性生长停滞之间的关键表型差异，这些停滞目前都被标记为“衰老”。简言之，经历免疫原性转化的衰老细胞既有可能在组织中被积极清除（短期免疫反应），也有可能成为积极有害的（长期炎症反应）。那些已经停止，但尚未转化的细胞可能不太可能对体内组织造成破坏性变化。然而，这些细胞仍有可能表现出异常蛋白表达，从而影响其微环境，但需要进一步评估。此外，如果存在的数量足够多，生长停滞的非免疫原性衰老细胞可能会持续存在，并随后降低组织的再生潜力，如果这些细胞是干细胞，情况更是如此。

细胞衰老的许多触发因素导致体外细胞中的DNA损伤（Di-Micco等人。2006; 休伊特等人。2012; Chuprin等人。2013)体内（Herbig等人。2006; Wang等人。2009; Suram等人。2012). 这一观察引发了一个重要的概念性问题，即DNA损伤反应（DDR）是否是免疫原性转化的绝对要求。因此，我们讨论了DNA损伤在调节细胞周期阻滞、免疫配体的分泌反应和表达中的作用，以及DNA损伤在启动促生存反应和混杂基因表达中的角色的理论基础（图1).

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示意图显示了DNA损伤反应在介导衰老成纤维细胞的多种特征中的作用和潜在作用，包括细胞周期阻滞、分泌反应、免疫配体上调、促生存反应和混杂基因表达

细胞周期阻滞

“DNA损伤”是一个通用术语，包括各种DNA损伤，根据生物背景（例如增殖/非增殖细胞），这些损伤可导致不同的生物反应（Vermeij等人。2014). DNA损伤包括但不限于单链断裂（SSB）、双链断裂（DSB）、链间交联（ICL）、错配和碱基（Vermeij等人。2014). 大多数关于细胞衰老的工作主要与双链断裂（DSB）有关，因为这种形式的DNA损伤是不可修复的、持续的，并且会引发DDR（Chen等人。2007).

为了应对DNA损伤，增殖细胞进入细胞周期停滞状态，从而修复损伤。如果修复，细胞可以重新进入细胞周期。相反，细胞衰老似乎是在持续DDR发生时开始的（Rodier等人。2009; Fumagalli等人。2014)例如端粒功能失调或癌基因激活（d'Adda di Fagagna2008). 当检测到DNA损伤时，共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）、共济失调毛细管扩张症和RAD3相关（ATR）基因产物通过促进p53的积累来抑制细胞周期进展，而p53的累积随后调节了许多靶基因，包括细胞周期依赖性激酶抑制剂（CDKi）、p21/Cip（Herbig等人。2004). p21结合并抑制细胞周期素依赖性激酶（CDK）2和CDK4复合物的活性，导致视网膜母细胞瘤（RB）的去磷酸化，从而阻止E2F依赖性基因表达的释放和激活。ATM和ATR似乎对不同类型的DNA损伤作出反应（Smith等人。2010). ATM主要是双链断裂（DSB）反应的介体，而ATR似乎对持续的单链DNA损伤起反应。实验表明，在没有DNA损伤的情况下，激活ATR可以诱导细胞衰老（Toledo等人。2008)证明了重要的是DDR的激活，而不是DNA损伤的存在。在没有DNA损伤的情况下，DDR是否会在正常生理环境中激活尚待确定，但可能会发生。不可分割的持续DNA损伤信号随后导致p16（INK4a）的上调，这似乎在细胞周期停滞的长期维持中发挥作用（Robles和Adami1998). 似乎，如果静止的细胞获得DNA损伤，则需要细胞周期遍历来启动完整的DDR，从而导致它们从静止转变为衰老（Sousa Victor等人。2014). 据报道，体内癌基因激活诱导细胞衰老需要细胞周期进展（Di-Micco等人。2006).

当人类成纤维细胞进入衰老期时，似乎存在一些正反馈回路，通过持续激活DDR来维持增殖停滞。例如，p21的长期激活导致线粒体功能障碍，随后ROS升高（Passos等人。2010). 短期内，活性氧的升高可能作为次级信使发挥作用，诱导促炎性先天免疫反应（Palmai-Pallag和Bachrati2014). 然而，活性氧的长期升高可能会持续对DNA产生损伤，从而维持持续的DDR。这类影响并不局限于成纤维细胞。在人类甲状腺细胞中，NAPDH氧化酶Nox4在OIS期间通过产生ROS维持DDR（Weyemi等人。2012). 在U2OS细胞和BJ成纤维细胞中也显示，通过Nox4诱导ROS和DDR可诱导生长相容性附近细胞的衰老（所谓的“旁观者效应”），这是一个由IL-1等分泌因子调节的过程（Weyemi等人。2012; Hubackova等人。2012). 衰老细胞分泌其他细胞因子（如IL-6和IL-8）也被证明对通过产生DNA损伤的自分泌反馈回路维持衰老状态很重要（Acosta等人。2008; 柯伊曼2008). 据报道，microRNA反馈环的存在也在激活衰老细胞中的p16中发挥作用（Overoff等人。2013).

细胞衰老与分泌表型的关系

当胚胎肺、新生儿包皮或成人乳腺成纤维细胞因DNA损伤而衰老时，它们上调并分泌由促炎细胞因子、生长因子和蛋白酶组成的常见可溶性因子（Shelton等人。1999; Coppé等人。2008). 在其他类型的细胞中也观察到同样的反应，例如衰老的人类血管平滑肌细胞（Burton等人。2009). 通过实验性过度表达p16INK4a而经历永久性细胞周期阻滞的成纤维细胞在受到DNA损伤之前似乎不会显示分泌表型，因此证明了DDR在产生这种反应中的重要性（Coppé等人。2011). 因此，衰老细胞的分泌反应似乎与细胞周期阻滞脱钩，但依赖于DNA损伤等共同效应物。

衰老分泌体，受与IL1β相关的途径调节（Acosta等人。2013)HMGB1（Davalos等人。2013)第38页（Freund等人。2011)和NFkB（Chien等人。2011)似乎类似于伤口愈合反应，可能有助于衰老细胞的免疫监测。衰老成纤维细胞通常分泌的许多蛋白质能够激活和吸引免疫细胞，如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞（在Sagiv和Krizhanovsky中综述2013). Xue等人证明，通过p53缺失肿瘤中p53的重新激活诱导衰老，导致趋化因子和粘附分子的表达增加，从而促进中性粒细胞和NK细胞的免疫清除，从而限制肿瘤生长（Xue等人。2007). 除了防止肿瘤发展外，在急性肝损伤期间，NK细胞清除衰老活化的肝星状细胞也可以限制纤维化反应（Krizhanovsky等人。2008). Sagiv等人证明，NK细胞介导的衰老细胞的细胞毒性优先通过颗粒胞吐途径，而不是通过死亡受体介导的凋亡（Sagiv等。2013).

除了NK细胞外，T细胞和巨噬细胞似乎也在衰老细胞的免疫监视中发挥作用。研究表明，小鼠肝脏内的癌基因诱导的衰老肝细胞分泌各种细胞因子/趋化因子，并因此受到T细胞介导的免疫清除作用的影响，该反应也需要单核细胞/巨噬细胞的功能（Kang等人。2011). 免疫监测受损导致小鼠肝细胞癌的发生。在另一项研究中，衰老的肝星状细胞分泌的因子有助于巨噬细胞极化为能够靶向衰老细胞的抑瘤M1状态（Lujambio等人。2013).

这些研究强调了免疫介导的衰老细胞清除对维持正常组织内环境稳定的重要性。然而，在病理条件下，这一过程可能会被破坏。例如，铂族-研究表明，前列腺肿瘤中的损耗诱导衰老反而会产生免疫抑制分泌体（Toso等人。2014)而在其他情况下，免疫细胞被证明可以诱导肿瘤细胞的细胞衰老（Rakhra等人2010; Reimann等人。2010; Braumuller等人。2013)，这一过程可能起到预防肿瘤生长的作用。因此，重要的是评估未探索细胞模型中的衰老分泌组，尤其是在病理条件下，是否促进或抑制免疫监视。

由于衰老分泌体似乎是DDR的一部分，它对衰老细胞具有特异性，并且可能发生在与DNA损伤相关的其他细胞环境中，这一点值得怀疑。例如，在老年C57Bl/6小鼠肌间神经丛中，40%以上的有丝分裂后皮层、海马和外周神经元存在DNA损伤和高活性氧（Jurk等人。2012)与衰老细胞相似的表型和分泌反应（包括升高的IL-6生成）。这对进入中枢神经系统（例如通过脉络丛）的免疫细胞的影响尚不清楚，可能引起相当大的兴趣。与衰老细胞类似，癌细胞也可以显示DDR，并伴有分泌反应（吉尔伯特和赫曼2010). 乍一看，这似乎是自相矛盾的，但如果肿瘤细胞曾经衰老，但没有生长停滞，那么这并没有本质上令人难以置信的。这一过程将产生具有部分衰老表型的增殖细胞。同样，由于细胞增殖不受调控，基因组不稳定，绕过衰老程序的细胞可能会潜在地诱导分泌反应。在通过ATM介导的其他系统中也报告了DNA损伤诱导的促炎反应（Karakasilioti等人。2013; Takacova等人。2012). 因此，尽管分泌表型与细胞衰老有关，但它似乎不是由生长停滞直接驱动的，可能发生在激活DDR的其他生物环境中。

从文献中可以看出，DNA损伤、衰老和分泌表型之间的关系是细胞类型、物种和环境特异性的。因此，在超生理氧（20%）条件下培养的小鼠胚胎成纤维细胞没有表现出分泌反应，但如果部分氧压降低到更“生理”的3%水平，则会表现出与人类成纤维细胞相似的分泌反应（Coppé等人。2010). 对复制性衰老的成纤维细胞样角膜细胞（已知其在端粒磨损后进入衰老，因此具有活跃的DDR）的微阵列分析没有显示衰老相关炎症因子的转录上调，而是更广泛的“分化障碍”（Kipling等人。2009). 事实上，眼睛是一个免疫阳性部位（因此，相关的角膜细胞不能作为清除的靶细胞）可能与后一种情况有关。虽然OIS通常与ROS升高和DNA损伤相关，但Ras等癌基因的激活可能会潜在激活与分泌反应相关的通路，如p38，而与DNA损伤无关（Freund等人。2011). 此外，不同癌基因的激活可能引发癌基因特异性反应（Maya-Mendoza等人。2014)这可能反映在分泌反应的变化上。

总的来说，假设分泌表型（i）总是存在于衰老细胞中，（ii）如果有利于DNA损伤的条件存在，或者（iii）如果没有，则可能不明智。因此，建议对分泌表型进行逐个病例评估。

细胞衰老与免疫配体表达的关系

除了分泌可溶性因子以吸引免疫细胞外，衰老细胞还可以通过上调免疫细胞特异识别的配体而产生免疫原性。虽然对免疫细胞与衰老细胞的识别和相互作用的研究尚处于初级阶段，但许多研究报告了衰老细胞中自然杀伤组2D（NKG2D）配体的上调，这些配体可被自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞上的受体识别。由于NKG2D配体在健康细胞上没有广泛表达，这将允许免疫细胞特异识别、相互作用和消除衰老细胞。与衰老分泌体一样，这种反应可能并不局限于细胞衰老，因为在肿瘤细胞的免疫监视中，同样的机制也起作用（López-Soto等人。2014). 人类NKG2D配体主要由MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5和ULBP6组成。据报道，在衰老激活的肝星状细胞、复制性衰老成纤维细胞和HUVEC、足叶乙甙诱导的衰老成纤维纤维细胞、融合诱导的衰老纤维细胞和化疗诱导的衰老多发性骨髓瘤细胞中，MICA和ULBP2在细胞衰老过程中的转录上调（Krizhanovsky等人。2008; Kim等人。2008; Chuprin等人。2013; Soriani等人。2009; Lackner等人。2014). 除MICA和ULBP2外，复制性衰老成纤维细胞的微阵列分析显示，与生长细胞相比，除了HLA-E上调（2倍）外，ULBP1的表达增加（2.75倍）（Lackner等人。2014). HLA-E是一种非经典的MHC I类分子，在NK细胞识别细胞中发挥作用。然而，复制性衰老的血管平滑肌细胞似乎并没有上调MICA、ULBP2或ULBP1，根据微阵列分析评估，至少不超过两倍（Burton等人。2009). 因此，不应该假设所有衰老细胞类型都上调NKG2D配体，这应该在未充分探索的衰老细胞类型中进行评估。衰老细胞与T细胞相互作用的机制尚不清楚，但似乎主要组织相容性复合体II类（MHCII）的表达是T细胞杀死癌前衰老肝细胞所必需的（Kang等人。2011). 患有肝脏特异性MHCII缺乏症的小鼠导致衰老细胞的免疫监测受损。

在机制水平上，目前对衰老细胞中NKG2D配体表达的调节知之甚少。尽管如此，还是有可能从其他模型中进行一些推断。例如，据报道，肿瘤中的MICA和MICB受内源性miRNAs的调节，并且是巨细胞病毒感染的结果（Stern-Ginossar等人。2008). 由于miRNAs似乎在调节细胞衰老中发挥作用（Feliciano等人。2011; Liu等人。2012; Benhamed等人。2012)它们的表达随着DNA损伤而改变（Dolezalova等人。2012; 王和谷口2013)miRNA表达的变化也可能调节衰老细胞中免疫配体的表达。

Soriani等人证明，衰老多发性骨髓瘤细胞中MICA的上调依赖于DDR（Soriani等。2009). 在其他系统中，NKG2D配体也被证明上调，以响应DNA损伤和通过ATM和ATR激活Ras（Gasser等人。2005; Cerboni等人。2014). ATM或ATR途径的抑制阻止了免疫配体的上调。

衰老细胞上免疫配体的上调可能是通过分泌反应介导的。除了激活和吸引免疫细胞外，衰老分泌体还可能以自分泌或旁分泌的方式上调免疫配体。例如，已有研究表明，TNFα可以上调人内皮细胞上的MICA，并且添加外源性MICA似乎会诱导HUVEC衰老（Lin等人。2012)但在更具生理反射性的情况下，这种情况发生的程度尚不清楚。

免疫配体也可以上调，以应对各种其他形式的细胞应激，如热休克、代谢应激和内质网应激（Cerwenka2009; Valés-Gómez等人。2008). 因此，与分泌反应一样，存在着不依赖DNA损伤上调免疫配体的机制。鉴于这是衰老细胞清除的一个重要方面，并且免疫配体上调的细胞类型数量有限，因此对免疫原性转化的这一方面进行更详细的研究似乎是必要的。

虽然衰老细胞可能在正常生理过程中被免疫系统清除，但据推测，随着年龄的增长，衰老细胞的积累可能是由于衰老的免疫系统清除效率低下所致（伯顿2009). 事实上，免疫细胞本身可能会经历细胞衰老，这一过程需要进一步研究（Effros等人。2005; Rajagopalan等人。2012). 因此，诱导免疫细胞的细胞衰老可能代表免疫衰老的一个方面，即免疫系统的逐渐恶化，从而导致非免疫衰老细胞的免疫监视功能受损。可以推测，免疫监视功能受损可能是由于免疫细胞表面受体的表达改变导致的，这种改变损害了对目标衰老细胞（和癌细胞）的识别和相互作用。此外，老化或衰老的免疫细胞可能对衰老细胞分泌的化学引诱剂没有有效反应。为了理解与年龄相关的变化导致衰老细胞免疫监视受损相关的机制，我们必须首先充分了解控制衰老细胞免疫清除的正常过程。然而，评估衰老或衰老免疫细胞靶向衰老细胞的能力下降的假设以及这种下降的生理影响仍然可以评估。如果真的发现了这种情况，那么衰老免疫系统的恢复将是促进健康寿命的一种有吸引力的方法。

衰老与“抗凋亡”的关系

衰老细胞通常被称为“抗凋亡”。Wang最初报道了这种对体外凋亡刺激的明显抵抗(1995)他们观察到，与WI38培养物相比，晚传代（58个群体加倍）WI38成纤维细胞在少于15个或大约38个群体加倍时，对血清撤除引起的死亡具有抵抗力。与瑞士3T3成纤维细胞相比，所有这些人类细胞群体对生长因子缺乏导致的死亡具有更大的抵抗力。这种抗死亡表型与衰老WI38细胞中Bcl2蛋白水平的维持有关。随后的研究将耐药性表型扩展到紫外线（120 mJ）和staurosporine（35 nM）治疗，并将其与caspase 3表达减少联系起来（Marcotte等人。2004). 后续工作（Ryu等人。2007)使用人真皮成纤维细胞证实了对staurosporine诱导的细胞死亡的抗性，并证明了对thapsigargin的显著抗性（高达700nM）。衰老真皮成纤维细胞在这些条件下存活率的提高归因于在细胞应激条件下未能下调Bcl2。

有人提出，抗凋亡细胞死亡是衰老表型的一个特征，可能会促进其在体内的持久性，从而有利于免疫清除而不是细胞死亡。然而，围绕这一表型方面的关键问题仍然存在，可以概括为：（i）在衰老的人皮肤和肺成纤维细胞中，驱动细胞凋亡抵抗的主要分子是什么？（ii）这种现象是否普遍存在于组织和物种之间？

可能在成纤维细胞中观察到的促生存反应通常有助于DNA修复，但当持续的DNA损伤激活衰老程序时，这种促生存反应得以维持。例如，当存在低水平的DSB时，ATM和ATR可能会导致ERK/NFkB生存信令（Khalil等人。2011; 霍金斯等人。2011; 詹森和切普2006)这与各种触发因素诱导衰老细胞有关。自相矛盾的是，与野生型对照组相比，缺乏ATM的人类成纤维细胞对暴露于阿霉素或低剂量电离辐射所引发的细胞死亡具有明显更强的抵抗力（Park等人。2013). 然而，野生型和突变型培养物的群体倍增水平未见报道。如果有显著差异，这可能会混淆这类研究（因为正常的成纤维细胞培养物是衰老细胞和增殖细胞的混合物，它们的比例随着培养物的传代而改变）。

除了激活细胞周期阻滞以应对DNA损伤外，p53/p21通路还可以启动促生存反应。在一些研究中，p21通过其细胞质定位而不是与细胞周期阻滞相关的核定位在细胞生存中发挥作用（Gartel和Tyner2002; 短笛和克里斯皮2012; Kreis等人。2014). 有趣的是，有报道称p21是p53介导的凋亡的负调控因子（Gartel和Tyner2002)，衰老成纤维细胞中报告的已知反应（Seluanov等人。2001). 据报道，p21通过整合DDR和内质网（ER）应激信号，在氧化应激反应中促进细胞存活（Vitiello等人。2009). 然而，p21的上调也可能是细胞进入并保持静止所必需的（Perucca等人。2009)，表明促生存反应可能独立于DNA损伤而发生，但取决于生长状态。

自噬是衰老细胞的另一个特征，也可以由DNA损伤启动，促进细胞存活（Rodriguez-Rocha等人。2011; Singh等人。2012). 自噬通过降解受损的细胞成分促进细胞存活（Codogno和Meijer2005)可能是由于ROS升高（Scherz-Shouval和Elazar2011)在细胞衰老的情况下。有趣的是，自噬和凋亡途径之间存在相互影响（Zhou等人。2011; Xu等人。2013; 林克维斯特和沃克斯2014)特别强调抗凋亡Bcl2蛋白家族。

长期以来，人们认识到细胞因子及其结合蛋白可以调节细胞存活（Lotem和Sachs1999). 鉴于某些衰老细胞的分泌表型发生了改变，如果这并没有导致死亡动力学发生改变，也就不足为奇了，但发生这种变化的机制可能非常复杂。例如，白细胞介素-6（由衰老细胞分泌）已被证明可以促进转化细胞中的细胞存活（Biroccio等人。2013)以及癌相关成纤维细胞分泌的其保护管腔乳腺癌细胞免受他莫昔芬治疗（Sun等人。2014). 虽然抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）已被证明可诱导衰老成纤维细胞凋亡（Luo等人。2014)IGF-1结合蛋白的改变同样可能影响细胞存活。例如，胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）在转录上上调，并由衰老的人类成纤维细胞大量分泌（Hampel等人。2005). 当IGFBP-3被内化并转位到细胞核时，其触发物会增强肿瘤细胞中的凋亡细胞死亡，并在细胞核中靶向细胞内凋亡调节器（Hampel等人。2005). 衰老的人成纤维细胞没有发生IGFBP-3的细胞内摄取。这有可能使它们具有抗凋亡能力，并能够促进附近细胞的凋亡。可以推测，在以高细胞周转率为特征的微环境中，衰老细胞和癌前细胞可能非常接近。衰老细胞产生的局部IGFBP-3升高可能是旁分泌肿瘤抑制机制。这个想法尚未得到验证。

整体抗凋亡是衰老细胞的一个普遍特征似乎值得怀疑。例如，我们其中一人（RGAF）的早期研究未能显示培养至衰老的HUVEC的自发凋亡率有任何提高（尽管TUNEL测量的基线凋亡率明显高于成纤维细胞中的凋亡率）（Kalashnik等人。2000). 后来的研究（Hoffmann等人。2001)结果表明，与早期传代细胞相比，晚期传代HUVEC对氧化低密度脂蛋白或肿瘤坏死因子α诱导的凋亡更敏感。Jeon和Boo(2013)最近的研究表明，衰老HUVEC中Fas受体在mRNA和蛋白质水平上的上调可能是其程序性细胞死亡潜能增强的基础。也许最令人信服的是，Hampel等人(2004)在平行培养实验中证明，虽然衰老的人真皮成纤维细胞比早期传代细胞更能抵抗暴露于神经酰胺诱导的细胞死亡，但衰老的HUVEC明显更容易凋亡。

有趣的是，尽管衰老的HUVEC人群对Fas或神经酰胺诱导的杀伤更为敏感，但其基线凋亡率的变化却很小。然而，Wang等人(2004)报道了衰老的人角质形成细胞中的类似现象。这项研究表明，在衰老的人类角质形成细胞培养物中，自发凋亡率没有改变（重复Norsgaard等人早先的报告）。1996). 尽管如此，Fas和相关凋亡效应物（如FLICE）水平增加，而Bcl2显著下降（通过ELISA测定）。作者表明，抗体介导的Fas活化或培养基耗尽使衰老角质形成细胞的凋亡率从3-5%增加到30%，同时使早期传代培养的细胞凋亡水平保持不变。

有趣的是，Crescenzi等人(2011)最近的研究表明，诱导人类癌症细胞系过早衰老也会诱导Fas表达，并伴随着对Fas诱导的凋亡的敏感性。通过连续传代而衰老的成纤维细胞也容易受到Fas介导的杀伤（Tepper等人。2000). 因此，可能在衰老时，人类细胞类型对应激诱导的凋亡的抵抗力不同，但对Fas/TNFα介导的杀伤表现出共同的敏感性。如果免疫原转化是衰老的关键标志，那么这似乎是合理的。然而，这需要进行大量额外的实验研究。

与分泌反应一样，不应假设“抗凋亡”表型在物种间是保守的。例如，Mayogora等人(2004)结果表明，Sprague-Dawley大鼠心脏成纤维细胞培养物比相同动物皮肤成纤维细胞体外培养物对血清撤除或staurosporine诱导的细胞凋亡更具抵抗力。通过Western blot检测，该物种的皮肤成纤维细胞明显缺乏Bcl2蛋白（尽管它在心脏成纤维细胞中很容易检测到）。这是一个明显的物种差异，并建议在其他系统中工作的研究人员不应假设在人类细胞中观察到的特征在动物王国中是重复的。

衰老表型与混杂基因表达

衰老细胞通常与基因表达的变化有关，这些变化似乎独立于与衰老表型相关的调节基因表达，如细胞周期阻滞、分泌反应和凋亡抵抗。这种现象被称为混杂基因表达（pGE）（Burton和Krizhanovsky2014)可以更具体地定义为与组织或发育调控不耦合的基因表达。

通过比较不同衰老细胞类型和系的基因表达谱，可以在微阵列分析中观察到pGE。Zhang等人(2003)已经证明，衰老成纤维细胞中基因的上调与基因聚集有关（376个基因中的150个上调），而基因的下调（313个）则没有；48.1%的上调基因被指定为膜相关蛋白，10.5%与凋亡相关，15.8%与转运相关，而17.9%的下调基因参与细胞周期调控。衰老的人类乳腺上皮细胞（HMECs）的基因表达变化与成纤维细胞的基因表达有显著差异，尽管两者都经历了端粒磨损引起的衰老。在HMEC中只有5个基因上调，7个基因下调，在成纤维细胞中表现出类似的调节。然而，与衰老的成纤维细胞一样，HMEC也表现出仅与上调基因相关的基因聚集。Zhang等人当时假设，如果衰老是对DNA损伤的反应，那么在衰老成纤维细胞和HMEC之间观察到的基因表达差异意味着DNA损伤的影响必须随着细胞类型和细胞系的不同而不同。这项研究还表明，衰老过程中发生的过程可能会导致染色质的局部改变，并导致“开放”域内基因组的上调。

Shelton等人(1999)同时也表明，衰老介导的基因表达在不同细胞谱系之间差异很大。经历复制性衰老的BJ成纤维细胞、HUVEC和视网膜色素上皮细胞（RPE340）在基因表达方面表现出显著差异。三种不同衰老成纤维细胞株的基因组比较也显示了基因表达的显著差异，但也有明显的共同趋势。如果pGE确实与组织或发育调控脱钩，那么改变染色质结构的随机过程可能会起作用，细胞类型和细胞株之间的不同反应可能反映出细胞特异性染色质结构中的差异，这对细胞特异性基因表达很重要。氧化应激水平升高是衰老细胞的一个特征，这可能是一个随机过程。

Bahar等人证明，尽管年轻小鼠心脏心肌细胞的基因表达水平不同，但异质性随年龄增加而升高（Bahar等。2006). 随着年龄的增长，这种随机基因表达的增加被认为是基因组损伤的结果，因为在培养中用过氧化氢处理的小鼠胚胎成纤维细胞导致了基因表达的显著细胞间变异，同时这些细胞表现出细胞衰老的形态学迹象（Bahar等人。2006).

那么，氧化应激诱导的DNA损伤是如何导致基因表达的随机变化的呢？当细胞受到DNA损伤时，染色质会发生重塑以促进DNA修复（普莱斯和达安德里亚2013; House等人。2014). 紧密堆积的DNA的这种重塑或“开放”可能会让转录因子接触到以前无法接触到的基因。因此，持续的DNA损伤和染色质重塑可能促进pGE。虽然DNA损伤的诱导可能是一个随机过程，但DNA损伤的部位可能不是完全随机的，因为基因组的某些区域可能或多或少容易受到基因组损伤（Ma等人。2012). Zhang等人报告的聚集现象可能是这些DNA损伤易发位点的结果（Zhang等。2003). 如果情况确实如此，虽然细胞间比较的基因表达可能存在实质性差异，但细胞培养物之间的整体比较可能会显示出由培养物中所有细胞的平均表达导致的一致的基因改变。

除了氧化应激外，还可能存在许多其他可能的机制来产生pGE。众所周知，衰老的成纤维细胞会发生甲基化变化（Cruickshanks等人。2013)这些改变可能导致表观遗传改变，从而促进基因表达的随机变化。或者，有人认为DNA损伤可能通过改变转录因子的结合能力来调节基因表达（Rose等人。2012).

有趣的是，通过添加OCT4、SOX2、KLF4和MYC（OSKM）将成纤维细胞重新编程为诱导多能干细胞（iPSCs）需要一个与体细胞基因组蛋白修饰变化以及DNA修复和RNA处理激活相关的基因激活的长随机阶段（Buganim等人。2013). 这种随机基因表达可能是OCT4、SOX2和KLF4“混杂结合”的结果，它们占据可接触的染色质，并与活性或抑制基因的启动子结合（Buganim等人。2013). 衰老细胞中的pGE可能部分模拟与细胞重编程相关的随机基因激活。然而，衰老细胞中的pGE是否与可能发生“混杂结合”的因子相关尚待确定。

pGE是否在细胞衰老中起作用尚待确定。然而，可以推测，pGE可能会产生一系列组织限制性蛋白质，这些蛋白质随后可以被自噬蛋白酶加工成肽，以呈现在MHC分子上（Denggel等人。2005). 与肿瘤相关抗原的呈现类似（Reuschenbach等人。2009)，衰老细胞也可能呈现可被免疫细胞识别的抗原，从而成为抗原呈递细胞（APC）。尽管MHC分子在衰老细胞上的上调作用尚未得到充分评估，但已有报道称MHCⅠ类而非Ⅱ类对成纤维细胞DNA损伤的上调作用（Tang等人。2014). pGE是否是免疫原性转化的组成部分尚待确定。

非典型衰老状态

转化生长因子β诱导衰老

越来越多的证据表明，转化生长因子β（TGF-β）家族的成员可以诱导衰老状态。在实验上，衰老的主要特征是存在衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色和细胞周期依赖性激酶抑制剂（CDKi）的上调（见下文）。用TGF-β1/2/3处理的人前列腺基底细胞显示出SA-β-Gal活性增加，这与体外粘附性衰老细胞典型的扁平和增大的细胞形态有关（Untergasser等人。2003). 类似地，据报道，由于线粒体ROS产生增加，TGF-β1可诱导骨髓间充质干细胞衰老（Wu等人。2014). 这些细胞还显示SA-β-Gal染色和p16表达增加。Yu等人(2010)表明TGF-β2可诱导人小梁细胞衰老样状态。同样，这与SA-β-Gal染色、消息和蛋白质水平的p16水平升高以及pRB蛋白水平降低有关。TGF-β2暴露对p21 mRNA或蛋白表达没有影响。其他研究小组也报告了TGF-β信号传导在诱导衰老状态中的作用（Senturk等人。2010; Minagawa等人。2010; Acosta等人。2013).

人们普遍认为，SA-β-Gal染色应与其他几种衰老标记物结合使用，因为它似乎不能特异检测衰老细胞（Severino等人。2000). 然而，除了CDKi的表达外，似乎通过TGF-β诱导细胞进入衰老的表型特征很差，特别是在免疫原性转化方面。通过这种途径衰老的一些细胞类型可能会被免疫系统以类似于经历发育程序性衰老（qv）的方式清除。其他人可能不会，这一地区是一个值得进一步调查的富有成果的领域。

发育性程序性衰老

据报道，人类和小鼠胚胎的中肾、内耳内淋巴囊以及啮齿类动物的神经顶板和顶外胚层脊内的细胞具有衰老的共同特征（Munoz-Espin等人。2013; Storer等人。2013). 作者假设，这种“发育性衰老”（DS）是正常胚胎发育的程序性部分。通过SA-β-Gal活性和衰老相关异染色质的存在实验证明DS（Munoz-Espin等人。2013). 这些细胞似乎缺乏可检测的DNA损伤，并且似乎已经独立于p53和p16而衰老，并且在肿瘤诱导衰老状态下，其基因表达模式与IMR90成纤维细胞的基因表达模式显著重叠。在这种情况下，停药依赖于p21，通过TGF-β/SMAD和PI3K/FOXO途径进行调节（因此显示出与其他TGF-α诱导的衰老状态有一定的亲和力）。有趣的是，在正常胚胎发育过程中，巨噬细胞以与成熟生物体中衰老细胞的免疫清除相关的方式去除DS细胞（如果衰老失败，则通过凋亡），从而形成正常组织结构。因此，长期以来公认的发育中程序性细胞死亡和成熟生物体中凋亡之间的区别似乎反映在DS中。鉴于发育中胚胎中p21的表达通常归因于“末端分化”（Vasey等人。2011)，确定这些p21阳性细胞中有多少是衰老细胞并经历了免疫原性转化将是一件有趣的事情。

代谢应激诱导衰老

代谢应激，这里定义为有氧糖酵解和线粒体功能障碍的结合，可能会触发衰老状态。所有使用有氧糖酵解的生物体都会从三磷酸盐和多种其他途径（Thornalley）自发形成活性无环α-氧醛（例如甲基乙二醛和乙二醛）2008). 这些二羰基化合物具有高度反应性，通过非酶修饰可破坏蛋白质，产生多种共价加合物（AGEs）。已知甲基乙二醛和乙二醛水平升高具有细胞毒性，尽管作用机制仍不明确，但可以被活性氧清除剂阻断，这表明氧化应激至少会介导一些有害影响（Shangari和O'Brian2004).

细胞和线粒体对二羰基损伤的保护主要通过乙醛酸酶系统的作用介导，该系统由两种酶组成，即乙醛酶I和II。然而，在培养WI38成纤维细胞的过程中，随着连续传代，乙醛酸酶-I的活性显著降低（Ahmed等人。2010). 用微量或毫摩尔浓度的乙二醛或甲基乙二醛处理培养的ASF2成人皮肤成纤维细胞，72小时内使其衰老。这是由典型的衰老形态、不可逆生长停滞和SA-β-Gal活性增加（Sejersen和Rattan2009). 进一步研究（Larsen等人。2012)将这些观察扩展到永生化人类间充质干细胞（MSCs），并证明了生理反射治疗（Han等人。2007)乙醛浓度持续72h会导致衰老，但没有显著的细胞死亡（尽管在较高的乙醛浓度下会发生大规模细胞死亡）。生长停滞伴随着SA-β-Gal、p16和DNA损伤水平的升高（由COMET测量）。有趣的是，还观察到这些衰老MSCs分化为功能性成骨细胞的能力显著降低（由碱性磷酸酶和矿化试验确定）。考虑到伴随哺乳动物衰老（和糖尿病）而来的葡萄糖代谢失衡，作者提出，这种类型的代谢应激可能是与年龄相关的骨功能变化的基础。不幸的是，在这个系统中还没有测量到免疫原性转化的标志物，虽然DNA损伤的存在可能表明分泌反应的可能性，但这是不能假设的。因此，衰老的人类MSCs被免疫系统清除的倾向仍然未知，并且具有相当大的生理意义。

在CD8+T细胞中，衰老可通过多种途径发生，包括AMPK驱动的p38-MAP激酶激活导致端粒酶活性和增殖抑制（Lanna等人。2014)暴露于前列腺素E2。这种衰老的CD8+T细胞因线粒体缺陷而停滞。抑制p38 MAPK信号部分恢复了这种状态并增加了增殖（Henson等人。2014). 考虑到衰老可能是为了促进免疫清除而进化的，一个重要的问题是免疫系统如何处理自己的衰老细胞。作为一个特例，我们将免疫细胞排除在免疫原性转化的讨论之外，但注意到需要学科专家来解决这个问题。

内质网应激诱导衰老

内质网应激也可能促进衰老样反应。内质网中未折叠蛋白的积累触发了一条应激途径，可导致p27介导的细胞周期阻滞（Han等人。2013)和p53/47亚型（Bourougaa等人。2010). 此外，ER应激也已被证明通过NFkB激活诱导炎症反应（Garg等人。2012)并诱导细胞因子如MCP-1、IL-6和IL-8（Schroder2008)能够吸引和激活免疫细胞（萨吉夫和克里扎诺夫斯基2013). 内质网应激还可以促进细胞存活，这是细胞衰老的另一个特征（Raciti等人。2012). 有趣的是，据报道，在近端肾小管上皮细胞中，由晚期糖基化终产物受体（RAGE）触发的通过ER应激依赖性p21信号激活的衰老状态（Liu等人。2014). 尽管ER应激诱导的衰老有可能在没有DNA损伤的情况下诱导免疫原性表型，但需要对表型进行全面评估才能确定是否如此。

细胞周期素依赖性激酶抑制剂的实验诱导

对许多研究人员来说，不可逆的细胞周期阻滞是衰老细胞的典型特征。这种生长停滞可以通过细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDKi）的上调或过度表达在实验上诱导。因此，至少在潜在情况下，有价值的模型可用于研究生长停滞的生理效应，与DDR或任何其他上游反应不同。不幸的是，很少有人用这种方法描述细胞“衰老”的表型。

Blagosklonny及其同事（Korotchkina等人。2009)使用异丙基硫代半乳糖苷酶（IPTG）诱导的p21表达结构在HT1080-衍生细胞系（HT-p21-9）中诱导衰老样状态。除了观察到不可逆生长停滞和SA-β-Gal活性增加外，似乎还没有尝试对这些细胞的表型进行表征。鉴于HT1080是一种高度致瘤性纤维肉瘤，携带活化的N-ras癌基因（Benedict等人。1984)，它可能代表了一个不良的遗传背景，在该背景下评估免疫原性转化标记或细胞死亡抵抗标记是否仅能由CDKi过度表达诱导。然而，为此目的使用这种结构的基本原则是合理的。

Tokarsky-Amiel等人(2013)表明p14的过度表达农业研究基金在小鼠皮肤的表皮中（使用四环素诱导结构）导致大量凋亡和细胞周期阻滞。根据SA-β-Gal活性测量，p14农业研究基金转基因通过p53依赖性机制（通过共同表达针对p53的特异性shRNA来消融p53，证明了转基因可使上皮中高达8%的存活细胞衰老）。这些衰老细胞在表皮内存活数周，与缺乏清除一致。不幸的是，对他们的表型进行了最少的分析（超出了对衰老相关基因Pai-1和Dcr2的信息水平的评估）。因此，p14的免疫状态农业研究基金-衰老细胞目前尚不清楚，由于衰老啮齿动物细胞在某些条件下不显示衰老分泌体，情况变得复杂。然而，鉴于在动物中观察到脱发和毛囊干细胞功能障碍，很明显，以这种方式呈现“衰老”的细胞可以发挥表型效应。因此，有一些证据表明，单独的细胞周期停滞可能足以在高度有丝分裂的组织（如表皮）中引起问题，但仍有大量工作要做。

CDKi过表达系统显然有潜力成为有价值的工具。然而，这些在生理上反映的程度可能会受到质疑。这可以从两个方面来理解：（i）诱导生长停滞的机制尚未报道体内（ii）细胞不会衰老en质量但随着组织在整个生命周期中的周转而逐渐减少。因此，这些系统的发现可以被视为“人造的”。

为了解决这些问题，值得记住的是，多年来，复制性衰老被视为一种“组织培养人工制品”，因为衰老细胞尚未在体内观察到（直到20世纪90年代末，在组织中存在衰老细胞的证据仍然极为有限）。同样，体内细胞中CDKi单独升高并非不可能。没有证据决不是没有证据。类似地，许多过度表达系统模型系统可以说是非生理的。然而，经常使用它们收集有价值的数据，在这种情况下，研究人员可以评估不可逆生长停滞对组织功能的最大生理影响。因此，如果认识到这些限制，这种模型就有可能发挥作用，尤其是当结合对已知存在于其他“衰老细胞”中的表型的详细分析时（例如，凋亡抵抗、免疫配体呈现和分泌反应）。

结束语

从历史上看，研究人员研究细胞衰老的主要兴趣是不可逆转的细胞周期阻滞。然而，现在很明显，衰老细胞也可以表现出促进免疫系统自我抑制的表型。虽然围绕免疫原性转化的机制基础仍有许多问题尚未解决，但DDR可能发挥着核心作用。然而，由于目前尚不清楚的原因，一些衰老状态似乎可以避免免疫原性转化。此外，不能排除其他机制（如内质网应激）引起的免疫原性转化。

实验证明，来自特定组织和/或物种的细胞进入了不同于终末分化的不可逆细胞周期阻滞，这足以将其标记为“衰老”。这导致了一种不幸的趋势，即从衰老的人类成纤维细胞的数据中推断其表型的各个方面，有时未经研究，有时是大规模的（如果不在主要报告中，则在尝试关键合成的次要来源中）。

与分泌反应、免疫配体表达、凋亡抵抗（可能还有pGE）相比，从衰老细胞对活组织的影响来看，细胞周期阻滞可能是一种次要的生理表型。因此，当研究新的细胞类型、来自新动物物种的细胞以及使用新的衰老触发因素时，从表型上来说，观察细胞周期停滞可能是一个好的开始，但却是一个坏的结局。更详细的特征描述可能是必要的，重点是我们上面讨论的衰老表型的各个方面。

鉴于“细胞衰老”的各种状态，跨多种不同的细胞类型，对“细胞衰老“所涵盖的语义域进行一些划分可能会有所帮助。因此，我们提出了非免疫细胞衰老的两个工作亚类，（1）免疫原性衰老，是指不可逆的细胞周期停滞，伴随着免疫系统促进自我消除的表型；（2）无菌性衰老，指不引起免疫反应的不可逆细胞周期阻滞（见表1). 因此，在这个模型中，衰老细胞之间的关键区别不是“它是如何停止的？”而是“这是怎么开始的？”

表1

无菌衰老与免疫衰老的表型差异

表型无菌衰老免疫性衰老
DNA损伤不太可能很可能
CDKI表达（即p16）是的是的
炎症反应不是的
免疫配体表达不是的
混杂基因表达未知很可能
生存反应未知很可能

致谢

我们要感谢Adi Sagiv和Anat Biran阅读了我们的手稿并提出了有益的建议。RGAF由格伦医学研究基金会资助。

参与者信息

D.G.A.伯顿，moc.tsitneics@notrub.

R.G.A.Faragher，ku.ca.nothgirb@rehgaraF.A.G.R.

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